Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

11 11 504758

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М. Кл. С 07С 93/06 (22) Заявлено 13.04.73 (21) 1714257, 1908719/

/23-4 (23) Приоритет 12,11.71 (32) 13.11,70 (31) %Р С 07с/151236 (33) ГДР

Государственный комитет

Совета Министров СССР

Опубликовано 28.02.76. Бюллетень Мо 8

Дата опубликования описания 19.07.76 (53) УДК 547.233.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Экардт, Эрнст Гарстенс и Клаус Феммер (ГДР) Иностранное предприятие

«ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден» (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

УРЕИДОФЕНОКСИАЛ КА НОЛАМИ НА а,-|1Н- CO NH

0- СН вЂ” CHOH — CH т — HH — В т

Изобретение относится к способу получения новых производных уреидофеноксиалканоламина, обладающих биологической активностью, в связи с чем они могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ в соответствии с предлагаемым изобретением основан на известной реакции каталитического гидрогенолиза кетонов в присутствии в качестве гидрирующих катализагде R1 — неразветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3—

8 атомами углерода, алкенил с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 7 атомами углер ода;

R — водород, неразветвленный алкил с

1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода или алкенил с 3 — 6 атомами углерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находиться по отношению друг к другу в орто-, мета- или параположении, торов, например платины, палладия илп никеля Ренея.

Использование этой реакции в предлагаемом способе позволило получить новые, ранее не о писанные производные уреидофеноксналканоламины, обладающие повышенной биологической активностью, Предложенный способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей фор10 мулы 1 или их солей, заключается в том, что урендофепильное производное общей формулы II

15 яе-мн-со- н

R< 1l

0 — CH,— CH-СН -N — y, 1 Х 1

0-В з где R«и R2 — имеют вышеуказанные зна20 чения;

Кз и R4 — одинаковые или различные и означают гидрогенолитически отщепляему«о гРуппу, например а-арилалкилгруппу, напри504758 мер бензил-, алкоксикарбонил-, циклоалкилоксикарбонил- или а-арилалкилоксикарбонилгруппу, и причем один из остатков R3 или

R4 может быть атомом водорода, подвергают гидрогенолизу в присутствии в качестве катализатора окиси платины, палладия или никеля Репея.

Процесс проводят в среде подходящего инертного растворителя или разбавителя, например в среде спирта, водного раствора спирта, диоксана или этилового эфира в уксусной кислоте. Реакция гидрогенолиза может быть ускорена или проведена более полно благодаря присутствию катализатора, например соляной кислоты или щавелевой кислоты, если для гидрировапия используют основной катализатор из благородного металла.

Реакцию можно проводить при комнатной температуре или при нагревании и в соответствующем случае в закрытом сосуде под давлением.

Целевые продукты выделяют известнымп методами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически — активного антипода.

Пример 1. 5 r 1- (4- (3 — циклогексилуреидо) - фенокси)-2 - окси - 3-(N-бензил-N-третбутиламино)-пропана, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 r двуокиси платины встряхивают в атмосфере водорода в течение б час при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывают, производят отгопку ледяной уксусной кислоты в вакууме и полученный в результате отгонки остаток растворяют в 250 мл воды при добавлении соляной кислоты (рН 2). Раствор отфильтровывают и прибавлением раствора гидроокиси натрия доводят рН до значения 12, в результате чего происходит выделение в осадок 1-(4- (3-циклогексилуреидо)-фенокси) - 2 - окси - 3 - третбутиламинопропана. Полученный продукт после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет температуру плавления от 142 до 144,5 С.

Дебензилирование 1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси)-2-окси - 3-(N - бензил-N-третбутиламино)-пропана также может быть произведено по следующей методике.

5 г исходного соединения встряхивают в течение 8 час при температуре 50 С и при давлении водорода 50 атм со 100 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г палладия на угле. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают аналогично тому, как это описано выше.

Кроме того, дебензилирование 1-(4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси) - 2 — окси - 3 — (Nбензил - N - трет-бутиламино)-пропана может быть осуществлено следующим образом.

5 г 1- (4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2окси-3- (N-бензил - N - трет — бутила мино) -пропана, 100 мл этилового спирта и 1 г никеля

Ренея, используемого в качестве катализатора, встряхивают в течение 8 час при температуре 50 С в атмосфере водорода при давлении

З0

50 атм, Затем катализатор отфильтровывают, этиловый спирт отгоняют и полученный смолообразный остаток растворяюг в 250 мл воды при добавлении соляной кислоты. После фильтрования при добавлении раствора гидроокиси натрия выделяют в осадок 1- (4- (3циклогексилурепдо) -фенокси) - 2 - окси-3трет-бутиламинопропап, который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет температуру плавления 142 — 144 C.

Используемый в качестве исходного соединения 1-(4-(3 - циклогексилуреидов) - фепокси)-2-окси-3-(N - бензил - N-трет-бутиламино) -пропан получают по следующей методике.

