Способ получения производных 1он-тиено-/3,2- с//1/бензазепина или их солей

 

О п И С А Н И Е („) 607236

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24 11.72 (21) 1849433/23-4 (51) М. Кл, С 07D 233/16

С 0733 295/00 (32) 26.11.71 (23) Приоритет

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) 17225/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано15.03.76,Бюллетень ¹10 (53) УД1< 547.891.2.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.10.76

Иностранец фритц Хунцикер (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Вандер АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10Н-ТИЕНО

-(3,2-С) (1 )-БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Л,.1 иД вЂ” к, 15

К1 -z

Изобретение относится к области получения новых соединений азепинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия пиперазина с органическими соецинениями, содержашими подвижную группировку, например хлор, аминогруппу,,цало возможность получить новые произвоцные 1ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина обшей формулы Х

ràe R1 — воцород, галоген или алкил,-алкокси или алкилмеркаптогруппа с 1-4атомами углерода в каждом случа ;Я2 ,-водород, алкил- или оксиалкилгруппа с

1-4 атомами углерода в кажцом случае, причем оксиалкилгруппа дополнительно- еше может быть ацетилирована, или содержащая максимально 6 атомов углерода алкоксиалкилгруппа.

Соединения формулы I могут быть переведены в их соли.

Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 7. заключается в том, что соединение обшей формулы и где R имеет вышеуказанные значения; Х означает радикал, отшеппяемый вместе с водороцом аминов, поцвергают взаимодействию с соединением обшей формулы II!

507236

3 имеют вышеуказанные значе2 гце ния, Соединения формулы I, где R2 означает воцороц, затем либо алкилируют, либо оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, & полученные соединения формулы I, где Я означает оксиалкилгруппу можно ацетилировать и полученные таким образом соединения формулы Iперево,дят в их кислотно- 1О аццитивные соли. В соецинениях формулы П реакционноспособная группа Х ковалентной или ионной связью связана с атомом углероца и может означать аминогруппу, кото-! рая в соответствующем случае может быть l5 замещена оцной или,цвумя алкилгруппами, атом галогена, в частности хлор, сульфгид-; рилгруппу, алкокси- или алкилтиогруппу с

1-5 атомами углерода, например метокси- или метилтиогруппу, активированные 20 в соответствующем случае заместителями аралкилтиогруппу, например п-нитробензилтиогруппу или тозилгруппу.

Взаимоцействие соецинений формулы II с соецинениями формулы ПХ преимущественно ведут в инертном органическом растворителе, например ксилоле,,циоксане и т. д. при 50-170 С. Время реакции составляет приблизительно 2-20 ч.

Если реакционноспособная группа Х означает замешенную аминогруппу, реакцию целесообразно проводить в присутствии каталитического количества кислоты, например П -толуолсульфоновой или серной кислоты, или употребляют в качестве исхоцных соединений кислотно-дццитивные соли соецинений формулы 11, где Х означает замешенную аминогруппу. Однако в качестве катализатора можно применять и соль, имеющую кислую реакцию, например 40 хлориц аммония. В качестве реакционной среды можно использовать при этом и избыток сое,цинений формулы DI вместо растворителя.

Взаимоцействие провоцят преимуществен45 но при нагревании реакционной смеси в течение 2-6 ч,цо температуры кипения.

Последующее алкилирование, оксиалкилирование и алкоксиалкилирование соецинений формулы Х, где R . означает водороц, можно проводить слецуюшим образом.

Алкилирование соединений формулы I, где R означает воцород, можно провоцить взаимоцействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов, либо с помощью так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействие с соответствующими яп альдегидами в присутствии каталитически активированного водорода или в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты.

Лля взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы Х, гце Я оаначает водород, растворяют в инертном органическом растворителе, в полученный раствор прибавляют связывающее кислоту срецетво, например карбонат калия, и реакционноспособные эфиры соответствующих алканолов и полученную таким .образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 ч до температуры между комнатной (25 С) и температурой кипения реакционной смеси.

