К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ / !g» (57) Хлоргидраты 5- (Q-аминоацил)-3карбалкоксиаминоиминодибензила общей формулы (54) ХЛОР ГИДРАТЫ 5- ((.1-АМИНОАЦИЛ) -3КАРБАЛКОКСИАМИНОИМИНОДИБЕНЗИЛА, ОБ I1IHE АНТИАРИТМИЧЕСКОИ АКТИВНОСТЬЮ. (21) 2899944/23-04 (22) 17.01.80 (46) 30.04.84. Бюл. И - 16 (72) Н.В. Каверина, В.В. Лысковцев, З.П. Сенова, А.Н. Гриценко, З.И. Ермакова, А.П. Сколдинов (СССР), Э. Карстенс, Г. Вундерлих и А. Штарк (ГДР) (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР и

"ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден"(ГДР) (53) 547.891.2.07(088.8) (56) 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. 1972, с. 333-335.

И ц МН-С вЂ” ОК, RE

0= 0- (к,) „». яз где R вЂ” метил, этил, изопропил; К2 и Rg каМдый в Отдельности метил или этил или вместе с атомом азота образуют пиперидин, морфолин, N-(/ -оксиэтил)-пиперазин или N-1 4Э ф диаз абицикло- (4, м, о 1-конан;

II вЂ” - целое число 1, 2, 3; обладающие антиаритмической активнос- ю тью.

1089089

Изобретение относится к химическим соединениям, а именно к хлоргидратам 5-,1-аминоацил)-.3-карбалкокси.аминоиминоднбензила, обладающим антиаритмической активностью, и может 5 найти применение в медицине.

Известно использование хинидина, новокаинпмида и этмозина в качестве антиаритмических препаратов (1) .

Цепль изобретения вЂ” расширение

10 имеющегося арсенала средств воздействия. на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средств,, обладающих антиаритмической активностью, приме- 15 няют хлоргидраты 5-(g-аминоацил)-3карбалкоксиаминопминодибензила общей формулы

М m-с-оа1

I, 2

О С (СН2 AN 3

:где К вЂ” метил, этил, изопропил;

К2и R вЂ” каждый в отдельности метил или этил или вместе с атомом азота образуют пиперидин, морфолин, N-(Pоксиэтил)-пиперазин или

N-1,4-диазабицикло-(4,м,oJнонан;

n вЂ” целое число 1,2,3

Соединения общей формулы (I) могут быть получены следующим образом. 3$

3-Аминоиминодибензил взаимодействием эфиров хлоругольной кислоты СЙСООК1(где К1 вЂ” метил, этил, изопропил) по реакции Шоттен-Баумана превращают в соединения общей фор- 40 мулы

NHCOOR

Н где R < имеет указанные значения.

Реакция протекает быстро и количественно уже при комнатной или близ-50 ких к ней температурах. Выделяющийся при реакции хлористый водород связывают добавлением НСУ-акцепторов, таких как пиридин, триэтиламин, углекислые натрий или калий и т.п. 55

Можно также применять избыток 3-аминоиминодибензила, причем НСУ связывается избытком амина.

Реакцию проводят в температурном интервале (-5) - (+15) С в таких растворителях, как бензол, толуол, хлороформ, ацетон или спирт, прибавляя к реакционной смеси непрерывно или порциями раствор хлоругольного эфира в том же растворителе. Образующиеся 3-(карбалкоксиамино)-иминодибензилы общей формулы (П) очищают перекристаллизацией, например, из спирта или водного спирта.

Полученные таким путем соединения общей формулы (II) реакцией с галоидоангидридамиЯ -галоидкарбоновой кислоты общей формулы (III) Х-(СН ) СОХ где Х вЂ” галоид;

n = 1, 2, 3 о превращают в соединения общей формулы

N УНСО(}К со(сн,)„х где R<, п и Х имеют указанные значения.

Эту реакцию целесообразно вести в индефферентных растворителях, таких как бензол, толуол, хлороформ или четыреххлористый углерод при температуре кипения этих растворителей.

