Способ получения производных бензодиазепина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (I>) 503520

{61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено, 18.07.74 (21) 1707511/2046326/23-4 (51) M. Кл. С 07 0 243/12 (23) Приоритет 20.10,71 (32) 28.10 70

02.07.71 (31) Р 20 52841.0 (33) ФРГ

P 2133065.4 (43) Опубликовано 15,02.76. Бюллетень №6

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретеннй и отнрытий (53) ДК 547.892.02 (088.8) (45) Дата опубликования описания15.07.77

Иностранцы

Оскар Буб, Людвиг Фридрих, Ханс-Петер Хофманн, Хорст Крейскотг и Франк Цнммерманн (ФРГ) Иностранная фирма

"Кноль АГ (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

В, I — СН с 2 Н2 И

О

14 — СН2

ГСН2 I

R

Изобретение относится к способу получения, новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Основанный на известной реакции этерификации Описьтваемыи спосОб позволяет пОлучить новые соединения, обладающие лучшими свойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами подобного действии.

Способ получения новых производных бензодиазепина общей формулы: 2 где R> означает неразветвленный илн разветвленный алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, который замещен ацилоксигруппой с 1-4 атомами углерода, а Я вЂ” атом водорода нли хлора, заключается в том, что соединение общей формулы где R> — означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, замещенный оксигруппой, а R имеет указанное значение, зтерифнцнруют с последующим вьщелением целевого продукта известными приемами.

Этерификацию можно проводить обычными способами, например взаимодействием соединения общей формулы I I со средствами ацилированияангидридами или хлорангидридамн к ар бонов ых кислот. Взаимодействие с ангидридом янтарной кислоты может происходить, например, в присутствии растворителей или без них и обычно при температуре приблизительно 50 — 200 С. Предпочтительно работают в присутствии третичных оснований, например пириднна, который одновременно служит растворителем.

Il p и м е р 1. 14 r 8 - хлор - 5 - (2503520

lO где й1 — означает нераэветвленьй или разветвленньй алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, замещенный ацилоксигруппой с 1-4 атомами углерода, а Яа — атом водорода или хлора, ц1 от лича ющ ий с я тем, что соединение общей формулы Н К, I

СН, в СНа

4 О

Ва

Э

35 где й, — означает неразветвленный или разветвленньй алкильньй радикал с 2-3 атомами углерода, замещенный оксигруппой, Яз имеет указанное значение, этерифицируют с последующим вьщелением

ЭЭ целевого продукта известными приемами.

Приоритет по признакам:

28.10.70 при Ва — атом водорода или хлора; В1 — алкнльньй радикал с 2-3 атомами углерода, замещенньй ацилоксигруппой с 1-3 атомами углерода

85 02.07.71 при Я, — алкилрадикап с 2-3 атомами углеродв,замещенньй сукцинилоксигруппой.

Составитель Г. Коннова

ТехРед 3, фанта

Редактор Е, Хорина

КоРРектоР E. Скучка

Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1l3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1127/539

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

-гидроксиэтил) - 1 - фенил - 2,3,4,5 - тетрагидро - 1И

- 1,5 - бензодиазепина растворяют в 50 мл пиридина, и, охлаждая ледяной водой, добавляют 6,5 г ангидрн,.д уксусной кислоты, После двадцатичасовой выдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Промытый н высушенный хлороформнъй . раствор выпаривают и кристаллический 8- хлор - 5 (2 - ацетоксиэтил) - 1 - фенил - 2,3,4,5-тетрагидро - 1Н - 1,5 - беюодиазепин - 2 - он перекристаллизовывают из изопропанола. Выход

16,5 г (92% теории), т.пл. 118-119 C.

Н р и м е р 2. 16 г 8 - хлор - 1 " (2 - хлорфенил)

- 5 - (2 - оксиэтил) -.2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н - 1,5-бензодиазепин-2-она и 12 r ангидрида янтарной кислоты с 50 мл пириднна в течение 2 ч нагревают на кипящей водяной ванне, После охлаждения вливают в

500 мл воды. Прозрачный раствор подкисляют 5 и. соляной кислотой, причем продукт реакции выпа- 20 дает в кристаллическом виде. Отсасывают, промывают водой и перекристаллнзовывают 8 - хлор - 1фенил - 5 - (2 - сукцинилоксиэтил) - 2,3,4,5тетрагидро - 1Н - 1,5 - бензодиазепин - 2 - он из изопропанода. i Выход 18,5 г (88% теории), т.пл. 146-147 С, Аналогичным образом. получают

8 - хлор - 1 - (2 - хлорфенил) - 5 - (2-сукциннлоксиэтил) - 2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н - 1,5 -

«беюодиазепин - 2 - он; выход 81% теории, т.пл. 149-150 С (из этилового эфира уксусной кислоты);

8 - хлор - 1 - фенил - 5 - (3 - сукцинилоксипро. пил) - 2,3,4,5 - тетрагидро - 1Í - 1,5 - беюодиазепин

- 2 - он; выход 80% теории, т.пл. 141-142 С (из изопропанола).

Формула изобретения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы! Fl