Способ получения циклопропиламинов

 

О П И С А Н И E „„666818

ИЗОБРЕТЕН ИЯ, К ПАТЕНТУ 1

Союз Советских

Социалиотичвскик

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07С 87/34 (22) Заявлено 27.12.73 (21) 1986164/23-4 (23) 11риорптет — (32) 20.12.72 (31) 59886 (33) Великобритания

1 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Государственный комитет

Совете Министров СССР

А0 делам изворетений н открытий

Опубликовано 28.02.76. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 29.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Мален, Моник Десно, Мишель Лоби и Жан-Клод Пуаньян (Франция) Иностранная фирма

«Сьянс Юньон э Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Меднкаль» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПРОПИЛАМИНОВ

А () с-л-() х-(сн, „

+ )и ф- С-м- )

R К (2,jn

В

Агг

1.

N-сн, —

Bг

В, (R )n " — NH 1!

I !

Изобретение относится к новым циклопропиламинам общей формулы 1 которые ооладают ценными фармакологическими свойствами, Известен способ получения циклопропиламинов общей формулы где R и R — атом водорода, алкил;

Ar> и Ar2 — арил, аралкоксил.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о соединениях общей формулы I, которые могут найти применение в медицине.

Согласно изобретению описывается способ получения новых циклопропиламинов общей формулы I где R> и Кг — водород, низший алкил или циклопропил, незамещенный или замещенный одним или несколькими низшими алкилами;

10 R и Rq — водород или низший алкил;

А — кислород или сера;

n — целое число от 0 до 2;

n — целое число от 0 до 3, или их солей с органическими или неорга15 ническими кислотами, заключающийся в том, что соответствующий циклопропиламин общей формулы II

25 где R, Ri, R,, Кз, n имеют вышеуказанное значение; повергают реакции взаимодействия с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы III

505348

A =C =N-(СН )„-Hai, 111 где А — кислород или сера;

n" — число 2, 3, 4;

На1 — атом хлора или брома; с образованием соответствующих производных мочевины или тиомочевины, которые затем подвергают циклизации при нагревании, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в виде соли или основания.

Конденсацию лучше проводить в инертном растворителе таком, как линейный или циклический эфир, триалкиламин, ароматический карбид или циклоалкан.

Циклизацию пред почтительно проводить ри 50 †1 С в водной среде.

Пример 1. 2-(Дициклапропил метил)-оксаюлин и его нейтральный фумарат.

С т а д и я А. Раствор 13 iI. 4-дициклопропилметиламина в 30 см тетрагидрофурана добавляют по капле в раствор 13 г изоцианата рхлорэтила в 15 см тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды от 0 до +5 С. Затем смесь доводят до температуры окружающей среды и оставляют в таком состоянии в течение 15 час, Впоследствии раствор упаривают досуха. Остаток, весящий

26,5, используется в таком же виде на следующей стадии синтеза. Пробу для анализа перекристаллизовывают в ацетонитриле нагреванием и на холоду, N- (дициклопропилметил) -N - (P-хлорэтил) - мочевина и)меет вид бесцветных кристаллов, плавящихся при

103 — 104 С (с разложением).

С т а д и я Б. Суспендируют 25 г сырой мочевины, полученной на стадии А, в 150 см воды. Осуществляют орошение в течение

2 час. Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром. Водную фазу декантируют, потом подщелачивают до бавлением концентрированного гидрата окиси аммония. Образовавшийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают водой и затем сушат. Получают таким образам 11,8 г 2- (дициклопропилметиламино)оксазолина с температурой плавления 105—

106 С. Смесь с мочевиной, полученной на стадии А, вызывает понижение температуры плавления.

Продукт для анализа очищают возгонкой при 80 С под давлением 0,5 мм. Очищенный продукт имеет температуру плавления 106—

107 С.

Элементарный анализ, спектры ИК- и ЯМРподтверждают структуру полученного продукта.

С т а д и я В. Фумарат 2- (дициклапрапилметиламино) -оксазолина.

Растворяют 12 г 2- (дициклопропил метиламино) -оксазолина в 60 ом этанола и постепенно добавляют к этому раствору раствор фумаровой кислоты 3,8 г в 15 см этанола.

Оставляют смесь на всю ночь, затем отфиль5

«0

Зо

65 тротывают осажденную соль, обезвоживают, промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 10,2 r нейтрального фумарата с температурой плаьления 170 С. Путем рекристаллизации в 50 смз этанола при нагревании и на холоду, получают 6,1 г чистого продукта, температура плавления которого не изменяется.

Пример 2. 2- (Дициклопропилметиламино)-тиазолин и его нейтральный фумарат.

С т ад и я А. N-(1,1-дициклопропилметил)N -(P-хлорэтил)-тиомочевина. Медленно добавляют раствор 9,2 г изотиоцианата Р-хлорэтила в 20 см тетрагидрофурана в раствор

9 г дициклопрапилметиламина в 70 см тетрагидрофурана.

