Способ получения циклических соединений или их солей

 

t

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576929

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 30.01.76 (21) 2116189/2317504/04 (23) Приоритет 24.03.75 (32) 25.03.74

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (31) 13207 (83) Великобритания (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77

Иностранец

Басил Хит. Браун (Великобритания)

Иностранная фирма

Ф. Хоффман - Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (72) Автор изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

И, СООХ

В где R имеет указанное значение; .Х представляет собой низший алкилостаток, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла, например гидроокисью калия.

Взаимодействие целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например в низшем алканоле, таком как метанол, этанол, при повышенной температуре и под давлением, например, в закрытом сосуде.

Соединения Формулы I можно перевести в кислотно - адлитивные соли путем взаимодействия с неорганическими кислотами, например хлористоводородной или бромистоводородной, серной, фосфорной или другими кислотами и с органическими кислотами, например, лимонной, винной, яб20

Изобретение относится к области получения новых циклических соединений бензазепинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе широко описана реакция отщепления группы СООХ с помощью щелочей. Использование этой реакции применительно к соединениям бензазепинового ряда дало возможность получить новые соединения, обладающие высокой 10 биологической активностью (1) .

Согласно изобретению предлагается способ получения циклических соединений общей формулы I где R означает метил- или этилостаток, заключающийся в том, что уретан общей формулы II (51) М К3. С 07 О 223/26 (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) 57 6929

НО шой, малсиновой, LllaâåëåBîé, McT;kíñó31»((>ok(oВО!1, ТО3(уо31су31ьфоновой HJIH другими кислотами.

I1 р и м е р !. .3),2 г 1 - (2 - (N - э!Оксикарб)ошш — N - мсти>гамино) - этил) - 1,2,6,7 - гетр>нидро- 2 - мст(!3!ИН3!О3(О (1,7-ав) (1) бснзазенина Об)раба- 5 !

ываюt 8ч IipH 150 С в автоклаве раствором 50 г гидроокиси калия в 50 мл воды и 54 мл этано>и.

Г!О3!учснный раствор унаривают нри уменьшенном

iIaB3leltHH) н})омь(ваюг !!}>Остьlм o())ltpOM и ВОНОи и

:>фир э к с рьн ирув>т 0,5 и. хлористоводородной l p кислОтой. (Ос}(и1>е(шые кислые экстракты доводят амми;(ком 3!О ОснОВно!0 состояния и экс1рагирук)т простым эфиром. После унаривания эфирного экстрак.!а получают остаток, который за!ем дистиллируют и получают 64,4 г (81,7% выхода) желгова- 15 !

Ого сиронообраэного (ри!((- 1,2,6,7 - тстрагидро-2- метил - 1- (2- мс!И31аминоэти>1) индоло (1,7-ав) (1) бензазенина, T.êèï. 144 — 152" С (!0 4 -- 10 мм рт.ст.), гидрохлорид которого пггавится при

198 — 200 С. 20 !

1римсняемы!1! Выше урстан, а именно 1 - (2(N - этоксикарбонилметиламино) - этил) - 1,2,6,7тстрагидро - 2 - мстилиндоло (1,7-BB) (1) бензазспин можно шглучить следующим обраэом.

A. 14,5 г 1,",3,4,4à,8,9,14а - октагидро - 3 - 25

-метилпиридо - (4, 3 : 2,3) индоло (1,7-ав) (1) бензазепина в 145 MJ1 бснзола подвергают взаимодействию с 3,8 мл метилйодида при 20 С.

После 60 мин полученный мстилйодид фильтруют, фильтрат концентрируют, подвергают вза- 30 имодсйствию с 0,5 мл метилйодида и нагревают при температуре дсфлсгмации, причем получают минимальное дополнительное количество метилйоднда.

Общий выход 21,6 r (100%), т.нл. 251 — 252 С.

Б. 20,7 r метилйодида перемешивают при 35

75 — 80 С с 207 мл этанола и 207 мл воды и подвергают взаимодействию с окисью серебра, полученной из 20,4 r нитрата серебра.

После 1 ч твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом/водой (1:1). Сильно основ- 40 ный фильтрат упаривают при уменьшенном давлении и остаток нагревают при 120 С (0,2 мм рт.ст.), причем получают 10,4 г желтоватого сиропа. Сироп хроматографируют на 200 г окиси алюминия и элюируют бензолом. Получают частично чистый ма- 45 териал из первых шести фракций по 100 мл.

Соединенные фракции упаривают и получают

6,4г сиропа, который затем растворяют в петролейном эфире, пропускают через 5 — 10 г окиси алюминия, упаривают и дистиллируют, и получают 50

4,5 r вещества, т.кип. приблизительно 160 С (10 мм рт.ст.) в виде желтоватого вязкого сиропа с зеленовато - синей флуоресценцией. Этот сироп представляет собой смесь 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 6,7 - дигидро - 2- метилиндоло - (1,7-ав) 55 (1) бензазепина и 1 - (2 - диметиламиноэтил)

1>2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилениндоло (1,7-ав) (1) бензазепина.