При этой реакции можно применять в качестве реакционноспособных эфиров эфиры .алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновыми кислотами, или галогенводородные кислоты.

Вместо связывающего кислоту сре,цства

;можно использовать избыток соединений формулы I, гце R2 означает воцороц.

В качестве инертного органического растворителя применяют преимущественно ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы 1, гце R означает во.дороц, провоцят таким образом, что соецинения формулы Х растворяют в 90%-ной муравьиной кислоте, к полученному раствору прибавляют соответствующий аль,цегид, и полученную смесь реакции нагревают в течение 5-20 ч до температуры 50-150оС, преимущественно,цо точки кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соецинений формулы

I, гце Я 2 означает водород, можно проводить при йрименении описанного,цля алкилирования способа реакций этих соецинений формулы Х с моноэфирами соответствующих гликолей. Лругой метоц состоит в том, что эти соецинения формулы Х обрабатывают в инертном органическом растворителе, например толуоле, с соответствующими оконцами алкилена, причем эту реакцию целесообразно провоцить в напорной трубе путем нагревания в течение 3-7 ч при

80 120оС

Алкоксиалкилирование соединений формулы Х, гце Я означает водороц, можно провоцить рри применении описанного для алкилирования способа реакций этих соецинений формулы Х с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НОалкоксиалкил.. 507236

Полученные IIQ одному из вышеописанных способов соединений формулы Х, где Я означает оксиалкилгруппу, можно ацетили« ровать обработкой реакпионноспособными произвоцными уксусной кислоты, например ацетангидрицом, в основном органическом растворителе, например пиридине.

Полученные соецинения формулы I ;.ìîæно выделять .известным образом, например упариванием реакционной смеси, образованием соли и т.,ц. и очищать известным образом, в частности путем перекристаллизации. Полученные таким образом соедйнения формулы Х можно перевести известным 1х образом в их кислотно-дццитивные соли.

Пример 1. 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин

5,1 r 4,5-.цигидро-l ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина-4 она, 40 мл хлорокиси р) фосфора и 1,5 мл N, N —,циметиланилина 3 ч кипятят с обратным холоцильником, Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток,цва раза высуши- вают ксилолом. Остаток затем растворяют 25 в 10 мл абсолютного диоксана и прибавляют 30 мл М -метилшщеразинила. Реакционную смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холоцильником,цо кипения и затем сгущают в вакууме досуха. В остаток прибавляют лецяную воду и аммиак и экстрагируют эфиром. После вторичного промывания эфирной фазы водой основные составные части отделяют ttyteM исчерпывающей экстракции с 1 н. уксусной кислотой, освобождают концентрированным аммиаком из экстрактов и поглошают эфиром.

Эфирный раствор нромывают водой, высушивают сульфатом натрия, фильтруют через окись алюминия и упаривают. Путем кристаллизации остатка из эфира — петролейного эфира получают.4-(4-метил-l-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с). (1 )-бензазепин в виде бесцветных зерен с т. пл.

145 147оС

Употребляемый в этом примере в качестве исходного соединения 4.,5-дигицро-10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он получают следующим образом.

10,5 г 2-(2-изопианатобензил)-тиофена

50 (т. кип. 108 С при 0,05 мм рт. ст.) нао гревают с 105г полифосфорной кислоты в течение 1 ч при перемешивании цо 110оС.

Затем концентрированным раствором аммиака,доводят при внутреннем и внешнем охлажцении льдом go щелочного состояния и отфильтровывают выпавший осацок. Этот осацок промывают водой и после высушивания выкристаллизовывают его из ацетона при обработке углем, Получают 4,5-дигицро-l ОН-тиено-(3,2-с) . (1)-бензазепин-4-он в виде зерен, т. пл. 225-226оС (превращение в светлые иглы при 150-200оС).

