Способ получения производных 3-алкил-6,6а7,8,10,10а,- гексагидро-9н-дибензо( , )-пиран-9она

 

ОПИСАН Ё

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик (ii) 5l5457 (61),Eloffoff;fffтельпый к па-, нт-. ( (22) Заявлено 04.11. <4

I ! (23) Приопитет (51) М. Кл. C 07 О 311/00 ао)) 7072320/23-4 (1 - ) 05.11.73 (3) СЫА

Гас11,. 1арст: ак" л!я аои:".твт

Сс, ;а1а 11,"сяс1раа 1; гР ю ;алаи йзац атанаЙ

v, еткрь!тай

) (31 4!3009 . {43) ()публикова fo 2-.0$ 76 г;1оллетffff, !Цо19 (58) ЯК 547.816,07 (088 8) 1 !

„ (45),),ата опубли "u- Bd!f:f описания 25.07.77 (72);"» BTDPhf

Я,3 о о (з е е f f f f u

Инос1 !"! 11 ij

Робер1 Аллси Ар::ер (СЫА) Иностранная фирма

"Элн Лнлли энд Ксмпа1111 " (CL А) (7() За11витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3 — АЛКИЛ вЂ” б,ба,7,8,10,10а--ГЕКСА ГИДРО— оН вЂ” Д!ИВЕНЗО (b с!) — ПИРАН вЂ” 9-ОНА

10

20

Изобретение относится к способу получения

HOBbfX соеди fsfB!ff - ffp1BI3BO|IifhfX 3 - 8JfKHII - б,ба, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 6Н - дибенэо (Ь,d) пиран-9 - она формулы где R — нормальный алкил с 7 - 10 атомами углерода или гру1п1а

4 !

1 н где R3 — алкил с 4 - 7 атомаля1 углерода или алкенил с 4 - 7 атомами у1 лерода; н4 — атом водорода или метил;

R2 — атом водорода ипи алканоил с 1 - 4 атомами углерода и Ot)B R, одинаковые, - атом водорода или метил;

Эти соединения обладаю1 физиологически активными свойствами.

Известен - окси - 3 - (н - пентил) - 6, ба, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 6H - дибензо (Ь,d) пиран - 9-он, который получают восстановлением - окси - 3(н - гептил) - 6, бг, 7, 8 - тетрагидро - 6H-дибензо (b,d) пиран . 9 - она действием лиг.1я в яатдкол1 аммиаке. Это соединение используется в качестве промежуточного соединения для синтеза

Ь - или Л9- тетрагидроканнабиол производного, которое является активным компонентом гапп1ша.

Предлагаемый способ заключается в том, чfo соединение формулы, где R u R f имеют указанные значения, подвергают восстановлению щелочным металломм, например литиел1, в жидком ал1миаке с последующим выделением целевого продукта форму25 лы I, где R> - атом водорола, извес1ными приел1ами

515457

15 .0

30

40

50

60 или переводом его. ацилированием в соединение формулы I, где 8> — алканоил с 1-4 атойами углерода, Прн восстановлении Ь (10в) двойной связи получают преимущественно с меньшими количествами цис- изомера. Изомеры отделяются хроматографией на силикагеле.

Вещества формулы I содержат асимметрические центры в 6 и 10 а. Кроме того, асимметрические центры могут быть в боковой цепи алкнльной группы, например когда R - 1,2-диметилгептил, два асимметрических центра присутствуют в этой боковой цепи.

Известный способ, в котором двойная связь бс (10 си) 10(10 а) изомеризуется из Ь положения в Ь положение, позволяет получить рацемат, в котором

С ба является асимметрическим. При этом водород находится выше или ниже плоскости системы конденсированного ядра дибензопирана. При гидрогеIO(100) низации Ь двойной связи, например при помощи активного металла в жидком аммиаке, получают второй асимметрический центр в С 10а, но водород, который добавляют к углероду при гидрогенизации или восстановлении, обычно принимает наиболее преимущественную транс- конфигурацию по отношению к водороду в С ба при наименьшем коли естве вещества цис - конфигурацию. Таким образом, при синтезе вещества, боковая цепь которого не содержит асимметрических центров, напри. мер 1 - окси - 3- (1,1 - диметилгептил) - б, б-диметил - 6, ба, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 9H-дибензо (Ь,о) пиранон - 9, получают два рацемата или рацемические пары. с преобладанием транс-рацемата. Вещества, например, 1 - окси - 3 - (1 - 2 - диметилгептил) -. 6, 6 - днметил - 6, ба, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 9Н - дибензо (Ь,d) пиранон, содержащие два асимметрических центра в ооковой цепи, будут иметь всего четыре асимметрических центра: на ба, 10а и С1-С2 боковой цепи, с получением 16 возможных изомеров, как 8 рацематов.

