Способ получения производных азепина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Республик

{11) 507 237 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17.11.71 (21) )1658713/1716025/23-4 (23) Приоритет 11.05.71 (32) 13.05.70 (31) 7069/70 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.03.76. Бюллетень № 10 (45) Дата опубликования описания 23.11.77

Государственнь1й намктет

Ссевта Мннистрав СССР в делам нзобретеннй н аткрьннй (, ). 1) У ДК 547.891.2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Халс Блаттиер н Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

"Циба- Гейги АГ",, (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Согласно изобретению получение соединений общей формулы i заключается в том, что смдинение обшей формулы

10. де R> означает ацнльную группу не более, чем с четырьмя атомами углерода, à R>, X< и Х имеют указанное для формулы 1 значение, восстанавливают с помощью диборана в присут15 ствии эфира, В качестве реакционной среды служит, например, тетрагидрофуран, диоксан, этиленгликольди.

NI,"TiGIoBI III эфир или диэтилгликольдиметнловый эфир. Реакционная температура колеблется пред20 почтительно между комнатнои температурой и приблизительно 100 С, продолжительность реакции

30 — 25 ч.

Полученные соединения могут бьгп переведены в соли с помощью неорганических или органичес25 ких кислот. В качестве адсорбента применяется

1) иС Сп, — с . x, Изобретение относится к области ь-лучения новых производных ряда азепина, которые могут найти применение в фармацевтической промьппленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления в помощью диборана применительно к соединениям азепинового ряда дало возможность получить новые производные азепина общей формулы где f R u Rq означают водород, алкильиые группы с числом атомов углерода не более четырех или аллилъную группу, Х вЂ” водород, хлор нли трнфторметильную группу и Х вЂ” хлор, если Х1 означает водород, или водород, если Х1 означает хлор или трифторметильную группу.! (51) M. К С07 D 223/26

507237

10 снлнка гель фирмы Мерк с размером зерен

0,05 — 0,2 мм.

П р и и е р 1. 4,30 г (0,0127 моль) полученного, как указано ниже в примере 1 е, соединения растворяют в 20мл тетрагидрафурана и 120мл абсолютного эфира, раствор охлаждают льдом и затем под азотом добавляют SÎ мл 1 М диборанового раствора s тетрагндрафуране. Затем смесь в течение 1 ч размешивают при комнатной температуре, разбавляют 50 мл эфира и осторожно добавляют воду, пока дальнейная добавка не вызывает больше вспенивания. После добавки 30мл 2н. соляной кислоты и последуияцего встря. хивания отделяют органический слой, промывают его несколько раз водой и выпаривают досуха в вакууме. К полученному комплексу барана добавляют 100мл 2н. соляной кислоты и 10 мл этанола и в течение 2 5 ч под азотам кипятит с обратным холодильником.

После охлаждения прозрачный реакционный раствор экстрагнруют эфиром и с помощью бикарбаната устанавливают. значение рй8. Образующуюся жлтую эмульсию трижды экстрагируют. по 50мл хлористого метипена, соединенные экстракты сушат над карбонатом калия и в вакууме выпаривают досуха. Оставшееся масло растворяют в хлорофор. ме и хроматаграфируют над десятикратным количеством снликагеля.

Злюирование проводят содержащим 0,5% метанола хлороформом, который после выпаривания дает чистый 2 - этил - S - хлор - 8 - зтил - 1, 2, 3, 8тетрагидродибензо (ЬЯ пирроло (3, 4 - 4(азепнн в виде желтого масла, Если элюирование проводят хлороформом, содержащим 1%.метанола, то после выпаривания в качестве побочного продукта можно изолировать 2- зтил - 5 - хлор - 1,2,3,8 - тетрагидрадибенза (4Япиррала (3, 4 - 4} азепин с т.пл. 202 — 204 С.