Пример 2. 8-Хлор-4 (1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 ) бензазепин

B кипящую с обратным холодильником смесь 11 r безвоцного пиперазина и 15 мл диоксана прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 3,5 г 4,8-,цихлор-l ОН-тиено-(3,2-c) (1 )-бензазепина в

15 мл толуола. После еше 6 ч кипения с обратным холоцильником концентрируют в вакууме,цосуха и остаток перемешивают со смесью 20 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл воды 15 мин при 60 С причем большая часть вещества переходит в раствор. Затем отсасывают от нерастворимого остатка, раствор очищают углем и из него концентрированным раствором аммиака освобожцают основание.

Освобожценное основание растворяют хлороформом, хлороформную фазу промывают водой, высушивают нац сульфатом натрия и концентрируют. После перекристалаизапии остатка из ацетона - воды в присутствии угля получают 8-хлор-4-(1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-c) (1 )-бензазепин с т. пл. 80-100оС.

Употребляемый в вышеуказанном способе в качестве исходного соединения 4,8—,цихлор-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин получают сле,цуюшим образом.

3,0 r 8-хлор-4,5-,цигидро-l OH-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин-4-она, 18 мл хлорокиси фосфора и 0,75 мл —,циметиланилина нагревают вместе в течение 3 ч с обратным холодильником до кипения. Затем высушивают в вакууме досуха и три раза дополнитнльго высушивают ксило-. лом. Остаток распределяют межцу бензолом и ледяной водой, бензольную фазу промывают водой и водным раствором бикарбоната калия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют.

После перекристаллизации остатка из бензола-петролейного эфира получают кристаллы с т. пл. 135-140 С.

Пример 3. 7-Хлор-4-(1-пиперазинил)-10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин

3,0 г 7-хлор4,5-,цигицро 10Н-тиено-(3,2-с) (1)бензазепин-4-она, 18 мл хлор окиси фосфора и 0,75 г N, N —.циметиланилина вместе нагревают 3 ч с.обратным холоцильником,цо кипения. Затем концентрируют в вакууме досуха и дополнительно высушивают„ три раза ксилолом. Остаток, состоящий из 4,7-,цихлор-10Н-тиено-(3,2-c) (1)-бензазепина растворяют в

30 мл толуола и полученную смесь при507236 бавпяют по каплям к кипяшему раствору

15 мл безвоцного пиперазина в 15 мл,циоксана, Затем нагревают 6 ч с обратным холодильником до кипения. После такой же переработки, как в примере 3, получают б

7-хлор-4-(1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин в вцце кристаллов с т, пп. 1 55-1 57оС (из ацетона) .

Употребляемый в примерах 2 и 3 в качестве исходных соецинений 8-хлор- ипи 10

7-хлор 4,5-,цигицро-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин-4-он получают, как описано ниже.

6 г N -П -толуолсульфонил-5-хлор-(или 4-хлор)-антраниловой кислоты нагревают с 10 мл тионилхлорцца в течение

1,5 ч с обратным холодильником до кипения. После концентрации в вакууме досуха остаток перекристаллизовывают из метипен20 хлориц-петролейного эфира, Полученный

Хлорангицрид М вЂ” И -толуолсульфонип-5-хлор-антраниловой кислоты плавится при 134.-136 С, хлорангицрид Я -и— о

-толуопсульфонил-4-хпорантраниповой кисло-2 ты плавится при 1 3 5-1 40оС.

К смеси 7 г мелкодисперсного хлорангицрцца N — ll -толуолсульфонил-5-хлор(или 4-хлор)-антраниповой кислоты и 3,4 г тиофена в 25 мл сероуглероца прибавляют по каплям при температуре кипения с обратным холоцильником раствор 6 r хлорида олова (ХУ) в 10. мл сероугперода. После скончания прибавления перемешивают еше 2 ч при комнатной температуре. Затем я5 раствор упаривают в вакууме, остаток обрабатывают ледяной водой и соляной кислотой и встряхивают с уксусным эфиром.

