5-( -диалкиламиноацетил)-3-карбэтоксиаминоиминостильбены, обладающие противоаритмической активностью
Изобретение касается замещенных иминостильбенов, в частности 5-[-диметил (или диэтил) аминоацетил]-3-карбэтоксиаминоиминостильбенов (АС), которые проявляют противоаритмическую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение АС ведут из 5-хлорацетил-З-карбэтоксиаминоиминостильбена и диметил (или диэтил) амина в среде толуола при нагревании (2 ч). Выход 85%, т.пл. 147-148,5oС (для диметил) и 146-147,5oС (для диэтил). Испытания показывают, что АС в отношении аконитиновой аритмии проявляют лучшую активность, чем хлоргидрат 5-(w-диэтиламиноацетил)-З-карбэтоксиаминоиминодибензила. 3 табл.
Изобретение относится к новым химическим соединениям дибенз(b, f)азепинового ряда, а именно к 5-(w-диалкиламиноацетил)- 3-карбэтоксиаминоиминостильбенам общей формулы I 
где R метил или этил, которые проявляют противоаритмическую активность и могут найти применение в медицине. Целью изобретения является поиск в ряду дибензазепинов новых соединений, обладающих повышенной противоаритмической активностью. П р и м е р 1. Получение 5-диметиламиноацетил-З-карбэтоксиаминоиминостильбена (Iа). 1. 5-Хлоркарбонил-З-карбэтоксиаминоиминостильбен. Смесь 6,9 г (0,02 моль) 5-хлоркарбонил-З-карбэтоксиаминоиминодибенэила, 3,8 г (0,022 моль) N-бромсукцинимида и 150 мл четыреххлористого углерода нагревают при перемешивании и облучении светом кварцевой лампы в течение 2,5 ч. Происходит обильное выделение бромистого водорода и на стенках колбы выделяется желтоватый осадок. Реакционную смесь охлаждают, осадок отделяют и фильтрат оставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом, после перекристаллизации из этилацетата выход 03 г (44%), т.пл. 151-152oС. Найдено, С 63,18; Н 4,54; С1 10,27; N 8,56. C18H15ClN2O3. Вычислено, С 63,06; Н 4,40; С1 10,36; N 8,18. 2. 3-Карбэтоксиаминоиминостильбен. З, 4 г (0,01 моль) 5-хлоркарбонил-3-карбэтоксиаминоиминостильбена растворяют в 30 мл изопропилового спирта и к раствору прибавляют при перемешивании раствор 1 г (0,025 моль) едкого натра в 1,5 мл воды. Реакционную смесь нагревают при 35-40oС 1 ч. Выпавший осадок неорганических солей отфильтровывают, фильтрат концентрируют до 2/3 первоначального объема и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают и после перекристаллизации из толуола получают 2,35 г (83%) оранжевых кристаллов с т.пл. 223-24oС, Rf 0,63 ("Силуфол" в смеси хлороформ ацетон, 12:1). Найдено, С 72,51; Н 5,88; N 10,20. Вычислено, С 72,83; Н 5,75; N 9,99. 3. 5-Хлорацетил-З-карбэтоксиаминоиминостильбен. а) Из 3-карбэтоксиаминоиминостильбена. К кипящему раствору 7 г (0,025 моль) 3-карбэтоксиаминоиминостильбена в 50 мл толуола прибавляют по каплям раствор 3,3 г хлорацетилхлорида в 10 мл толуола. Наступает выделение хлористого водорода и раствор, имевший оранжевую окраску, обесцвечивается. После получасового нагревания реакционный раствор фильтруют через пористый стеклянный фильтр. На следующий день выпавшие бесцветные кристаллы отфильтровывают. Выход 7 г (78,5%), т.пл. 173-174oС (из толуола). Найдено, С 64,06; Н 4,96; С1 9,71. С19Н17N2О3. Вычислено, С 63,95; Н 4,80; С1 9,93. б) Из 5-хлорацетил-З-карбэтоксиаминоиминодибензила. К раствору 18 г (0,05 моль) 5-хлорацетил-З-карбэтоксиаминоиминодибензила в 1000 мл четыреххлористого углерода прибавляют раствор 9,5 г N-бромсукцинимида. При слабом кипении и перемешивании реакционную смесь облучают светом кварцевой лампы. Примерно через 1 ч реакционная смесь окрашивается в оранжево-коричневый цвет и на поверхность всплывает осадок сукцинимида. Реакционный раствор фильтруют теплым, обесцвечивают углем, промывают водой (100 мл), органическую фазу высушивают сульфатом натрия, после чего прибавляют к ней 5 г триэтиламина и смесь нагревают 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают выпавший гидробромид триэтиламина, промывают органический слой НС1 и затем водой. После длительного стояния раствора при 5oС выпадает около 12 г (67%) кристаллов; после перекристаллизации из метанола получают 7,5 г вещества с т.