Способ получения производных морфолина

 

ОПИСАНЙ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (t» 50352!

Йово Йоеетских

Социалистических

Респ блии

К ПАТЕ НТУ (G1) Дополнительный к патенту (51) М. Кл С 07D 265/30 (22) 3 аявлено 10.08.73 (21) 1958006/23-4 (23) Приоритет — (32) 11.08,72 (31) 37550/72 (33) Великобритания

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Опубликовано 15.02.76. Бюллетень ¹ 6 (53) УДК 547.867.4.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.07.7б (72) Автор изобретения

Иностранец

Эдвин Гарри Патерсон Янг (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз НЛТД» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

R, 4 сн2 0 г Т„) I

10!

Изобретение от«осптся к способу получения новых производных морфолина общей формулы 1 где R> — водород или ацил, содержащий не более четырех атомов углерода;

Rg — водород;

Ез — галоген, алкил с одним — четырьмя атомами углерода, метокси или трифторметил;

R4 — водород или трифторметил, или их солей, обладающих биологической активностью.

Использование известной реакции каталитического гидрогенолиза морфолинов путем обработки водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на уголь, предпочтительно в среде растворителя или разбавителя позволяет получить новые производные морфолипа общей формулы 1, которыре могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения новых производных морфолнна оощей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11 где R>, Ra и R< имеют указанное значение, 15 R> — c.-аралкил, содержащий пе более

1! атомов углерода, и".í его соль подвергают гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в

2д виде соли. с.-Лралкилом служит предпочтительно ое»зпл, а гндрогенолпз осуществляют пред почтительно водородом в присутствии паллад«я на угле в качестве катализатора в среде разба25 вптеля или растворителя. Гидрогенолиз ведут обычно при комнатной температуре и атмосферном давлении, его можно ускорить

«рисутствисм кислотного катализатора, например соляной кислоты.

503521

Соответствующими солями производных морфолина являются, например, хлоргидрат, бромгидрат, фосфат или сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, метаносульфонат, и-толуолсульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Поскольку данные производные морфолипа обладают асимметрическим атомом углерода, отмеченным цифрой 2 в формуле 1, то подоопые соединения могут быть выделены в виде рацемата и двух оптически активных изомеров. Целевые продукты в виде рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры известными способами. Разделение или расщепление можно осуществить, используя само рацемическое соединение или его рацемическое промежуточное соединение, применяемое для получения целевого продукта.

Наиболее предпочтительное значение для

Кь являющегося ацилом — ацетил. Для значений Ra, представляющих галогеп, предпочтительны фтор или хлор, а для R, представляющих алкил с одним — четырьмя углеродными атомами, — метил, этил, пропил или н-бутил.

Предпочтительны соединения формулы I, у которых R>, Rg и R4 — водород, à Ra — хлор или метокси, метилтио или трифторметил.

П р и мер 1. Раствор 2 г моногидрата дигидрохлорида 4-бензил-2- (3-метоксианилин)метилморфолина в 50 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 5 /О палладия на угле до поглощения молярного эквивалента водорода. Раствор отфильтровывают, метанол отгоняют, остаток растворяют в воде, полученный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого патра. Смесь экстрагируют эфиром (3)(100 мл), эфирный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют, обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Выпавший оксалат перекристаллизовывают из ацетона, получают оксалат 2-(3метоксианилин) — метил морфолина, т, пл.

137 С.

Используемый в качестве исходного моно гидрат дигидрохлорида 4-бензил-2- (З-меток. сианилин) -метилморфолина получают следующим образом.

Смесь 12,5 г 3- метоксианилина и 18,6 г

4-бензил - 2 - толуол-n - сульфонилоксиметилморфолина перемешивают и нагревают на паровой бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают, приливают эфир.

Отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают из этилацетата и получают толуол - n - сульфонат - 4 - бензил -2-(3-метоксианилин) -метилморфолина, т. пл. 102—

103 С. Толуол-п-сульфонат переводят в соот5

55 ветствующий дигидрохлорид подщелачивапием разбавленным раствором едкого патра, экстрагировапием основания эфиром (3;

)(200 мл), промывкой эфирного экстракта водой, сушкой над безводным сульфатом магния, фильтрацией и обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором соляной кислоты. Моногидрат днгидрохлорида 4-бензил - 2- (3 — метокснапилпн) - метилморфолина плавится при 116 — 118 С после перекристаллизации из метанола — этилацетата.

Используемый в качестве исходного 4-бензил-2-толуол - n - сулыфонилоксиметилморфолин получают следующим образом.

В раствор 118,8 г 4-бензил-2-оксиметилморфолина в 250 мл сухого пиридина постепенно вносят при 18 — 25 С 120,2 г толуол-и-сульфонилхлорида. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре (около 20 С) и пиридин отгоняют под вакуумом. Остаток разбавляют водой, смесь подщелачивают раствором едкого патра, продукт экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют, эфир отгоняют, твердый остаток перекристаллизовывгют из циклогексана или петролейного эфира (интервал т. кип. 60—

80 С), получают 4-бепзил-2-толуол-л;сульфонилоксиметилморфолин, т. пл. 78 — 79 С.

