Способ получения производных бензимидазола

 

IIII 5127ÎÇ

Сс)св Совстсхкх

Со",|:алас II ßñl I":õ

Рос;; т 6лвх

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. !Кл."- С 07В 235, 04 (22) Заявлено 25.09.73 (21) 1959056, 23-4 (23) Приоритет — (32) 27.09.72 (31) 7234 !35 (33) Франция

IIcy;Iaрстаа:а:.=.й комитет

Совета Мвв)|ст!)св СССР во делан ввсбретввий в отхр |т>|Й (53) УД1 547.785.5 (088.8) Опубликовано. 30.04.76. Бюггетснь М 16

Дата опубликования описания 17.01.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Перроне и Пьер тироль (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

1! с — ) ч! — 0 %

1,й

С вЂ”.1Н вЂ” ".OOÂ

I

0--С вЂ” ХН вЂ” 1) 20 взаи) Оде)|стив|о с изоцианатом подвергают формулы 111

à — X=-Ñ=-О, И300рстепис OTIIÎcllTc!l к cflocoo)T по 1 |сипя иогых иро; зводиых бспзимидазола формулы 1 где Ii — 2.|! и.i, CO LC!)F!i2!ALIIÉ 01 1 IO 2 2ТОмов углерода;

Р— тстрагидрофурфурил, насыщенный или иснасыще|шый кислородсодержащий гетероцикл, содерж2ùèé 4 или 5 атомов углерода, ацил Z-— --- СΠ—, причем Z ненасыщенный алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода и содержащий по меньшей мере 2 агома галогеиа.

B качестве гстсроцикла мо кет быть, в частности, фураи, пираи, дигидропиран, тетрагидрофуран и тетрагидропиран и в качестве ацила !З,p — дихлорвииилкарбоиил или а,!З,ртрихлорвииилкарбоиил.

Эти соединен|!я обладают фуигицидной актFIBHOCTh!0 II AIOI K T 6hITh !1спользованы в CQ,2h-! OM ХОЗЯЙСТВС.

ИзвестеFI способ получения 2íалогичных соединений формулы 1

I II)DhIC OLIIIIICI1l15i форму.гы 1 От.ги 12IO)L 5l OT

|i3!|cст||ъ1х сосдililс|l|lй фо!)му. |ы 1 |Iовыиlс!|)!) И,)ii 2КТ|! BIIOCThlO (|!)Уи Гilil II. Ll!01 0 ДСИС1 В П5!. ! ||Особ Основа |! I! 2 l!32cc!!IOÉ В О!) 2 |! и Icск())! спи! езе 1)c2liiLII li I)32!I)IO;Lc lcтВ||Я L).i! В|!Он с изоцп |н21 а м и.

Согласно настоящему изобрстсни;о д.l!I по15 лучсш|я производных формулы 1 беизимидазолы фo ð.;,xлы 11 ири ем R и К имеют указанные вьпис зн,l! I!5I

512703

Конденсация соединений П и III ведется предпочтительно в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, и в присутствии органических оснований, например 1,4-дпазаопцикло- (2,2,2) -октана.

Взаимодействие проводят прп 0 С плп прп комнатной температуре.

Целевые продукты очищают кристаллизацией или перегонкой.

Следующие примеры иллюстрируют существо изобретения.

Пример 1, Метиловый эфир 1- (4 - тетрагпдропиранил) — карбамоил - 2 - бензимидазолплкарбаминовой кислоты.

Л. 11олученпе изоцпаната 4-тетрагидропиранила. К 60 г азпда натрия в 150 мл дистиллированной воды по каплям при 10 С прибавляют раствор 121,6 г хлорпда 4-тетрагидроппранкарбоновой кислоты, в 250 мл толуола.

В течение 2 час перемешивают органиче- 2О ский слой, декантируют, промывают раствором кислого углекислого натрия, водой, сушат.

Полученный раствор нагревают при 100 С в течение 2 час. 45 мнн. в присутствии л-динитробензола.

Нагреванпе продолжают до окончания газового выделения, получеш!ый раствор концентрируют прп уменьшенном давлении Il персгопяют остаток; получают 83,6 г пзоцпаната

4-тетрагидропиранила в виде бесцветной жидкости; т. пл. 79 — 80"С (23 мм рт. ст.); n

1,4658.