Соединения общей формулы (IV) получают при этом с высоким выходом а

t в случае необходимости очищают, например,. перекристаллизацией из эта;нола, изопропанола, этилацетата или ацетона (могут быть использованы на следующей стадии и без дополнительной очистки).

Соединения. общеи формулы (IV) вводят в реакцию с вторичными аминами

iR2

HN (где R и R> вЂ” каждый в отК дельности метил или этил или вместе с атомом азота; образуют пиперидин, морфолин, N-(P-оксиэтил)-пиперазин или N-1,4-диазабицикло-(4,м,о)-нонан.

Эту реакцию целесообразно проводить в индефферентных растворителях, таких как бензол, толуол, ацетон, этанол, изопропанол или пропанол при температуре кипения растворителя или несколько более низкой. Образующийся при реакции хлористый водород

10890

1 может быть связан добавкой HCE-акцепторов, таких как пиридин, триэтиламин, сода, поташ или избыток взятого в реакцию вторичного амина (V). Последний вариант предназначен при исполь- 5 зовании технически доступных аминов, таких как диметил- и диэтиламин, пиперидин или морфолин. Можно также вводить в реакцию эквимолярные количества хлорацильного производного (1Ч) и амина (V). В этом случае выделяющаяся HCE связывается молекулой образующегося аминоацильного производного (I).

Соединения (I) могут быть получены в этих же условиях также реакцией карбалкоксиаминопроизводных (II) с хлорангидридами (VI) R

2iN-(CH ) -C0CX (VI) где К„, .R и и имеют укаэанные значения.

Соединения общей формулы (1), взаимодействуя с неорганическими или органическими кислотами, превращаются в соответствующие соли. Эти соли хорошо кристаллизуются и могут быть использованы для очистки соединений (I). Одновременно соли с физио- 30 логически приемлемыми кислотами представляют собой удобную форму для применения соединений (1).

Пример 1. 3-Карбэтоксиаминоиминодибензил. 35

К раствору 12,6 r (0,06 M) 3аминоиминодибензила в 50 мл этилового спирта при 5-7 С постепенно

0 прибавляют 8,68 r (0,,08 M) этилхлорформиата (прибавление ведут в 4р две порции). Одновременно со второй порцией этилхлорформиата прибавляют раствор й,24 r (0,04 М) углекислого натрия в 5 мл воды. Затем реакционную массу размешивают при той же 45 температуре 1 ч, прибавляют 30 мл .,воды и размешивают еще 30 мин.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 15 г (88,5 ) вещества с т.пл. 119-121 С (из водного изопро0 панола).

Rf 0,90 ("Силуфол", хлороформметанол, 9:1).

Найдено, : С 72,03; Н 6,38; и 9,84 !

7 !в 2 2

Вычислено, : С 72,31; Н 6,42;

N 9,92

Пример 2. 3-Карбметоксиаминоиминодибензил, Аналогично примеру 1 из 25,2 r (О,!2 М) З-аминоиминодибензила, !

3,2 г (0,14 М) метилхлорформиата и

8,48 г (0,08 М) углекислого натрия в 100 мл спирта получают 24,0 г

0 (74,5 ) вещества с г.пл. 165-166 С (из водного этанола).

Rf 0,45 ("Силуфол", хлороформэтанол, 9: 1) .

Найдено, : С 72,00; Н 6,20;

N 10,49

С! Н !6 Ng02

Вычислено, %: С 71,62; Н 6,01;

N 10,44

Пример 3. 3-Карбизопропилоксиаминоиминодибензил.

Аналогично примеру 1 из 25,2 r (0,12 М) З-аминоиминодибензила, 17,1 г (0,14 М) изопропилхлорформиата и 8,48 r (0,08 M) углекислого натрия в 100 мл спирта получают 28,05 r > о (78,8 ) вещества с т.пл. 142-143 С.

Найдено, %: С 72,68; H 6,73

C !8 H 2oN>02

Вычислено, : С 72,94; Н 6,80 Пример 4. 5-(Хлорацетил)-3карбэтоксиаминоиминодибензил.