Исходные соединения формулы H получают по йзве стном у способу.

Пример 1. Получение 1 - окси - 3,- (1, 1 -диметилгептил) - 6, 6 - диметил - 6, ба, 7, 8, 10, 10а

- гексагидро - 9H - дибензо (Ь,d) ниранона - 9. . Смесь, содержащую 114 г 5 - (1, 1 - диметнлгептил) - резорционола, 112 г диэтил - 2 - ацетилглютарата и 74г хлорокиси фосфора, перемешивают при комнатной температуре в течение 10 дней, Затем реакционную смесь растворяют в зтилацетате и слои этилацетата промывают несколько раз равным количеством воды до тех пор, пока промывная вода не становится нейтральной ло лакмусу. Органический слой отделяют и суп.лт, растворнтель извлекают выпариванием в вакууме, Остаток, содержащий этил 7 - (1, 1 - диметилгептил) - 5 - 55

- окси - 4 - метил - 2 - окси - 2H - 1 ° бензопиран - 3 °

-пропионат, образовавц1нйся в указанной реакции, очищают хроматографией на 2 кг нейтрального глиномма с применением хлороформа в качестве элюента. Таким образом получают 142 г очищен.

4 ного продукта, которые растворяют в 300 мл диметилсульфоксида (3MCO) и раствор по каплям добавляют к суспензии нз 33,6 г гидрида натрия в

100 мл ДМСО. После добавления реакционную смесь оставляют на ночь нри комнатной температуре. Избыток гидрида натрия разлагают путем добавления по каплям этанола. Затем реакционную смесь осторожно выливают на смесь льда и 12н. разбавленной соляной кислоты, Получают фнльтро. ванием твердый остаток, содержащий 3 - (1, 1 -диметилгептил) - 7, 10 - дигидро - 1 - окси - 6Н

-дибензо (Ь,d) пнран - 6, 9 (8Н) - дион. Твердый осадок растворяют в метилэтилкетоне и полученный раствор промывают 5 o-ным водным бикарбонатом натрия с последующим обогащением водным хлоридом натрия, Органический слой сушат и растворитель извлекают выпариванием в вакууме. При порошковании неочищенного остатка с безводным эфиром с последующей фильтрацией (фильтрат выбрасывается) получают 92,6 г светло - желтого твердого вещества. Полученный 3 - (l, 1 - диметилгептил) - 7, 10 - дигидро - 1 - окси - 6H-дибензо (Ь,d) пнран - 6, 9 (8H) - дион используют в полуочищенном состоянии. Раствор из 2,3 г указанного продукта в 25 мл бенэола, содержащий

2,5 мл этиленгликоля и 5 мг и - толуолсульфоновой кислоты, нагревают в течение ночи с обратным холодильником с применением водосборннка.

После охлаждения реакционную смесь выливают в

5 o-ный водный бикарбонат натрия, Органический слой отделяют, промывают водой и сушат. Прн извлечении органического растворителя в вакууме получают 2,5 г 3 - (1, 1 - диметилгептил) - 7, 8-дигидро - 1 - окси - спиро - (9Н - дибензо (Ь,d) пиран - 9,2 - (1, 3) - дноксолан) - 6 - (lOH) - он.

Указанный продукт также используют без очистки.