3,05 r полученного в качестве главного продукта основания растворяют в 100 мл хлористого метилена и добавляют 1,86 мл 19,5%-ного раствора хлористого водорода в этанале. Раствор выпаривают

gocyxa в вакууме и остаток растирают с эфиром и таким образом кристаллизируют его. Соль пад азотом перекристаллизавывают из изопрапанола; ее получают в виде желтых кристаллов с т.пл. 238-242 С.

Употребляемый в качестве исходного продукта

2- этил- 5- хлор- 8- ацетил- l,",3,8-тетрагидродибенэо (b,f) пирроло (3, 4 - 4(àýåïèí получают следующим образом: а) 22,8г (0,100 моля) 2- хлор- 9- метилакридина в 3S мл 2 н. соляной кислоты и 65 мл ледяной воды подвергают взаимодействию с 7,2 мл (0,128 моля) ацетальдегида, 15 мл (0,114 моля)

75%-наго трет-бутилгидрапероксида и 36 г (0,130 моля) ферросупьфата - гептагидрата в водном растворе 120 мл воды, причем получают 13,20 г метил - (2 - хлор - 9 - метилакридан - 9 - ил) кетона с т.пл. 134 — 335 С (иэ эфира-гексана); вы25

55 ход 51% теории иэ расчета на 21,8 r прореагировавшего исходного продукта, б) 3,11 r (0,0114моль) полученного согласно пункту а кетона растворяют в 40 мл метанола. К

pacraopy добавляют 0,50 r (0,13 моля) боргидрида натрия и в течение I ч размешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно выпаривают в вакууме и остаток поглощают 100 мл хлористого м:тилена. К раствору хлористого метилена прибавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают фнльтрат в вакууме

Получают 3,18г сырого 2 - хлор- а,9- диметнл-9- акридинметанола и ега перерабатьвают как сырой продукт. Если полученное соединение не применяется сейчас же, его следует хранить прн О С, в): 15,1 r (0,055 моля) полученного согласно йункту б гидроксисаединения размешивают в

300 мл смеси концентрированной серной кислоты и воды (10:3 по объему) при комнатной температуре, пока не образуется раствор. Затем реакционную смесь продолжают размешивать еше 30 мин прн . этой же температуре и, размешивая, ее вносят в смесь 700 мл 50% — ного раствора гидроакиси калия и 2 кг льда.

Полученную суспензию разбавляют водой, чтобы выделившийся сульфат калия растворился, и экстрагируют раствор эфиром. Эфирный раствор промьвают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Перектрнсталлизавывают остаток иэ эфира — гексана и получают 11,47 г 2-хлор - 10, 11 - диметил- SH- дибенэа (Ы) аэепина с т.пл. 137 — 138 С

r) 13.11 r (0,051 моля) полученного согласно пункту в соединения в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником са 100 мл ацетангидрида, выпаривают избыток ега в вакууме при 80 С и полученный сырой продукт подвергают очистке над силикагелем. Получают 14,66 г 2 - хлор - 5 - ацетил10, 11 - диметил - SH - дибенза fb,Ö азепнна; который применяют в качестве сырого продукта д) 13,50 г (0,045 моля) полученного согласно пункту r сырого продукта в 110 мл четыреххларнстого углерода подвергают взаимодействию с 17,7 r (0,091 моля) И - брамсукцинимида. Взвесь освещают двумя лампами па 200 Вт и кипятят в течение

1 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фальтрат сгущают в вакууме. Полученный сырец очищают над колонной 150 г снликагеля. В качестве элюента сперва применяют абсалютнъй бензал, катапый элюирует побочный продукт, и затем применяют смесь абсолютного бензола — этилового ацетата (10:1). Элюат бензола — зтилацетата выпаривают в вакууме, получают 20,74г чистого желтоватого аморфнога 2-хлор - 5 - ацетил - 10, 1 - бисбромметил ° SH-дибензо (b, f (азепина. е) 14,6 г (0,0307 моля) полученного соединения растворяют в 200 мл бензола и при охлаждении в азотной атмосфере, размешивая, па каплям до. бавляют 93 мл 21% — наго раствора этиламина в

s072 t7

5 бензоле. После переработки получают 2 - этил - 5-хлор - 8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 ° тетрагидродибензо» (Ы l пирроло (3, 4 - d) азепин, который хранят под азотом в виде бесцветной пены.