Смесь 5,6 r (0,02 М) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 3,4 г (0,03 М) хлорацетилхлорида в 30 мл толуола кипятят 4 ч . Растворитель и избыток хлорацетилхлорида отгоняют, а остаток кристаллизуют из изопропилового спирта.

Получают 6,0 г (83,6 ) вещества о с- т.пл. 169-170 С.

Найдено, : Cf 9,72; N 7,72

С!9Н1 СХИ20

Вычислено, : СХ 9,79; М 7,83

Аналогично получают другие 5-(Q-хлор1 ацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензилы.

Пример 5. 5-(|I-Хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил.

Из 56,5 r (0,2 M) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 28,0 r (0,22 M) 3 -хлорпропионилхлорида после кристаллизации из водного изопропанола получают 53,0 г (71,1 ) вещества с т.пл. 134-13» С.

Найдено, : С2 9,21; N 7,73 2Р2 С™ ОЗ

Вычислено, .: СУ 9,51; N 7,51

Пример 6. 5-(И-хлорбутирил)З-карбэтоксиаминоиминодибензил. !

1089089

Из 5,6 г (0,02 М) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 4,23 г (0,03 M) хлорангидрида(Д -хлормасляной кислоты получают 6,2 r (80X) вещества с т.пл. 155-156 С (из изопропанола).

Rf 0,61 ("Силуфол", хлороформ-ме-. танол, 9: 1) .

Найдено, %: С 65,10; Н 6,13;

СЙ 8,83

С21 К13 И20 СУ

Вычислено, X: С 65,19; Н 5,96;

СЫ 9,20.

Пример 7. 5-(P-Хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензил.

Из 26,8 r (0,1 М) 3-карбметокси- I5 аминоиминодибензила и 15,2 г (О, 12 М) Р -хлорпропионилхлорида полу-чают 29,0 r (80,8 ) вещества с т.пл. 165-167 С (и1водного изопроо панола). 20

Rf 0,40 ("Силуфол", хлороформ-метанол, 9: 1), Найдено, : С 9,71; N 8,05

С 19 Н СЯМ203

Вычислено, X: СЮ 9,88; N 7,80 .

Пример 8. $-(P-Хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил.

Из 59,3 r (0,2 М) 3-карбизопропоксиаминоиминодибензила и 30,5 r Зо (0,24 М) Р -хлорпропионилхлорида получают 47,5 r (61,4X) вещества с т.пл. 139-141 С (из этилацетата).

Найдено, : С 65,02; Н 5,86;

С28 74 35C%4 Нфз СХИ203

Вычислено, %: С б5,19; Н 5,99;

С2 9,16

Пример 9. 5-(P-морфолинопропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибен- 4О. зил.

Смесь 4, 1 r (0,011 М) 5-(P-хпорпропионил)-3-карбэтоксиаминодибензила и 2,2 г (0,025 М) морфолина в

40 мл толуола нагревают при кипении 4S в течение 4 ч. Реакционную смесь охо лаждают до 30 С и отфильтровывают вы- павший хлоргидрат морфолина. После охлаждения иэ фильтрата выпадает

3,53 r (76 ) основания с -т.пл. 128- 50

130 С.

Rf 0,16 ("Силуфол", хлороформэтилацетат, 9:1).

Найдено, %: С 68,05; Н 6,83

С2)Н2Ч

Вычислено, .: С 68,06; Н 6 90 о

Хлоргидрат имеет т.пл. 208-210 С (из изопропанола).

Найпенор : С 62,93; H 6,76;

N 9,15

С24НЗо С™ 04

Вычислено, : С 62,66; Н 6,57;

N 9, 13

В аналогичных условиях получают другие 5-(Q-аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензилы.

Пример 10. 5-(P-Пиперидинопропнонил)-3-карбэтокснаминоиминодибензил.

Из 18,64 r (0,05 М) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 9,4 г (0,11 М) пиперидина в 200 мл ацетона получают 17 r (80,7 ) основания с т.пл. 139-140 С

О (из водного спирта) .