Раствор продукта в 50 мл безводного эфира добавляют по каплям к 46 мл (2,8 М) магннйгалойдметила в безводном эфире. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в о течение ночи, охлаждают и осторожно выливают на смесь льда и бн. водной соляной кислоты. При выпаривании эфира путем нагревания на паровой бане(получают светло - желтый осадок, который собирают фильтрованием. Твердый продукт промывают несколько раз эфиром с получением 1,64 г светло - желтого твердого вещества, содержащего

dl - 3 - (1, 1 - днметилгептил) - 6, 6а, 7, 8-тетрагидро - 1 - оксн - 6,6 - диметнл-9П - дибензо (Ь,d) пиранон - 9; т. пл. 194 - 196 С. Rf - 0,26 (силикагель, 20% этиладетат / бензол). УФ (этанол): Лмакс 207/230, 323 мкм (e = 25,600/! 3,200/

23,200);

ИК (хлороформ): 6,1 мкм (С = О); ПМР (СОС!3) б 7,4; /d/ J = 2cpS. (1H/H1о) б 646/

/6,26 (2d/3 = 2 cpS (2Н / Н2 и.Н4) б 2! (S) 6H (гем - днметнл при С - 1 ) и б 0,83 ррм (г/ 3H / ы-метил); молекулярный ион, m/е = 370.

Раствор из 1,5 г dl - 3 - (1, 1 - диь1 н гептил)6, ба, 7, 8 - тетрагидро - 1 - гидроксп -

-диметил - 9Н - дибензо (b,d) пиранона - 9 в 50 мл, безводного тетрагидрофурана (ТГФ) по каплям добавляют к раствору металла лития в жидком аммиаке при -80 С. Избыток металлического лития кусочками добавляют к раствору до голубого цвета, указывающего на свободный растворенный ли-. тий до его исчезновения. После добавления вводят хлорид аммония для реакции с присутствующим избытком лития, Смесь доводят до комнатной температуры в атмосфере азота, причем в процессе нагревания аммиак испаряется. Реакционную смесь подкисляют l н. водной соляной кислотой и органические компоненты экстрагируют этилацетатом.

Экстракты этилацетата собирают, промывают водой и сушат. При вь»паривании этилацетата при пониженном давлении получают 1,4 г неочищенного dl-транс - 3 - (1, 1 - диметилгептил) - б,ба, Р 7, 8, 10, 10а а- гексагидро - 1 - окси 6,6 - диметил - 9Н-дибензо (Ь,

Сырой продукт подвергают хроматографии на

50 г силикагеля из раствора бензола и целевой продукт элюируют в 20 мл фракций бензольного элюента, содержащего 2% этилацетата. Фракции

200-240 содержат 808 мг белого кристаллического твердого вещества, содержащего dl - трпнс - 3 - (1, 1 - диметилгептил) - 6, ба Р 7, 8, 10, 10а а-гексагидро - 1 - окси - 6,6 - диметил - 9Н ° дибенэо (Ь,d) пиранона - 9. Очи»ценное вещество п1»авится при 159 - 160 С после кристаллизации из эт»»лацетат/

/ гексан в качестве смеси. растворителей. Rf =45 (силикагель, 20% этилацетат / бензол), УФ (этанол): Лмакс 207/280 ммкм (е = 47,000 (250), ИК (CHCI z): 5.85 мкм (с=О); ПМР (C0CIz)6 7,75 (S) Н (обмен с 020; 6 6,63/6,34 (2d/J = 2cpS (2Н/Н2 и Н4),6 4,15 (

J= 14,3 cpS (1Н/Н»оа); 6 3,08 - 0,7 (мульп»плет/3,2Н), особенно 6 1,47 / 1,13 (2$) каждый 3Hi

/ бо< и б/! СНз) 6, 1,2! (S/6Í (гем - диметил при

С-1 ) и 6 0,83 ррм (т / ЗН / <з - метил), молекулярный ион, m/е = 372.

4О

Вычислено,%: С 77,38, H 9,74, 0 12,88

С2»НзбОз.