Пример 2. 6,31 г (0,0195 моля) 2- метил - 5- хлор - 8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо(Ы) пирроло (3, 4 - д) азепина растворяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 150 мл абсолютного эфира и в течение 2 мин под азотом и прн одновременном охлаждении льдом добавляют

78,5 мл 1 М диборанового раствора в тетрагидрофуране. Через 5 мин удаляют ледяную ванну и реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 50мл эфира осторожно прибавляют по каплям 5 мл воды и после прекращения вспенивания добавляют еще

50 мл воды и 10 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают водой и полностью сгущают в вакууме. Остающийся комплекс борана кипятят с обратным холодильником под азотом со 150мл 2н. соляной кислоты и 15 мл этанола, в течение 4ч. Охлажденный прозрачный раствор экстрагируют эфиром, водный слой обрабатывают активным углем и устанавливают значение рИ 8 с помощью концентрированного раствора ед-. кого кали и насьпценного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся эмульсию три раза экстрагируют (100 мл хлористого метилена каждый раз), соединенные органические экстракты сушат над карбонатом калин и выпаривают в вакууме досуха, Получаемое в виде желтого масла неочищенное основание растворяют в хлороформе н хроматографируют Halt десятикратным KCJBpecTBoM силикагеля.

Элюирование проводят содержащим 1% метанола хлороформом, из которого после выпаривания получают чистый 2 - метил - 5 - хлор - 8 - зтил - l 2,,3, 8 - тетрагндродибензо (Ы) пирроло (3,4 - d)азепин в виде желтого масла.

Гидрохлорид получают аналогично примеру 1 иэ 3,43 г основания, т.пл. 218- 222 С.

Употребляемый в качестве исходного продукта

2 - метил - 5 - хлор - 8 - ацетил - 1, 2, 3, 8тетрапщродибензо (ЬЯпирроло (3, 4 * dl азепин получают следующим образом.

100 мл (0,32 моли) 10 ного метиламинового раствора в бензоле в течение 10 мин прикалывают, размешивая, в 19,0 г (0,040 моля) полученного согласно примеру l д соединения, которое растворено в 200 мл абсолютного бензола и охлаждается ледяной ванной. Быстроту прикапывания регулируют таким образом, чтобы температура реакции составляла 20 С. Затем размешивают еше 30 мин, вьщелившуяся соль фильтруют на путче и выпаривают фильтрат в вакууью. Остаток поглощается эфиром, и эфирный расгвор экстрагируют 1 н. соляной кислотой. Солянокислый экстракт нейтрализуют и устанавливают щелочное рН, прибавляя концентрированный раствор едкого кали, экстрагирунл выделившееся неочищенное основание эфиром. Эфирный раствор высушнванп над е. По. карбонатом калия и выпаривают в вакууме. о. лучают аморфный желтоватый 2 . метил. 5 ° хлор-8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 ° тетрагидродибензо (Ь;

f) пирроло (3, 4- д)азепин.

Продукт чувствителен к воздуху, и его следует хранить на холоде под азотом.

Приме р 3.

a) 5,50г (0,0177 моля) 2- метил- 5- хлор- 810 формил - l. 2, 3, 8- тетрагидродибензо (Ы)пирроло (3 4 - о1азепина восстанавливают аналогично

> име 1, После выпаривания экстракта хлористоаток го метилена получают кристаллическин ост которыи перекр ерекристаллизовывают иэ изопропанола, 15 Получают 2, 8 - диметил - 5 . хлор - 1, 2, 3, 8 3 4 - д)азепин в

-т трагидродибензо (Ь,f)ïèpðîJtî (, о виде желтых кристаллов, т.пл. 175 — 190 С. Гидрохлорид получают аналогично примеру 1 кз 4,48 r скнования: светло. желтые кристаллы, т.пл 206 -214 С

2о (сублимация); б) Применяемый в качестве исходного материала 2 - метил - 5 - хлор - 8 - формил - 1, 2, 3, 8 .