Найдено, %: С 70,96; Н 7,46

С25Н 31ИВОЗ

Вычислено, : С 71,23; Н 7,42

Хлоргидрат имеет т.пл. 198-200 С (из ацетона).

Найдено, : С 65,58; Н 7,00;

Cf 7,72; N 8,87

Сд5Н 2CgN30

Вычислено, .: С 65,56; H 7,04;

Cf 7,74; N 9,18

Пример 11.

5gP вЂ” (1 р 4-диазобицикло(4, 3, о) нонанил-4)-пропионил -3-карбэтоксиаминоиминодибензил.

Из 9,3 г (0,025 М) 5-((-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 6,3 г (0,05 M) 1,4-диазобицикло(4,3,Ь)-нонана в 100 мл толуола (после отгонки растворителя) по-,,лучают 7,75 r (67 ) основания с "" о т. пл. 146-148 С (из водного ацетона) .

Найдено, : С 70 29; Н 7,54;

N 11,27

С2 Н фб) ) )б 0

Вычислено, : С 70,12; Н 7,38;

N 12,12

Дихлоргидрат имеет т.пл. 180-18$ С (разл.).

Найдено, : С 55,85; Н 7,52;

СУ 11,98; N 9,68; HgO 8,27

С22 H) 6 CP 2N40 g 2,5 HZO

Вычислено, Х: С 55,85; Н 7,12;

С 12,23; N 9 65 Н20 7 75

Пример 12. 5-(P,-(N-(2-бксиэтилпипераэинил)) -пропионнл1-3-карбэтоксиаминоиминодибенэил, Из 9,3 r (0,02$ М) 5-(-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 6,5 г (0,05 М) р -оксиэтилпиперазина в 100 мл толуола после сушки в вакууме при 100 С получают

10890

30 (;Морфолино- Из 7,2 г (0,02 М) 5-()-хлорпроиноиминоди- пионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензила и 4 г (0,046 M) морфолина в

8 г (60 ) дихлоргидрата с т.пл. 185187 С (из спирта) .

Найдено, : С 57,05; Н 6,86

С „Н СЮ,И,,О, Вычислено, : С 57,87; Н 6,72

Пример 13. 5-(P-Диэтиламинопрапионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил.

Из 9,3 r (0,025 М) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибен-. IO зила и 3,6 г (0,05 М) диэтиламина получают 8,5 r (76,2X) хлоргидрата

;с т.пл. 164-165 С (из ацетона) .

Найдено, : С 64,86;.Н 7,41;

Cf 8,09 15

С И С1Н 10

Вычислено, : С 64,63; Н 7,23;

СЯ 7,93.

Пример 14. 5-(Я-Диметиламино. пропионил)-3-карбэтоксиаминоиминоди20 бензил.

Из 14,9 г (0,04 M) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 5,4 г (0,12 M) диметиламина в бензоле получают 11 r (72,1 ) основания с т.пл. 103-104 С.

Найдено, : С 69,07; Н 7,00; .N 11,11

С22 Н27. 0 0

Вычислено, .: С 69,26; Н 7,13;

N 11,01.

Хлоргидрат имеет т.пл. 195 С (разл., из пропанола).

Найдено, : С 61,86; Н 6,78;

Cf 8,20; N 9,82; Н20 2,05 35

Q2H28CXNg0q ° 1/2 Н О

Вычислено, : С 61,88; Н 6,84;

С 8,30; N 9,84; Н О 2,10.

Пример 15.. 5-(Ж-Диметил40 аминоацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил.

Смесь 5,74 г (0,016 М) 5-(<-хлорацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила в 30 мл хлороформа и 3,7 г (0,083 М) диметиламина в 30 мл бен45 зола размешивают при комнатной температуре 4 ч, затем нагревают 2 ч при кипении. Получают 4,95 r (75X) хлоргидрата с т.пл. 220-224 С (разл., из ацетона).

Найдено, : С 60,21; Н 6,73;

Cf 8,40; Н О 2,7.7

С21Н ь СТИХЛО "1/2 Н20

Вычислено, : С 61,08; Н 6,58;

Cf 8,58; Н О 2,17.