Уксусно-эфирный экстракт промывают

2 н. соляной кислотой, водой и насышен- щ ным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и концентрируют, Остаток, полученный упариванием, распределяют межцу эфиром и 1 н. воцным раствором окиси натрия. Воцно-шелочной 45 раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и образовавшийся осацок отсасывают. Остаток на нутче промывают водой и перекристаллизовывают из уксусного эфира-петропейного эфира. 2-(2- и — .50

-Топуолсульфонамидо-5-хлорфенил)-тиенон плавится при 164-167, 2-(2- и -толуолсупьфонамццо-4 хлорфенил) -тиенон — при

140 141о

8, 4 г 2- (2- П вЂ” топуопсульфонамицо-5- 15

-хлор) (ипи 4-хпорфенил)-тиенона перемешивают с 100 мл концентрированной серной кислоты 4 ч при комнатной температуре, Затем продукт реакции выливают на пец и полученную смесь цовоцят при охлажцении 60 ñ концентрированным воцным раствором гнцроокиси натрия до шелочного состояния.

При этом получают осацок, который рас-! творяют эфиром. Эфирный раствор промывают воцой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют, получают остаток. После перекристаллизации из эфира-петролейного эфира в присутствии угля и окиси алюминия 2-(2-амико-5-хлорфенил)-тиенон плавится при 97-98 и 2-(2-амино-4-хлорфенил)-тиенон — при 66-72оС.

15,5 r 2-(2-амино-5-хлор (или 4-хлорфенил)-тиенона, 23,8 г тверцого гидрата окиси калия и 1 9,6 г гщ разингццрата нагревают в 180 мл диэтиленгликоля в течение 2 ч с обратным холодильником до кипения. После разбавления реакционной смеси ледяной воцой ее экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают три раза воцой, высушивают сульфатом нач рия и концентрируют. Получают в виде масла 2-(2-амико-5-хлорбензил) -тиофен с т, кип. 150-157 (0,1 мм рт. ст.) и

2-(2-амино-4 хлорбензил)-тиофен с т. кип.

137-140 С (0,05 мм рт. ст.).

К раствору 1 1 г 2-(2-амино-5-хлор (или 4-хлорбензил)-тиофена в 60 мл толуола прибавляют по каплям при -3 С при перемешивании 46 мл 20%-ного раствора ! фосгена в толуоле.

Затем реакционной смеси,цают нагреться при ввецении потока фосгена,цо комнатной температуры и затем нагревают еше

30 мин с обратным холодильником,цо ки-. пения. После уцаления избыточного фосгена потоком азота реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток перегоняют.

Получают 2-(2-изоциано-5-хлорбензил)-тиофен с т. кип. 137-139оС (0,1 мм рт. ст.) и 2-(2-изоцианато-4-хлорбензил)-тиофен с т, кип. 124-125 С (0,5 мм рт. ст.).

Биклизацией 2-(2-изоцианато-5-хлор . (ипи 4-хлорбензил)-тиофена при применении описанного вслец за примером 2 способа получают 8-хлор-4,5-,цигидро-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин-4-он с т. пл.

280-281 С (после перекристаллизации из о диоксана-ацетона) и 7-хлор-4,5-,цигццро-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин-4-он с т. пл. 2 6 4-2 6 6оС (после перекристаллизации из ацетона).

Пример 4. 8-Хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил) -1-пиперазинип-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин.

0,1 г 8-хлор-4-(4-2-оксиэтил-1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазецина 1 5 мин нагревают в паровой бане с

2 мл ацетангидрица и затем оставляют на

2,5 сут при комнатной температуре. Выпав507236

R2 Т. пл., оС (растворитель) Пример

-С(СН ) 147-176 (малеинат) Н (ацетон-петролеййый эфир) (ацетон-петролейный эфир) 180-181

169-171

7-СН

7-СН

7-С (, 7-С

СН

-СН -СН -ОН

2 2

1 84-1 85 (ацетон)

1 92-1 94 (этилацетат)

202-203 (этилацетат) СН

-СН -СН -ОН

2 2

-СН -СН -GH

2 2

8-С (ший кристаллизат опять растворяется при перемешивании с 20 мл воды и нецолгого стояния при комнатной температуре. Почти прозрачный раствор фильтруют и доводят концентрированным раствором аммиака до шелочного состояния.