Найдено,%: С 77,59; Н 9,68; О 12,99

d - цис - 3 - (1, 1 - диметилгептил) - 6, баP,7, 8, 10, IOap - гексагидро - l - окси - 6,6 - диметил - 45 .9Н - дибензо (b,d) пиранон - 9 получают путем дальнейшего элюирования на указанной хроматографической колонке бензолом, содержащим 5% этилацетата. 140 мл белого твердо<о вещества в кристаллах, состоящего из dl - цис - 3 - (1, 1 - 5о

-д)»метилгептил) - б,ба/! 7, 8, 10, IOa/! - гексагидро-1 - окси - 6,6 - диметил - 9H - дибепзо (b,d) пиранона, имеет следун»щие физические и химические харакгерисгики: т. пл. 151 - 153 (; Rf=38 (силикагель, 20 Я э»илацетат / бенэол); ПМР ss (СОС!з) 6 698 (S / IFI / обмен с 020) 6 6,36 ($ широкая) (211/ Нт и Н4); 6 l,40. l,35 (2S) каждая (ЗН / ба и 6)) !la): 6 1,20 (Я) (6!1; ) смпимеп»л при С- и 6 0,83 Rip<1 {t) ÇH / <.з - метил); молскулярн)лй п<,п, I! I,".! -.= 3 <о

Вычислено,%: С 77,38; Н9,74; О 12,88

Сз4Нз60з

Найдено,%: С 77,01; Н 10,0; 012,57, Другие вещества, полученные указанным способом, включают:

dt - транс - 3 - (1, 2 - диметилгептил) - б,ба Р, 7, 8, 10, 10ап- гексагидро - 1 - 6,6- диметил- ГН-дибензо (b,d) пиранон - 9 (выход 10 Я) имеет следующие физические и химические характеристики: т. пл, 119 - 120 С, Rf - 0,68 (силикагель, 20% этилацетат / бензол); УФ {СтН<ОН) Лл»акс 208 /

/280 ммкм, (е = 48 400/800); ИК (СНС!з) 5,85 мкл» (C=O). ПМР (CDCI3); 6 6,30 (широкий /2Н/ аромап»ческие), 6 4,23 (d цп»рок ий) У = 14,0; 3,0 cp S (1Н/Н» p) а); 6 1,50 / 1, 15 (2S) (каждь»й ЗН / баи 6Р СНэ); 0,82 ррм (t) (311

<.) - метил), молекулярный ион, m/е = 372.

Вычислено,%: С 77,38; Н 9,74; 0 12,88

Сэ4Нз60з

Найдено,%: С 77,67; Н 9,98; О 13,00;

dl - транс - 3 - н -гептил - б,ба/1, 7, 8, 10. 10<»<т

-гексагидро - 1 - окси - б,б - диметил - 9Н. дибензо (Ь,d) пиранон - 9 (выход 13%) имеет следующие физические и химические характеристики: т. пл.

116 - 117 С; Rf = 0,38 (силикагель, 20% этилацетат/бензол): УФ (СтН ОН) Лл<акс 208/280 л»мкм (e = l2,000 /600); ИК {СНС!з) 5,87 мкм (С=О);

ПМР {CDCIa) 6 7,95 (S/ !Н/обмен с ОзО); 6 6,30 (S широкий) 2Н (Н2 и H4); 6 4,22, широкий d/J =

=14,0; 3,0 (I H/Н, pn),6 1,30/1.12 (28/каждый 31!. 6< и 6/I CHa) и 6 0,87ррм (t/ЗН/ы- метил); молеку-т»ярнь»й ион, m/е =344.

Вычислено,%: С76,70; Н9,36: О 13,93 (-тт Нэ Оз

Найдено,"г<: С 76,80 Н 9,12: О 13,68;

dl - транс - I - окси - 3 - (I - метилгептил) - 6,6- диметил - Ь,ба/1, 7, 8, IO, !0аа . гекса»»»дро - 9Н-дибенэо (b,d) пирапон-9. (выход 16 %) ил<ее) следуюив»е характерно»ик)»: т, пл. 137 - 138 С; Rf—

= 0,36 (силикагель, 20 " атилацетат/ бенэол); УФ (этанол); 208/280 ммкм (e = 48 800/400)

ИК(СНС!з) 5,86 мкм (=0); ПМР (CDCla); 6

7,8 (S / I Н обмен с 020); 6 6,32 (2Н/Н2 и H4); 6

4,20 (d широк»п» /3 = 14/3 cpS / IН/Н, pn) 6

1,48/!,13 (2S / каждый ÇH / án и 6/I СНз); 6! 1,23 (S) 6Н (гем - диметил прп C-1 ) и 6 0,83 ррм (t/31-1

<о - метил); расщепление масс - сг»ектра подтверждает MB-358 и эмпирическую формулу С,, 11,,0,.