Пример 16. 5ацетил)-3-карбэтоксиам бензил.

Из 7,2 г (0,02 М) 5-(aL-хлорацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 3,8 г (0,044 М) морфолина получают

7 г (71 4X) основания с т.пл. 174-, о

175 С (из этилацетата).

Найдено, : С 67 11; Н 6,62

С 3 Н.Ц И30 4

Вычислено, : С 67,46; Н 6 64

Хлоргидрат имеет т.пл. 205 С (из изопропанола).

Найдено, X: С 62,35; Н 6,32; CQ 7,83; N 9, l8

С 3Н УВ C>Nq04

Вычислено, .: С 61,94; Н 6,32;

N 9,42; С 7,95.

Пример 17. 5-(I|-Морфолинобутирил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил.

Из 7,72 г (0,02 М) 5-(It -хлорбутирил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 3,75 r (0,043 М) морфолина в 50 мл толуола получают 4 г (40,7X) а хлоргидрата с т.пл. 148-150 С (разл., из ацетона).

Найдено, .: С 60,64; Н 7,06;

N 8,74; Н20 2,75

С2 НЦ C>Nq0q Н О

Вычислено, .: С 61,02; Н 6,96;

N 8,54; Н20 3,65

Из опыта возвращают 2,5 r исходного 5-(II -хлорбутирил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила.

Пример 18. 5-(f-Пиперидинопропионил)-3-карбометоксиаминоиминодибензил.

Из 7,2 г (0,02 М) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензила и 3,8 r (0,045 M) пиперидина в.100 мл толуола получают 6,8 г (83,4X) основания с т.пл. 176-178 С (из толуола).

Найдено, : С 70,96; Н 7,36;

N 10,24

С24 Н g9 0 03, Вычислено, X: С 70,73; Н 7,17;

N 10,31 о

Хлоргидрат имеет т.пл. 215-217 С (из этанола).

Найдено, : С 65 25; Н 6,97;

Cf 7,70; И 9,46

Сд4 Н оСЙЧ О .

Вычислено, : С 64,92; Н 6,81;

СК 7,98; N 9,46

Пример 19. 5-(P-Морфолинопропионил)-3-карбметоксиаминоимино.дибензил.

1089089

100 мл толуола получают 6 6 г (80%) основания с т.пл. 179-181 С (из толуола).

Найдено, Ж: С 67,88; Н 6,36;

СЦ Н2 И О

Вычислено, %: С 67,46; Н 6,64;

N 10,26

Хлоргидрат имеет т.пл. 217-220 С о (разл., из спирта).

Найдено, %: С 61,61; Н 6 53;

CE 7,74

С2! Н28СХН О

Вычислено, %: С 61,94; Н 6,32;

Пример 20. 5-(P-Диэтиламинопропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензил.

Из 7,2 г (0,02 М) 5-(P-хлорпропионил)-3-: карбметоксиаминоиминодибен- .-0 зила и 3,3 г (0,045 М) диэтиламина получают 7 г (88,5%) основания с т.пл. 119-121 С (из этилацетата).

Найдено, Ж: С 69,70; Н 7,11;

N 1026 25

С2 > Н g> И О

Вычислено, %: С 69,84; Н 7,39;

N 10,62

Хловгипоат имеет,т.пл. 162-166 С

6 (раэл., из . этанола) .

Найдено, %: С 63,50; Н 7,05;

CP 7,97; N 9,70

23 30 3

Вычислено, Ж: С 63,95; Н 7,00;

CE 8,20; N 9,72.

Пример 21. 5-(P-Циметил35 аминоцропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибеизил.

Из 8,97 г (0,025 М) 5-(/3-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминодибен40 зила и избытка диметиламина получают 6,8 г (74X) основания с т.пл. 137" 138 С.

Найдено, X: С 68,98; Н 6,84;

К 11,61

C22N«N O>

Вычислено, %: С 68,64; Н 6,85;

N 11,43.