Выпавшее основание растворяют эфиром, эфирный раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Немецленно кристаллизуюшийся остаток, полученный упариванием, очишают в хлороформном растворе основной окисью алюминия и после вторичного упаривания перекристаллизовывают из эфира-петролейного эфира, Полученный в вице бесцветных призм

8-хлор-4-(4-2-ацетоксиэтил)-1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин плавится при 185-189оС.

Пример 5. 8-Хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)-1 ОН-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин.

К раствору 12,7 r 8-хлор 4-(1-пиперазинил)-10Н-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина в 80 мл толуола прибавляют по каплям в течение 20 мин при тшательном перемешивании при комнатной температуре раствор 3,1 г метилйодица в 20 мл толуола. Выдерживают в течение 10-15 ч при комнатной температуре и потом отсасывакт образовавшийся осадок соли и,цополнительно промывают толуолом.

Умеренно концентрированный раствор толуола очишают затем основной окисью алюминия и концентрируют досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона-петролейного эфира. Полученный таким образом 8-хлор-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин плавится при 1 93-1 95 С.

Пример 6, 4-(4-Метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепин.

5 4 г 4-амино-10Н -тиено-(3,2-с) (1)-бензазепина нагревают вместе с 1,5 r хлорица аммония и 30 мл N -метилпиперазина 24 ч в маленьком автоклаве с мешалкой до 175оС. Реакционную смесь прополаскивают 120 мл метанола и концентрируют в вакууме,цосуха. Остаток растворякт

1О разбавленной соляной кислотой, раствор отфильтровывают из нерастворимого остатка и при осветлении углем и концентриро- ванным раствором аммиака доводят до шелочного состояния, Выпавшую смолу раство-!

5 ряют эфиром, эфирный раствор промывают воцой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворякт в

1 н. уксусной кислоте, раствор опять очишают углем и концентрированным раство20 ром аммиака доводят до шелочного состояния. После промывания эфиром и перерабо ки как в первом цикле получают более чистое сырое основание, которое затем еше очишают в эфирном растворе окисью алюми

25 ния.

После перекристаллизации из эфирапетролейного эфира получают 4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено-(3,2-с) (1)-бензазепин с т. пл. 144-147 С. о

При применении описанных в прецьщуших примерах способов и соответствуюших, полученных по данным предыдуших примеров исхоцных соецинений, получают соединения формул»-

В таблице представлены значения ра,цикалов Я и R, а также температуры плавления соединений, соцержаших эти рццикалы.

507236

xQ — к, I к, Составитель И.Бочарова

Техред Е.Петрова

Корректор Л.Брахнича

Редактор T.ÄåBÿòêî

Тираж 575 Подписное

1(fffffflfff Государственного комитета Совета Министров CRAP по делам изобретений и откр тий

Заказ 243/3

1 13О35, Москва, Ж 35, Раушская наб, д.4/5

Москва, Енисейская ул., 2 "Гппроводхоз"

Формула изобретения

Способ получения произвоцных 10Н-тиено-(3,2-с) (1 )-бензазепина формулы 1 где R — водороц, галоген или ал1 кил-, алкокси- или алкилмеркаптогруппа в каждом случае с 1.-4 атомами углерода;

R — воцороц, алкил- или- оксиалкил) группа в каждом случае с 1-4 атомами углерода, причем оксиалкилгруппа может быть еще цополнительно ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержашая не более 6 атомов углероца, 12 или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соецинения обшей формулы П где Я имеет указанные значе»

fp ния; Х означает радикал, отщепляемый вместе с водороцом аминов, поцвергают взаимоцействию с соединением общей формулы Щ

« Я-R, где Я имеет вышеуказанные значения, с послецующим выделением целевого продухта в свобоцном виде или перевецением

20 его в соль известными приемами.