В. Эту смесь из оснований можно получить и

;ледующим образом. 60

117 г нолучсгнц>го но ii. Л мс(илйодидi itepeмсшива(от нри 75 С с 900 мл ) га!(О;!а и 900 мл Воды и IIOJtk!Cpk fkkOI ВЗВИМ031с!1!С!Ни!0 с 1!О3(у>(сflklOH из ., нитрата серебра Окисью серебра После 20 мин больше нс обнаруживается ионов йода. После 10 мин смесь (l)kIJ i ь р у !ст, про мьш ныл Воды Овин((11(г! фи>(ь(ра!Ом и унаривают нри уменыненном давлеlгии и эа (BM Ос(!!ток нагpeBBIQT 30 мин нри

120 С (0,2 мм рт.cr.) и но3(у>!аю! !6 г сиропа но3(у>!Сино!1(!)о I!. 1> смеси Основани(! (Выход 94,4,Ъ). ! . !16 г но3!учено!о по и. Б или В сиропа растворяют В 950 м31 абсолют)!ого тетрагидрофурана и 1600 мл ж!щкого аммиакa. В те(LE!He

15 — 20 мин прибавляют небольшими порциями

l7,6 г натрия. После прибавления 0,5 г натрия смесь остается синей. После 10 мин к смеси прибавляют

60 г х>(О!>Истого аммония и аммиак отнаривают.

Твердое вещество отфильЭровывают и фильтрат у!Нариванп при уменьшенном давлении. Твердое вещество и Остаток соединяют и Ilo порядку обрабатыва!от Водой и 800 мл петролейного эфира.

Эфирный раствор шисушивают и пропускают через

2001 окиси алюминия, которую затем промывают петролейным эфиром. Ilосне упаривания элюатов и . дистилляции получают 84,6 г (72,5%) 1 - (2 диметиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 мстилиндоло (1,7-ав) (1) бензазепина .в виде

)k(e3IToBaToro сиропа, т.кип. приблизительно !

48 С (10 " — 10 мм pr.cT.).

Jl. 84,6 г 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 1,2,6,7тетра!Идро - 2 - мстилиндоло (1,7-ав) (l) bemaэспина в 423 мл сухого бензола подвергают при незначительном охлаждении взаимодействию с

33 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

3a reM смесь нагревают 16 ч при температуре дсфлегмации. Тонкослойная хроматография показывает, что реакцию завершают и поэтому раствор экстрап!руют 0,5 и. хлористоводородной кислотой до тех пор, пока не исчезло непревращенное основание. Нейтральный бензольный слой сохраняется.

Кислъ(й экстракт доводят до щелочной реакции, экстрагируют бенэолом и экстракт упаривают, причем получают 49 r основания, 1 - (2 - диметиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2-метилиндоло (1,7-ав) (1) бензазепина. Это основание растворяют в 245 мл бензола, подвергают взаимодействию с 25,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и кипятят 24ч. Раствор экстрагируют 0,5 н.хлористоводородной кислотой и нейтральный бензольный слой сохраняется. Кислый экстракт обрабатывают, как описано выше, и получают 9 г основания, которое еще раз подвергают взаимодействию, как описано выше, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и затем экстрагируют 0,5 н.хлористоводородной кислотой. Эти три нейтральные экстракты бензога очищают, промывают водой и высуШивают. После упаривания получают 92,2 г вязкого сироповидного уретана, 1 - (2 - (N - этоксикарбонил - N - метиламино) - этил) -1,2,6,7 тетрагидро

576929

iseTHJtHtIiJo;Io - (1,7-ав J (1 J бензазеиина (Э l,/А nblxolta) .

11р и м е р !. 11,3ãуре!ана, l - (2- (Nэ!Оксикарбонил - N - !!иламино) -:1тил) - 1,2,6,7-!е!рагицро - 2- метилинцоло (1,7-ав) (1) - бензазеиииа, ИО!!учениых II) тем !!Ослецовательного взаимО. действия l - (2 - ци JTHJIaMHJlooTHJI) - 1, 6.7 те1рагидро - 2 - м гилиицоло - (1,7-an) (1) беизазеIIHlla с этиловым эфиром хлормуравьииой кислоты, обраба! ыва!ог 8 ч ири 140 С раствором 5,9 г гидроокиси калия в 5, Э мл воды и 53 мл этанола в автоклаве. 1!Олученную смесь обрабат11ва1от, как описано в примере 1, и оаговный продукт иолучакгг вместе с исгидролизованным уретаном, который затем подвергают вторичной обработке с гидроокисью калия. Соединенные основные продукты дистиллируют и получают 5,9 г (64,7% выхода) желтоватого сиропообразиого трины - 1 - (2

-этиламииоэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилиндоло (1,7-ав) (1) бензазеиина, т.кип. 140 С (2 ° 10 мм pl.cT.), HJ(poxJIOJJHJJ которого плавится ири 169--171 С.

Применяемый выше уреTatl можно получить следующим Образом.