Хлоргидрат имеет т.пл. 198-201 С (разл., из смеси метанол-этилацетат, 1:4);

Найдено, %: С 60,84; Н 6,84;

Cf 8,62; N 10,07; HgO 1,92

CZ< H26CIN>O> 1/2 Н20

Вычислено, %: С 61,08; Н 6,58;

СУ 8,58; N, 10, 17; HZ 0 2, 18.

Пример 22. 5- -!1,4-Диаэа-. бицикло- (4, З,о ) -нонанил-4)-пропионил З-карбметоксиаминоиминодибензнл.

Из 7,2 г (0,02 М) 5-(p-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминоднбензила и 5 г (!),04 М) 1,4-диазацикло(4,3,0)-нонана в 100 мл толуола получают 8,2 г (77,3X) дихлоргндрата с о т.пл. 198-4!02 С (разл., из изопропанола) °

Найдено, Ж: С 58,44; Н 6,69;

Cg 13,55; N 10,47; Н О 2,56

С24,Н34СМ И !О 1/2 Н20

Вычислено, %: С 58,88; Н 6,65;

Cf 13,36.; N 10,56; Н О 1,69

П р и.м е р 23. 5-(P-Пиперидинопропионил)-3. карбизопропоксиаминоиминодибенэил.

Из 11,6 r (0,03 М) 5-(/3-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибенэила и 5,78 г (0,068 М) пиперидина в 100 мл толуола получают 10,6 r (75X) хлоргидрата с т.пл. 198-200 С (из ацетона).

Найдено, %: С 66, 18; Н 7,21;

CR 7,Э4; и 8,89

С,еН CfN30g

Вычислено, %: С 66, 15; Н 7,26;

СУ 7,52; N 8,90.

Пример, 24. 5-(3-Морфолинопропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминоцибензил.

Из 11,6 r (0,03 М) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензила и 5,9 r (0,068 М) морфолина в 100 мл толуола получают 10 75 г о (75,7X) хлоргидрата с т.пл. 219-221 С (из этанола).

Найдено, %: С 63,00 Н 6,93;

С2 7,93; N 8,72

С Н у2 C1N 304

Вычислено, %: С 63,34; Н 6,80;

CI 7,48; N 8,86

П р и и е р 25. 5-(P-Диэтиламинопропионпл)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил.

Иэ 11,6 r (0,03 M) 5 (P-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоимино;дибенэила и 4,9 r (0,067 М) диэтиламина в 100 мл толуола получают

9,5 г (69%) хлоргидрата с т.пл. 161-!

63 С (иэ ацетона).

Найдено, %: С 65,50; Н 7,44;

Cf 7,74

С 2 "Н3 С™ 50 3

Вычислено, %: С 65,27 ; Н 7,44;

С2 7,70

Пример 26. 5-(P-Диметиламинопропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил.

1089089

Из 27, 1 г (0,07 И) 5-(p-хлорпропионил)-3-изопрбпоксиаминоиминодибензила и избытка диметиламина в бензоле получают 25 г (81 ) хлоргидрата с т.пл. 148-151 С (разл., из ме- 5 тилэтилкетона)

Найдено, %: С 62 51; Н 7,19;

CI 7,85; Н О 2,24

2,3, CC2NN3OOR 1/2HHqO

Вычислено, %: С 62,64; Н 7,08;

СЙ 8,04; HgO 2,04

Пример 27. 5-jPN (2-Оксиэтилпиперазинил-1)пропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил.

Из 11,6 r (0,03 M) 5-(P-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензила и 8,5 г (0,065 M) N-(P-оксиэтил)пиперазина в 100 мл толуола получают 12,5 r (73 ) дихлоргидрата с т.пл. 180-184 С (разл., из изо0 пропанола).

Найдено, : С 56,93; Н 7,26;

СХ 12,13; N 9,67; Н20 3,50

С 2 Н Ц С) 1Н,!О Н О

Вычислено, %: С 56,73; Н 7,05;

С2 12,40; N 9,80; Н20 3,14

Полученные таким образом соедине- ния обладают высокой биологической активностью.