Поддерживают температуру реакционной смеси 0 — 5 C в течение всего времени добавления, затем доводят ее до обычной тем пературы. После 2 час контакта упаривают в вакуу ме. Остаток представлен в основном

N-(1,1-дицикло пропилметил) - N - (р - хлорэтил) -мочевиной, .которую иопользуют в том же виде на следующей стадии.

С т а д и я Б. N- (1,1-дициклопропилметил)N -(P - хлорэтил) -мочевину суспендируют в

100 см воды. После растворения водную фазу экстрагируют эфиром. Водную фазу отделяют, подщелачивают свободным, добавлением

ЗОО/О-ного натрового щелока. Затем отделяют масляную фракцию, которую экстратируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной, сушат на сульфате натрия, фильтруют и упаривают досуха.

Остаток очищают путем перекристаллизации в циклоте ксане, Таким образом получают

6 г 2- (дициклопропилметиламино) -тиазолина с температурой плавления 127 — 128 С (с возгонкой).

С т а д и я B. Фумарат 2- (дициклапропилметиламино) -тиазолина. Растворяют 6,1 г

2- (дициклопропилметиламино) - тиазолина в

20 см этанола, затем добавляют раствор 1,8 г фумаровой кислоты в 20 см этанола. Оставляют в контакте при перемешивании в течение 2 час, далее отделяют осадок фумарина путем фильтрации. Обезвоживают его, промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 7,2,г нейтрального фумарата 2-(дициклопропилметиламино) -тиазолина.

Для анализа фумарат перекристаллизовывают. Собирают 6,5 г чистого фумарата с температурой плавления 195 С.

Пример 3. 2- (1 -Дициклопрапилметиламино)-оксазолин и его кислый фу марат.

Осуществляется в соответствии с приемом, использованным в примере 1, стадия А, исходя из 6 т 1-циклопропиламина и 7,5 г изоцианата Р-хлорэтила. Получают 12,5 г N-(1 циклопропилэтил) -N - ($-хлорэтил) -мочевину с температурой, плавления 85 — 86 С.

Затем мочевину подвергают циклизации в

2- (1 -дициклопро пилэтиламино) -оксазолине в соответствии с приемом, использованным в примере 1, стадии Б.

505348 этото доводят до обычной температуры и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в 25 см этилацетата.

Таким образом собирают 6,7 т иодгидрата

5 2-(1,1 -дициклопропилметиламино) - имидазолина с температурой плавления 149 †1 C (с разложением).

2- (1,1 - Дициклопропилметиламино) - имидазолин имеет температуру плавления 165 С.

Т. пл. соли соединения формулы

ОС

Т. пл. промежуточной мочевины, OC

Т. кип. соединений формулы 1, С

R, 127 — 128 (0,1 мм рт. ст.) Т. пл. 44 — 46;

Т. кип. 75 — 80 (0,05 мм рт. ст.) Фумарат 180

Циклопропил

125 (с разложением) Н

Формула изобретения

Способ получения циклопропиламинов общей формулы 1

R, (н )и С Ng 11

I 1

20 где R, R!, R, R3, п имеют вышеуказанное значение; подвергают реакции взаимодействия с изоцианатом или изотиоцианатом, общей формулы 1П

А — С =М вЂ” (СН )„— На1, !11 где А — кислород или сера;

30 и" — 2, 3 или 4;

На1 — атом хлора или брома, с образованием соответствующих производных мочевины или тиомочевины, которые затсм подвергают циклизации при натревании, с по35 следующим выделением целевых продук-.on известным способом в виде соли или основания.

Составитель Л. Ивановская

Техред Е. Подурушина

Корректор О, Тюрина

Ргдактор Л. Герасимова

Заказ 1!62/10 Изд. ¹ 1165 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2- (1 - Циклопропилэтиламино) - оксазолин имеет температуру, плавления около 35 — 41 С.

Его температура кипения 86 — 87 С (0,5 гмм рт. ст.).

Действием фумаровой,кислоты получают кислый фумарат, который перекристаллизовывают в ацетонитриле.

Пример 4. 2-(1,1 -Дициклопропилметиламино) -имидазолин.

Растворяют 6,8 r дициклапропилметила мина в 30 смз диметилформамида. Добавляют 14,7г иодгидр ата 2-метилтиоимидазолина.

Нагревают реакционную смесь до 100 С в течение 8 час в инертной атмосфере. После где R! и R2 независимо друг от дру!га означают водород, низший алкил или циклопропил, Hpçaìåùeííûé или незамещенный одним или несколькими низшими алкилами;

R u R2 — водород или низший алкильный радикал;

А — кислород, сера;

n — целое число от 0 до 2; п — целое число от 0 до 3, или их солей с ортаническими или неорганическими кислотами; отличающийся тем, что соответствующий циклопропиламин общей формулы II

Пример 5. Осуществляют в соответствии с приемом, использованным в примере 1. Получают соединения показателями, приведенными в таблице.