22,8 r 1,2,3,4,4а,8,9,14a - Октагидро - 3 - згилиирицо - (4,3,3,3) и1щоло (1,7-ав) (1) бензазепина нагревают ири температуре дефлегмации с

200 мл беизола и 16 мл этилйодида. Полученный .сырой этилйоц1щ размалывают в присутствии эфира и получают 32,9 г (95,3%) вещества.

Этилйодид подвергают реакции ио Гофману аналогично и. В примера 1, причем применяют

329 мл этаиола, 329 мл воды и порцию полученной из 30,3 r нитрита серебра окиси.

Получают 21,3 r (89,8%) не дистиллированного сироиообразиогo продукта, состоящего главным образом из J - (2 - диэтиламиноэтил) - 1,2,6,7тетрагидро - 2 - метилениндоло - (1,7-ав) (1)

-бензазепина и из l - (2 - диэтиламиноэтил) - 6,7дигидро - 2 - метили1щоло (1,7-ав) (1) бензаэепина.

21,3 r этого продукта восстанавливают аналогично и. Г примера J, 213 мл тетрагидрофурана, 426 мл аммиака и 3 г натрия. Получают 15,3 г

1 . (71,5% выхода) сиропообразного 1 - (2 - диэтиламиноэтил) - 1,2,6,7 - тетрагидро - 2 - метилиндоло (1,7-ав) (1) бензазепина с т.кип. 140 С (2 ° 10 мм рт.ст,), оксалат которого плавится приблизительно ири 155 С.

10,9 r 1 - (2 - диэтиламиноэтил) - l - 1,2,6,7-тетрагидро - 2 - метилиндоло (1,7-ав) (1) бензазепина дистиллируют аналогично п. Д примера 1 с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, причем применяют в качестве растворителя вместо бензола толуол.

Пример 3. Применяемый в примере 1 исходный материал, т.е. уретан 1 - (2 - (N этоксикарбонил - N - метиламино) - этил) 1,2,6,7-геграгидро - 2 - метилиндоло (1,7-ав) (1) бензазеиина, можно получить, если исходят из 1 - (2Формула изобретения

Способ получения циклических соединений общей формулъl I

45 где R означает метил- или этилостаток, илиихсолей,отличающийся тем,что уретан общей формулы Ij

N СООХ

8 цим 1и1гаминоээ:!л) - 6,7 - ци1и,lpo - 2 - ме!ипинцоло (1,7-ав) (1) бснзаэеиши, путеМ цемеп!ли1iotlaHHs этилОвым эфиром хлормуравьиной кислот ы и ОбраООтки г1ццэокисью каз!и!! аналоl ично последнему H первому абзацам примера 1.

11рименяемый выше l - (2 - диметиламино этил) - 6,7 - цигидро - 2 - метилиндоло (1,7-ав) бензазепин можно агова получить следующим ОбраЗОМ.

Смесь 4,9 г 1щрохлорица N - аминоиминоди6eIIaHJIa, l,8 г ыегилэгилкетона и 20 мл этанола нагревают 1 ч ири температуре дефлегмации. Теплую смесь ф1!Иы руют и затем уиаривают при уменьшенном давлении. Остагок обрабатывают водой и ирость1м эфиром и зфирныи слои промывают, высушивают и упаривают. Продукт дистиллируют приблизительно при 150 С (10 мм рт.ст.) и крисгашгизируют из легкого масла и получают 2,4 г

6,7 - цшицро - 1,2 - диметилиндоло - (1,7-ав) (1) бензазеиина, т.ил. 76 -- 77 С.

К,34 мл 5,4 н.этанолического диметиламина прибавляют ири охлаждении 13,6 мл ледяной уксусной кислоты. Прибавляют 0,95 мл 40%-ного раствора формальдегида и затем 2,1 r 6,7 - дигидро

l,2 - диметилиидоло (1,7-ав) (1) бензазепина.

Смесь нагревают 7 ч ири 90 С, упаривают при уменьшенном давлении и растворяют в воде и простом эфире. Эфирную фазу отделяют и экстрагируют 2 н.хлористоводородной кислотой. Соединенные кислые водные экстракты доводят до щелочной реакции и экстрагируют простым эфиром.

Этот эфирный экстракт упаривают и дистиллируют приблизительно при 130 C (10 4 мм рт.ст.) и получают 1,8 г (69,5% выхода) 1 - .(2 - диметиламино85 этил) - 6,7 - дигидро - 2- метилиндоло (1,7-ae) (1) бензазепина, оксалат которого плавится при

154 — 155 С.

676929

Составитель И. Бочарова

Техред А. Демьянова

Корректор П.Макаревич

РедактоР Т. Дев яшко

2955/703 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. д. 4/5

Заказ

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная. 4 де R имеет указгпщое значение, Х предсгавняет собой низший алкиносзаток, подвергаигг взаимодействию с гидроокисью щелочного металла, например гидроокисью калия, в при ..утсгвии инертного органического раствори lеня, с последующим выделением целевого продукта в св(я)од!И1 | Виде или в виде сони известными приемами.

Источники информации, принятые во внимание при эк спер гпз.".

1. Вей анд - Хины ета г "Методы эксперимента в органической химии", 1968, с.365 — 369.