Соединения формулы (I) показали в 30

I экспериментах in vitro u in vivo на различных моделях, предназначенных для выявления антиаритмического действия, при общей хорошей переносимости определяемое на электрокардиограмме активное влияние на вызванные аритмии.

В опытах in vitro проводили исследования на изолированном предсердии кролика; при этом определяли макси- 40 мальную воспроизводимую сердцем частоту раздражений. В опытах in vivo изучали влияние исследуемых соединений на нарушения ритма, вызванные

&конитином.

Активность соединений общей, формулы (Х) сравнивали с активностью известных антиаритмиков вЂ” хинидина, . новокаинамида, этмозина. Особенно

1 активными оказались 5-(-морфолино50 пропионил)-3-(карбметокси(или карбэтокси)-амино)-иминодибензилы, а также соответствующие диэтиламино- и пиперидинопроизводные.

В отличие от известного антиаритмика вЂ” этмозина (хлоргидрат 2-карб,5S этоксиамино-10-((3-морфолинопропионил)фенотиазин! исследуемые соединения не характеризуются седативным действием и, кроме того, не содержат в трициклической системе атома серы,,Который, как известно из данных о метаболизме производных фенотиазина, быстро окисляется в сульфоксид с ослаблением или полной потерей активности.

В экспериментах на изолированном ушке сердца кролика определяли влияние веществ на максимальную воспроизводимую частоту сокращений при постоянной интенсивности раздражения.

Соединения исследовали в концентрациях 2 10 -2 10 г/мл. Полученные данные (см. таблицу) свидетельствуют о том, что все исследуемые соединения обладают способностью уменьшать максимальную воспроизводимую частоту сокращений и, следовательно, увеличивать эффективный рефрактерный период изолированного предсердия. Наиболее активными по данному тесту оказались соединения

1; 4; 5; 10; 12.

Аритмию смешанного типа (предсердно-желудочковую) получали в опытах на крысах при внутривенном введении им 40-50 мкг/кг аконитина.

ЗКГ регистрировали во втором стандартном отведении. Исследуемые вещества вводили внутривенно в дозах

0,2-2,0 мг/кг. На данной модели аритмии наиболее эффективными были соединенйя 2; 4; 5; 14; 16; 17 (см. таблицу).

Таким образом, наиболее э фективными из исследованных по двум антиаритмическим тестам препаратов является соединение 5. Дальнейшие экс,перименты показали, что по способности уменьшать максимальную воспроизводимую сердцем частоту сокращений этот препарат (ГЕ-0,10) в пять раз активнее хинидина и более чем в двести раз активнее новокаинамида.

При аконитиновой аритмии эффективная доза,. дающая профилактический эдхЪект ч Ю животных (величина Ergo) составляет для препарата ГЕ-010 0,37, для хин!4дин 2,3,для новокаинамида 4.1 мг/кг.

Исследуемые соединения в указанных дозах не влияют на общее состояние животных и не вызывает видимых токсических явлений.

1089089

Хлоргидраты 5-(сд-аминоацил)-3-кавбалкоксиаминоиминодибензила

NHCOOR

2 10 15 г СН, 5

0,2

210 4

2 2 С К

0,2

2-10

3 2 С2Н>

0,2

-&gCHgOE 2""10 18

4 2 С2Н 0,2

2 *10 10

5 2 С Н Н(С2 5)2

0,2

2 10 8

0,2

6 2 С Н N(CH )

2 ° 10

С Н Н(СН )

0,2

0 сн 2 0

2 ° 10 0

0,2

9 3 С2Н5

10 2 СН3

2 ° 10 11

1089089

Продолжение таблицы

Сое- и

R) ди нение

Эффект, Ж

Доза, мг/кг

Эффекта

/ 1

СН - р О

11 2

Плохо растворим

0,2

2.10 7

12 2

2 ° 107

13 2

СН

0,2

2 10

14 2

СН

0,2

2 .10

2 изо-СЗ Н7

-М

0,2

2-10

0,2

17 2

N(Cg Н ) 0

0,2

Составитель И. Бочарова

Редактор Л; Пчелинская Техред А.Бабинец Корректор С. Шекмар

Заказ 2863/21 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

И(С Н )

Н(СН )2

/ \

То же -З Q

Увеличение длительности рефрактерного периода

Концентрация веществ; г/мл

2 -10

-7

2 ° 10.