Пример 2. Повторяют операцию, описанную в первой части примера 1, с тем исключением, что вместо моногидрата дигидрохлорида 4-оензил-2-(3 - ."иетоксианилип) - метилморфолина берут эквивалентное количество моногидрата дигидрохлорида 4-бензил-2-(3 рифторметиланилин)-метилморфолипа, а в качестве растворителя берут вместо метанола воду. Получают оксалат 2-(3-трифторметиланилин) - метилморфолина, т. пл. 108 — 110 С после перекристаллизации из метанола— эфира.

Используемый в качестве исходного моногидрат дигидрохлорида 4-бензил-2- (3-трифторметила нилин) -метилморфолина получают описанным во второй части примера 1 способом, взяв эквивалентное количество исходного

3-трифторметиланилипа вместо 3-метоксианилина. Получают мопогидрат дигидрохлорида

4-бензил - 2 - (3 - трифторметилапилин) - метилморфолина, т. пл. 141 С после перекристаллизации из метанола — этилацетата.

Пример 3. Повторяют операцию из первой части примера 1 за исключением того, что в качестве исходного вместо дигидрохлорида

4-бензил-2- (3 - метоксианилин) - метилморфолина берут соответствующую соль N-бензпланилинометилморфолина. Получают соединения формулы III, некоторые данные которых приведены в табл. 1.

503521

Таблица 1

Растворитель для перекристаллизации

Т. пл., С

Соль

Растворитель

Вода ацетон — эфир

124 †1

153 †1

3-и-Бутил

3,5-Ди-СРз

Этанол

Вода †этан

Оксалат

Дпгилрохлор

С14Р1т

Таблица 2

Растворитель для перекристаллизации

Т, пл., С

Соль

140 †1

201 †2

Этилацетат

Метанол — эфир

Толуол-п-сульфонат

Д11гидрохлорид

3-н-Бутил

3,5-Ди-CPç

20 Т„3!

25

Исходные продукты можно получить описанным во второй части примера способом, используя эквивалентные количества соответствующего замещенного анилина вместо

Пример 4. Раствор 9 r оксалата 4-бензил2-(N-ацетил-3-метоксианилин) - метилморфолина в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают в атмосфере водорода с палладием на угле в качестве катализатора (0,5 г, 5 /в) до прекращения абсорбции водорода.

Катализатор отфильтровывают, из фильтрата при стоянии и охлаждении выпадает оксалат

2- (N-ацетил-3-метоксианилин) - метплморфолина, т. пл. 175 — 176 С (разложение).

Используемый в качестве исходного оксалат 4-бензил -2-(N - ацетил - 3 - метоксианилин) -метилморфолина получают следующим образом.

13,5 г 4 - бензил-2- (3-метоксианилин) -метилморфолина (полученного из моногидрата дигидрохлорида описанным в примере 1 способом) нагревают в 25 мл уксусного ангидрида

3 ч при 95 — 100 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в лед с водой (500 г), затем подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром (2)(250 мл). Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и приливают эфирный раствор щавелевой кислоты. Отфильтровывают выпавшие 19,6 г кристаллического вещества и перекристаллнзовывают из метанола— этилацетата, получают оксалат 4-бензил-23-метоксианплина. Получают соединения формулы IV, некоторые данные этих соединений приведены в табл. 2. (N-ацетнл-3-метоксианилин) - метилморфолнна, т. пл. 159 — 160 С (разло>кение), Повторяют методику, описанную в примере 1, используя 4-бензил-2-(3-хлоранилнн)метилморфолнн в качестве исходного продук10 та, получают таким образом оксалат 2-(3хлорàHèëèн) -метилморфолина, т. пл. 125—

127 С, после перекристаллизацип нз смеси метанол — эфир.

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфолнна общей формулы где R< — водород илн ацильная группа, содержащая до четырех атомов углерода;

Я2 — водород;

30 Яз — атом галоида, алкил. содер>кащий один — четыре атома углерода, мстокси- илн трифтормстильная группа;

503521

1 7„) R3

Составитель Т. Титова

Техред М. Семенов

Корректор Jl Брахнина

Редактор Е. Хорина

Заказ 1462(6 Изд. № 1136 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушскан наб., д. 4/5

Типогпафнн, пр. Сапунова, 2

R„— водород или трифторметилвная группа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ri, R3 и R4 имеют указанйые значений, а Кз — сх-аралкильная группа, содержащая до 11 атомов углерода, подвергают гидрогенолизу, с последующим выделением целевого

5 продукта известным способом:в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз проводят водородом в присутствии палладия на угле в качестве катали10 затора в среде органического растворителя или разбавителя.