пл. 172-174oC. Дополнительное количество кристаллов получают концентрированием метанольных маточников. Не показывает депрессии температуры плавления в смеси с веществом, полученным по способу а). 4. 5-Диметиламиноацетил-З-карбэтоксиаминоиминостильбен. 10,7 г (0,03 моль) 5-хлорацетил3-карбэтоксиаминоиминостильбена растворяют при нагревании в 75 мл толуола и в раствор в течение 2 ч пропускают газообразный диметиламин, после чего нагревают смесь еще полчаса. Смесь охлаждают, отфильтровывают гидрохлорид диметиламина, из фильтрата при стоянии выпадает около 10 г бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывают из 60 мл толуола. Выход 8,5 г (85%), т.пл. 147-148,5oС.2 Найдено, С 68,61; Н 6,35, N 11,63. С21Н23N3O3. Вычислено, С 69,0; Н 6,30; N 11,51. Для получения гидрохлорида к раствору 7 г основания в 35 мл изопропанола прибавляют 3 мл 28% -нoго раствора соляной кислоты в изопропаноле. Выпадает бесцветный осадок, масса 7 г. После перекристаллизации из изопропанола получают чистый гидрохлорид с т.пл. 191-192oС в форме моногидрата. Найдено, С 60,60; Н 6,16; Н 10,11; С1 8,68. С21Н23Н3О3
НС1Н2О. Вычислено, С 60,07; Н 6.29; N 10,01; С1 8,46. П р и м е р 2. Получение 5-диэтиламиноацетил-З-карбэтоксиаминоиминостильбена (Iб). К раствору 14,24 г (004 моль) 5-хлорацетил-3-карбэтоксиаминоиминостильбена (см. пример 1.3) в 80 мл толуола прибавляют при температуре кипящей водяной бани 10 г диэтиламина и нагревают смесь 3 ч. После охлаждения отфильтровывают выпавший гидрохлорид диэтиламина. Из фильтрата при стоянии при 0oС выпадает бесцветный кристаллический осадок (выход почти количественный). После перекристаллизации из толуола получают 12 г основания с т.пл. 146-147.5oС. Для получения гидрохлорида основание растворяют в 35 мл изопропанола, прибавляют 3 мл 28%-ного раствора соляной кислоты в изопропаноле. Выпадает кристаллическая HCl-соль с выходом 90% от теории. После перекристаллизации из изопропанола получают соль с т.пл. 155-157oС в форме моногидрата. Найдено, С 62.24; Н 6,59; N 8,98; С1 7,80. С23Н27N3O3НС1H2O. Вычислено, С 61,68; Н 6,70; N 9,39; С1 7,93. Соединения Iа и Iб в виде гидрохлоридов исследовали на биологическую активность. Сравнение проводили с хлоргидратом 5-(
-диэтиламиноацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила (II). Острую токсичность на крысах изучали при внутривенном введении и введении внутрь. Полученные результаты приведены в табл. 1. Антиаритмическую активность соединений I изучали в острых и хронических экспериментах. Эффективность указанных веществ сравнивали с эффективностью соединения II. На изолированном предсердии кролика определяли влияние веществ на максимально воспроизводимую частоту сокращений при постоянной интенсивности раздражения. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения I обладают способностью уменьшать максимально воспроизводимую частоту сокращений и, следовательно, увеличивать эффективный рефракторный период изолированного предсердия. Аритмию смешанного предсердно-желудочкового типа получали в опытах на крысах при внутривенном введении им 40 мкг/кг аконитина. Электрокардиограмму регистрировали во 2-м стандартном отведении. Исследуемые вещества вводили внутривенно или внутрь в различных дозах. Сравнительная эффективность изученных соединений приведена в табл. 2. Нарушения ритма желудочков получали по методу Харриса. Собак массой 8-15 кг анестезировали этаминалом натрия, грудную клетку вскрывали слева в 4-м межреберье. Перевязку нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне верхушки левого ушка проводили в два этапа с 30-минутным интервалом. Через 24 ч на ЭКГ у животных регистрировали стойкий желудочковый ритм. Препараты вводили в дозах 0,5-4,0 мг/кг. В табл. 3 приведены результаты изучения препаратов в дозах, при которых отчетливо проявляется антиаритмическая активность. Таким образом, соединения Iа и Iб проявляют противоаритмическую активность, более высокую, чем хлоргидрат 5-(w-диэтиламиноацетил) -3-карбэтоксиаминоиминодибензил. ТТТ1
Формула изобретения
5-(- Диалкиламиноацетил)-3-карбэтоксиаминоиминостильбены общей формулы 
где R метил или этил, обладающие противоаритмической активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