Предупреждение аконитиновой аритмии

Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3- карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью

Способ получения производных азепина или их солей // 507237

Способ получения производных 1он-тиено-/3,2- с//1/бензазепина или их солей // 507236

Способ получения трицикличёских енаминов1 // 400088

Способ получения производных 16-аминопростагландина или их солей // 1082321

Способ получения производных бензодиазепина // 1080744

Способ получения производных простациклина или их эпимеров // 1072801

Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их кислотно-аддитивных солей // 1060115

Способ получения производных 7-оксопростациклина // 1056899

Способ получения 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных // 1053746

Способ получения 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей // 1053745

Эфиры 2-карбоксиалкил-3/3,3-этилендиоксиоктенил-1/-4- тетрагидропиранилокси-циклопентанонов в качестве промежуточных продуктов в синтезе 15-кето-простагландинов серии @ и @ // 1043145

Способ получения производных ( @ )-16-фенокси-9- кетопростатриеновой кислоты или их солей // 1031407

@ -бициклическое производное норпростановой кислоты, обладающее спазмолитической активностью // 1028667

Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3- ароилбензотиефены, и их соли или сольваты // 2100024

Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе // 2102387

Изобретение относится к новым производным N-ацил-2,3-бензодиазепина общей формулы [I] в которой R это C1-6 алифатическая ацильная группа, возможно замещенная метокси-, циано, карбоксильной, амино-, C1-4-алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино-, пирролидино-, фталимидо- или фенильной группой, или одним или более галогеном(ами), или R это бензоил, циклопропанкарбонил, C1-5-карбамоил или фенилкарбамоильная группа, или R отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R1 представляет атом водорода или R1 отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R2 представляет C1-3 алкил, или R1 и R2 вместе представляют метиленовую группу, а между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, R3 означает атом водорода или C1-4-алифатическую ацильную группу, R4 представляет атом водорода, C1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано-, карбоксильной, амино-, C1-4-алкил-амино-, ди (C1-4 алкил) амино-, пирролидино-, фталимидо или фенильной группой, или одним или более галогеном (ами), а также бензоил, пальмимитоил, циклопропанкарбонил, C1-5 алкилкарбамоил или фенилкарбамоильную группу, а пунктирные линии представляют возможно присутствующие валентные связи, при условии, что, когда оба заместителя R3 и R4 представляют атомы водорода, между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, а также стереоизомеры этих соединений наряду с кислыми солями присоединения (в тех случаях, когда это возможно) и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения

Способ лечения неврозоподобных и пограничных расстройств // 2102986

Изобретение относится к медицине, а именно, к средствам, обладающим противотревожным действием

Способ лечения рака эндометрия // 2110994

Изобретение относится к онкологии, в частности к онкогинекологии, и может быть использовано при гормонотерапии больных раком эндометрия

Способ лечения метастазов опухоли // 2112514

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения метастазов опухолей

Производные галантамина и фармацевтическая композиция // 2113438

Изобретение относится к производным галантамина, в частности к производным галантамина общей формулы (II) в которой R1 представляет собой водород, (C1-C12)алкилкарбонил, (C1-C12)алкоксикарбонил, моно-(C1-C12)алкиламинокарбонил или ди-(C1-C12)алкиламинокарбонил; R2 представляет собой моно-(C1-C18)алкиламинокарбонилокси или ди-(C1-C8)алкиламинокарбонилокси группу; R3 представляет собой водород или галоген; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям

Способ лечения эндометритов у коров // 2113847

Изобретение относится к ветеринарии, в частности, к способам лечения эндометритов у коров с помощью лекарственного препарата, приготовленного из перуксусной кислоты-дезоксона, в сочетании с органическими активными веществами