39,8 r N - циклогексил - N -(4-(2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -мочевины, 24,5 г N-бензилN-трет - бутиламина и 150 мл этилового спирта нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 час. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель, в результате чего получают 1- (4- (3-циклогексилуреидов)фенокси)-2- окси - 3- (N - бензил - N — третбутиламино) -пропан в виде смолообразного продукта, который, минуя предварительную очистку, непосредственно используют для реакции дебепзилировапия. Полученное соединение в виде его соли с фумаровой кислотой, после перекристаллизации ее из этилового спирта имеет температуру плавления 142—

145 С.

Пример 2. Л +алогично получают следуюгцие соединения:

1- (4-урепдофенокси) - 2 - окси - 3 - изопропиламинопропан; температура плавления ! 41,5 — 142,5 С;

1-(4-уреидофснокси)-2-окси - 3 - трет-бутиламипопропап, хлоргидрат; температура плавления 207 С (с разложением);

1-, 4-(3 - метплуреидо)-фепокси)-2 - окси-3изопропиламинопропап; температура плавления 154 — 156 С;

1- (4- (3 - этилуреидо) -фенокси) -2 - окси - 3трет-бутиламинопропап; температура плавления 122 — 124 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси-3 - изопропиламинопропан; температура плавления 157 — 160 С;

1- (4- (3-метилуреидо) - фенокси) -2 - окси-3трет-бутиламинопропан; те япература плавления 140 †1 С;

1-(4-(3 — циклогексилуреидо) - фепокси)-2окси-3-трет-бутиламинопропан; температура плавления 143 †1 С;

1-(4-(3-и - гексилуреидо) - фенокси)-2-окси3-изопропиламинопропан; температура плавления 146 — 149 С;

1- (4- (3 - изопропилуреидо) -фенокси) - 2-окси -3 - изопропиламинопропан; температура плавления 154 †1 С;

1-(4-(3-аллилуреидо) — фенокси)-2-окси - 3изопропиламинопропан; температура плавления !45 †1 С;

1-(4-(3-втор-бутилуреидо) - фенокси)-2-ок504758 си - 3 - изопропиламинопропан; температура плавления 141,5 — 143 С;

1-(4-(3-изоамилурсидо)-фенокси) - 2 - окси3-изопропнламинопропан; температура плавления 124 в 127 С;

1- (4- (3-кротилуреидо) — фенокси) -2 - окси3-изопропиламинопропа ; температура плавления 140,5 — 143,5 С;

1- (4- (3 - циклопептилуреидо) - фенокси) - 2окси-3-изонропиламинопропан; температура плавления 157,5 — 160=С;

1-(4-(3 - циклогептилуреидо)-фенокси) - 2окси-3 - изопропиламинопропан; температура плавления 145 †1"С;

1-(4-(3 - циклопропилуреидо) — фепокси)-2- 15 окси-3 - нзопропиламинопропан; температура плавления 141 — 143,5 С;

1- (4- (3-гексен- (2) - илуреидо) - фепокси) -2окси-3 - изопропиламинопропан; температура плавления 157,5 — 159,5 С; 20

1-(2-(3 - циклогексилуреидо) — фенокси) - 23-грет-бутиламинопропан; температура плавления 188,5 — 191,5 С;

1-(3-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) -23-трет-оутиламипопропан; температура плав- 25 ления 151 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси-3 - и — гексиламинопропан; температура плавления 160 †1 С;

1 - (4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 30

2-окси - 3 - метиламинопропан; температура плавления 170 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси - 3 - и - бутиламинопропан; температура плавления 160 †1 С; 35

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси-3 - циклогексиламинопропан; температура плавления 156 †1 С;

1-(4-(3 - цнклогексилуреидо) - фенокси)-2окси-3 - втор-бутиламинопропан; температу- 40 ра плавл" íèÿ 127 †1 С;

1-(4-(3 — циклогексилуреидо) — фенокси)-2окси - 3 - изоамиламинопропан; температура плавления 157 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2- 45 окси - 3 — кротиламинопропан; температура плавления 155 †1 С; !

-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фепокси)-2окси - 3 — циклопентиламннопропан; температура плавления 142,5 †1,5 С;

1-(4-(3 - циклогекснлуреидо) - фенокси)-2окси - 3 - циклопентиламинопропан; температура плавления 13! — 133,5 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси-3-(1,1,3,3 - тетраметилбутил) - аминопропан; температура плавления 131 †1,5 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси)-2окси - 3 - гексан-(2)-иламинопропан; температура плавления 156 †1 С;

1-(4-(3 - циклогексилуреидо)-фенокси) - 2- 60 окси - 3 — циклопропиламинопропа",.; температура плавления 154 — 156,5 С;

1- (4- (3 - этилуреидо) — фенокси) -2-окси-3аллилам|шопропан; температура плавления

120 †1 С. 65

П р и м "p 3. Смесь, содержащую 1 r 1- (4(З-циклогек.ил реидо) - фенокси - 2 - окси-3трет-бутиламинопропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл мети,.ового спирта нагревают до температуры кипения, в результате гого происходит образование прозрачного раствора.