Б. Метиловый эфир 1 - (4 - тетрагидроппраklIIJI) - карбамоил - 2 - бензпмидазолилкарбаминовой кислоты. 38,4 г метплового эфира

2- бспзпмпдазолилкарбаминовой кислоты и !

),3 г 1,4 - дпазабицпкло - (2,2,2) - октана суспепдируют в 600 мм тетрагидрофурана, при- 4!! бавляют по каплям 35 r изоцианата 4-тетрагидроппранпла и перемешивают в течение

5 час при 23 С. Фильтруют и упаривают фильтрат досуха прп уменьшенном давлении.

Остаток экстрагируют изопропиловым эфи- 45 ром и отсасывают полученные кристаллы.

Процесс повторяют три раза, продукт сушат прп комнатной температуре при уменьшенном давлешш. Получают 59 г метилового эфира

1-(4 - тетрагидроппранпл) - карбамоил-2-бенз- 50 пмпдазолплкарбампновой кислоты в виде белого твердого вещества, разлагающегося при

252"С.

Вычислено, %: С 56,59; H 5,69; N 17,6.

С!5Н II;OqN<. 55

Найдено, %: С 55,1; Н 5 6; N 17,7.

ИК-спектр: присутствие карбонильной группы, ароматического ядра и групп NH u

N Н/OH.

Пример 2. Метиловый эфир 1-(2 - тетра- 00 гпдропиранил) - карбамоил - 2- бензпмидазо.л ил !" 3p 03 vl пновой кислоты.

30 г метилового эфира 2-бензпмидазолплкарбаминовой кислоты суспендируют в 600 мл тетрагпдрофурана и прибавляют 30 мл изо- 65

4 цианата 2-тетрагидропиранила. Перемешивают в течение 5 час при комнатной температуре, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. 11родукт промывают гексаном, отсасывают и сушат в вакууме. Получают 50 г мстплового эфира 1-(2 — тетрап!дропирапил) - карбамопл — 2 - бснзимидазолилкарбаминовой кислоты в виде белого, твердого вещества, разлагающегося прп 236 С.

Вычислено, %. С 56,59; Н 5, ; N 17,60.

С ОН !8. 404.

Найдено, %. С 56,3; Н 5,5; N 17,2.

ИК-спектр: присутствие карбонильной группы, NH/ОН, C=N» С вЂ” Π— С.

I I р и м е р 3. Метпловый эфир 1- (3 - (5,6 дигидропиранпл) - карбамоил) - 2 - бензимидазолплкарбаминовой кислоты.

61,5 г азпда натрия растворяют в 185 мл дистиллированной воды, оставляют в течение

i6 час прп 0 С, затем прибавляют по каплям при 5=С раствор 119 г хлорида 3-(5,6 - дигидроппрап) - карбоновой кислоты в 370 мл толуола и перемешивают в течение 15 мин.

Органический слой декантпруют, промывают при 0 С 10%-ным водным раствором углекислого натрия, водой, сушат при 5"С и прибавляют 2,14 г л1-диш!тробензола. Прп перемешиваппп нагревают при 130 С в течение

3 час, а затем выдерживают в течение 16 час

»р» 0 С.

Перегонкой получают 20 г пзоцпаната

3-(5,6 — дпгпдроппранила) в виде бесцветного масла; т. кип. 76 С (16 мм рт. ст.); п „о 1,4872.

Ь. Приготовление метилового эфира 1-(3 (5,6 — дигпдропиранил) ) - карбамоил-2-бепзпми,:!азолплкарбампновой кислоты.

20 г метилового эфира 2 - бензпмпдазолилкарбамиповой кислоты и 0,2г1,4-диазабицикло-(2,2,2) -октана суспендируют в 400 мл тетрагпдрофурана, прибавляют 15 г изоцианата

3-(5,6 - дигпдропиранпла), перемешивают в течение 17 час прп комнатной температуре, ф ил ьтр уют.

Фильтрат упарпвают досуха при пониженном давлении и экстрагируют сухой экстракт пзопроппловым эфиром.

Кристаллы отсасывают и сушат. Получают

9,8 г метилового эфира 1- (3 - (5,6 -дигидропиранил) ) - карбамоил - 2 - бензимидазолилкарбаминовой кислоты, разлагающегося при

218 С.

Вычислено, %: С 56,96; Н 5,1; N 17,71.

CINCH II;N404.

Найдено, %: С 55,9; Н 5,3; N 16,5.