-тетрагидродибензо (b,|)пирроло(3, 4 . д)азгпин получают следующим образом. 1,0г (0,0039 моля)

25 10,11- диметил ° 2 - хлор - дибензо(М)азепина с

5 мл безводной муравьиной кислоты в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После суш ч до сухого состояния полученный маслянистый о таток хроматографируют 10 г силикагеля, причем в

30 качестве растворителя и также элюента применяют смесь бензола и этилового уксусного эфира (3:1)

После выпаривания злюата досуха получают 10Ä11-днметил - 2 - хлор - 5 - формилдибензо (ЬЯ азепин в виде желтой пены; . З5 в), 0,853 г (0,00301 моля} этого соединения растворяют в 10 мл четыреххлорнстого углерода н при освещении двумя лампаьм 200 Нт при кипении бромируют 1,17 г (0,00662 моля) М - бромсукцинимида. После охлаждения отфильтровывают от

40 сукцинимида н фильтрат сгущают в вакууме; затеи полученный в виде коричневой пены сырой продукт (1,42 г) хроматографируют над колонной 10 г силикагеля). В.качестве расгворителя и элюента слу. жит бензол. После выпаривания до сухого состоя.

45 ния получают 10, 11 - бисброммегил - 2- -хлор - 5-формилдибензо (Ь,f) аэепин н виде желтой п ны; г) 1,0 г (О,00226 моля) этого соединения ра. створяют в 10 мл хлористого метилена и под аю. том при -20 С по каплям добавляют 6,9 мл

10 o-ного раствора метиламина в бензоле. Затем смесь при комнатной температуре в течение 30 мин размешивают дополнительно и затем встряхивают насыщенным раствором бикарбоната, отделяют ор. ганическую фазу, сушат над сульфатом магния и

@ сгущают в вакууме. Остаток поглмнают 100 ил эфира, раствор фильтруют и фнльтрат дважды эк. страгируют по !00 мл 2 н, соляной кислоты. КисльГе экстракты устанавливают на значение рИ и посредством натриевой щелочи и бикарбонатного раствора и дваждг» экстрагируют по 50 мл хлорис507237

Составитель С Дашкевич

Техред 3, фанта

Редактор Г.. Хорина

Корректор С. Ямалова.

Заказ 1319/503

Тираж 557, Подписное

Ц!1И1!Г1ИМ ocyдaрcтвеm<оro комитета Совета Министров СССР

3 по делам изобретений и открмти№

i! 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раузпскаи наб„д. 4/5

<1м оал ППП Патент", т.,Уж врон, ул. Проектиаа. !

7 того метилена. Органическую фазу сушат над cym фатом магния и. сгущают в вакууме, получают сырой продукт В виде бесцветной пены. Очистка осуществляется путем хроматографии. раствора основания в бензоле над колонной 10 r силикагеля; в качестве элюента служит смесь хлороформ-метанол (100:1). ПсВле выпаривания элюата досуха получают 2 - метил - 5 - хлор - 8 - формил ° 1, 2, 3, Ь- тетрагидродибензо (Ь,т1пирроло (3, 4 - d2 аэепин в виде бесцветной пены.

Формула изобретения

GIoco6 получения производных seettttHR 06. щей формулы 1

В а, ) z.О„" где R> и R> означают водород, алкнльные группы с числом атомов углерода не более четырех или аллильную группу, Х1 — водород, хлор нли трифторметильную группу и Хз — хлор, если Х! означает водород, или водород, если Х! означает хлор или трифторметильную группу; или их солей, отлича ющи" ся тем, что соединение общей формулы t I

R, г 1 а,с н, Q i „" н

I7te Rs o3tt¹ tte адильную группу !Ie боже, чем с четырьмя al oMttw углерода, а Rl, Х, и Х иь ют указанные значения, восстанавливают дибораном в присутстви простого эфира, H¹ilðtt Мер тетрагидроф последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль иэвест. ными приемами,