При охлаждении полученного раствора происходит осажден|не соли бензойпой кислоты н

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси) - 2оксн-3 — трет-бутиламинопропапа с температ рой плавления 194 †1 С.

В случае применения вместо 0,4 г бензойной кислоты янтарной кислоты в количестве

0,2 г аналогичным образом получают нейтральный сукцинат 1-(4-(3 - цнклогексилуреидо)-фенокси) - 2 - окси-3-трет-бутиламннопропана; температура плавления 202 †2 С.

Б случае применения винной кислоты в количестве 0,3 г вместо 0,4 r бензойной кислоты совершенно аналогичным образом получают нейтральный тартрат 1- (4- (3 — циклогексилуреидо) — фенокси)-2 - окси — 3 - трет — бутиламинопропана; температура плавления 213—

215 С.

Пример 4. Смесь, содержащую 1 г 1- (4(3-циклor ексилуреидо) - фенокси) - 2-окси-3трет-бутиламинопропана, 0,2 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл изопропилового спирта, нагревают в течение короткого промежутка времени при температуре кипения.

П!зи охла?кдеiøè реакционной смеси пpоиc ходит выделение в осадок уксуснокислой соли

1-(4-(3 - циклогексилуреидо) — фенокси)2-окси-3-трет — бутиламинспропана, которая после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет температуру плавления 162—

165,5 С, В случае применения вместо 0,2 мл ледяной уксусной кислоты салициловой кислоты в количестве 0,4 г совершенно аналогичным образом получают салициловокислую соль 1- (4- (3 - циклогексилуреидо) — фенокси)2-окси - 3 - трет - бутиламинопропана, которая после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет температуру плавления !

33 †1 С.

Аналогично при использовании муравьиной кислоты получают соответствующую муравьинокислую соль, температура плавления которой составляет 171 †1 С.

Пример 5. 7,2 г 1- (4- (3 - циклогексилуреидо) -фенокси) - 2 — окси-3-трет-бутиламинопропапа, 36 мл воды и 10 мл 2 н раствора азотной кислоты нагревают при температуре

80 С. Непосредственно после этого полученный раствор отфильтровывают и охлаждают.

При этом происходит выделение в осадок азотнокислой соли 1- (4- (3 - циклогексплуреидо)-фенокси)-2 - окси - 3 - трвт-бутиламиноп!?онана, которая после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и воды, взятых в соотношении 98:2, имеет температуру плавления 172 †1 С.

Если вместо 10 мл 2н. раствора азотной кислоты используют 2 мл концентрированной соляной k rrrëoòû, то получают солянокислую

504758

Составитель П. Сидихин

Техред М. Семенов

Корректор Л. Брахнина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1462/11 Изд. Ие 1136 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 соль 1-(4-(3 - циклогексил)-фенокси)-2-окси3-трет - бутиламинопропана, которая после перекристаллизации из смеси изопропилового спирта ц воды, взятых в соотношении 98; 2, имеет температуру плавления 208 †2,5 С.

Пример 6. 10 r 1- (4- (3 - циклогексилуреидо)-фенокси)-2 - окси - 3 - трет-бутиламинопропана растворяют в 50 мл метилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют

1,55 мл 17,8 н. раствора соляной кислоты, в результате чего из реакционной смеси происходит выделение в осадок нейтральной сернокислой соли 1- (4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси) -2-окси - 3 - трет - бутиламинопропана, которая имеет температуру плавления 245 С, но плавилась с разложением.

Пример 7. Раствор, содержащий 10 r

1- (4- (3-циклогексилуреидо) — фенокси) - 2-окси-3-трет — бутиламинопропана в 50 мл метилового спирта, смешивают с 13,8 ммоль

85 -ой фосфорной кислоты. Через непродолжительное время из реакционной смеси выделяется осадок — вторичный фосфат основания, который после перекристаллизации из смеси метилового спирта и воды, взятых в соотношении 5: 1, имеет температуру плавления 210 — 212,5 С.

Формула изобретения

Способ получения производных уреидофеноксиалканоламипа общей формулы 1

К вЂ .; —,,1-- l;g . Ã

А

0-С11,— С NOH- A!.,-.1H-8 где R — неразветвленный алкил с 1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с

3 — 8 атомами углерода, алкенил с 3 — 6 атомами углерода или циклоалкил с 3 — 7 атомами углерода;

R> — водород, неразветвленный алкил с

1 — 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3—

7 атомами углерода или алкенил с 3 — 6 атомами углерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находиться по отношению друг к другу в орто-, мета- или параположении, или их солей. отличающийся тем, что уреидофенильное производное общей формулы II

Я,-ХН-СО-1 я

К4 Т1 4

20 0 — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” К вЂ” R !

0-R3 где R»i R2 имеют указанные выше значения;

Ез и R4 — одинаковые или различные и 03начают гидрогенолитически отщепляемую группу, например п-аралкил, например бензил-, алкоксикарбонил-, циклоалкоксикарбонил- или сс-арилалкилоксикарбонилгруппу, и

30 причем один из остатков Кз и R4 может быть атомом водорода, подвергают гидр огенолизу известным способом с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном

35 виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.