Пример 4. Метиловый эфир 1-(2 -тетрагидрофурфурил) — карбамоил — 2 - бензимидазолилкарбаминовой кислоты.

А. Получение пзоцианата 2 - тетрагидрофурфурила. В 250 мл толуола растворяют

100 г фосгена, а затем вводят по каплям при

+12 С 100 r тетрагпдрофурфуриламина и

0,2 г 1,2 — динптробензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час при легком пропускании фосгена. г

Упаривают досуха и перегоняют остаток.

Получают 40,5 г изоцианата 2-тетрагидрофурфурила в виде бесцветной жидкости, т. кип.

92 С (30 мм рт. ст.); и з 1,4520.

Б. Мстиловый эфир 1-(2 — тетрагпдрофурфурил) - карбамоил - 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты.

30 r метилового эфира 2 - бензимидазолилкарбаминовой кислоты и 1 г 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октана суспендируют в 300 мл тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 30 г изоцианата 2 - тетрагидрофурфурила, перемешивают в течение 20 час и отсасывают. Получают 19 г целевого продукта; т. пл. 140 С (разложение).

Фильтрат упаривают досуха в вакууме, промывают остаток изопропнловым эфиром и сушат. Полученный продукт очищают путем растворения в хлороформе и высаживанпя гексаном. Таким образом получают вторую порцию 19 r метилового эфира 1-(2 — тетрагидрофурфурил) — карбамоил - 2 — бензимпдазолилкарбаминовой кислоты в виде твердого, белого вещества, разлагающегося прп 140 С.

Вычислено, %: С 56,6; Н 5,7; К 17,6.

С15Н1зК404

Найдено, о. С 56,3; Н 5,7; N 17,6.

ИК-спектр: присутствие карбонпльпой группы, групп C=N, МН и полос ароматического типа.

Пример 5. Метиловый эфир 1-трихлоракрилоилкарбамоил - 2 - бензимпдазолилкарбаминовой кислоты.

A. Приготовление изоцианата трпхлоракрилоила. К 225 г трихлоракриламида в

525 мл дихлорэтана, прибавляют прп вЂ, -2 С

260 мл оксалилхлорида, выдерживают в течение 1 час при 0 С, нагревают с обратным холодильником в течение 16 час. Полученный раствор упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Таким образом получают 232 г изоцианата трихлоракрилоила; т. кип. 86=С (20 мм рт. ст.): I123 1,538.

Б. Приготовление метилового эфира 1-трихлоракрилоилкарбамоил - 2 -бензимидазолплкарбаминовой кислоты. К 10 г метплового эфира 2-бензимидазолплкарбаминовой кислоты и 0,1 г 1,4-дпазабпцикло-(2,2,2) -октапа в

160 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 13,5 г пзоцианата трихлоракрилопла, перемешивают в течение 17 час при комнатной температуре, отсасывают и промывают петролейным эфиром.

512703

Высушиванием в вакууме получают 18,2 r метилового эфира 1 - трихлоракрилоилкарбамоил - 2 - бензимидазолилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества, плавящегося

5 при 231 С.

Вычислено, %: С 39,86; Н 2,33; N 14,32;

Cl 27,16.

С13Н9С13Х404.

Найдено, %: С 41,1; Н 3,1; N 13,6; Cl 26,4.

10 ИК-спектр: присутствие карбонпльной группы, групп ОН/ХН, С=Х и полос ароматического типа.

Форму за изобретения производных бенз1 Способ по лу.ченпя импдазола формулы 1

I с-жн-cooR

20

С-11Н-СООТГ

N Il!

40 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы III

К вЂ” Х=С=О, III где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

50 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю и1 и и с я тем, что взаимодействие проводят в среде органического растворителя, например тетрагпдрофурана, и в присутствии основания, например

1,4-диазабицикло- (2,2,2) -октана.. 1

О=С вЂ” Nji — R где R — алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода;

К вЂ” тетрагидрофурфурил, насыщенный или ненасыщенный кпслородсодержащнй гетероцикл, содержащш1 от 4 до 5 атомов углерода, 30 либо ацпл Z — СΠ—, причем Z — ненасыщенный алкил, содер>кагций от 2 до 4 атомов углерода и содержащий по меньшей мере два атома галопда, отличающийся тем, что производное бензимидазола формулы I

Составитель Я. Возный

Редактор Л. Герасимова Текред 3. Тараненко Корректор О. Тюрина

Заказ 2540/3 Изд. № 1808 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2