dl - транс - 1 - окси - 3 - (1, - диметилокпгл)- 6,6 - диметил - б,ба Р, 7, 8. 10, 10аа- гексагидро-9Н - дибензо (b,d) пиранон - 9 (выход 50,7 Я) ил<еет следующие физические и химические характеристики: Rf =. 0,41 (силикагель, 20". -ный этилацетат / бензол): УФ (С,Н,ОН! Лмакс. 208 ммкм (e = 44,77); ПМР (CDClg) 6 6,40 (m/2H/Н, и

H4) 6 4 35 4!О (<»1) (Н / со1ержиг На/! и

Н, оа/I), 6 1,41, I,ÎS (S 31! кажг<ый / 6 /3 и баСflз )

6 1,20 (S / 6Н / с< - Сfl») и 6 0,79 ррм (t/ 3fl <о-СНз): I<10i»< .»

515457 мулы

ВычиспеноЯ; С 77.,68; Н 9,91; О 12,42

C lI .;Оз

Н" Одело,",с . С 78,.39; H 9,49; О 12.,37.

dl тр лс - ) - окси- 3 (!, 1 - диметилпентил)6,6 - "»i:, .тил - C>,6 à Р, 7,.8, )О, )0an- гексагидро5

-9Н - гибензо (b,d) ллранон - 9 (выход 31,4 %) имеет следующие физические и химические характерисгнкп; й1 == 0,40 (силикагель, 20 % этипацетат /

/ бен оп); «"Ф (СгНаОН) Хмакс =- 208 ммкм (е

=48, .15): !!МР (С0С)з), 6 6,35 (m / 2Н / Н2 и Нч);

6 4,25 - 4,05 (m /2H / содержащий Н9 с@иН pW)

1,48 / 1, О (28 / ЗН каждый / 6р и 6а СНз) д 1,20 (S / 6Н / c» - С!!); h 0,80 ррм Н (3Н со LH,);, молекул> рный ион, m/е = 344.

Вь. лкпгсно, ;с. С 76,70; 11 9,36; О 13,93

:5

С Нэ Оз

l) и ело,.Я.: С 76,50, :Н 9,30, О 14,23, !

1 ри м с р 2. Получение di транс- 1- ацетокси- 3 - {1", )" - диметипгентил) - 6,6 . диметил - 6,6а Д

7, 8. 10, i01 а - гексагидро - 91-1 . дибензо (b,dj

:0 пирапоп . о

Смесь из 500 мг dl транс - 1 - окси - 3 - (1, 1 -диметилгептил) - 6,6 - диметил - 6,6а )3 7, 8, 10, 10а а - гексагидро - 9Н дибензо (b,d) пиранона - 9, 5 мл уксусного ангпдрида и 5 мл пиридина перемешивают в инертной атмосфере в течение 16 час, Смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт этилацетата промывают 1н. HCI и насыщают рас1вором хлорида натрия, сушат цад безвод-! ным сульфатом натрия и вьшаривают в вакууме с получением 450 мл dl транс- l - ацетокси- 3- (1", i - диметилгептил) - 6,6 - диметил - 6,6аД,7, 8, 10, 10а и - гексагидро - 9Н - дибензо (Ь,d) пиранона - 9 в виде вязкого масла; Rg = 0,33 (силикагель, 10% этилацетат / бензола); ИК (CHCI3) 5,62, 5,80 и

8,23 мкм; молекулярный ион, m/е = 414 °

Пример 3. Получение 4! - транс - 1 - окси - 3- (1, 1 - диметилгептил) - 6,6а Д7, 8, 10, )О

-гексагидро - 9H - дибензо (Ь,d) пиранон-о

К раствору из 2,5г 3 - (1, 1 - диме 1.

-7, 8 - дигидро - 1 - оксиспиро - (9Н - либ;и го (b, d) пиранон - 9,2 (1,3) -диоксалан) - 6 ()OH) -она,. полученного по примеру 1, в 50 мл безводного эфира добавляют по каплям 35 %-ный раствор натрий - бис - (2 - метокси ° этокси) - алюминий гидрида в бензоле. Смесь оставляют на ночь, затем выливают на смесь из льда и lн, соляной кислоты.

Органический слой экстрагируют эфиром и эфир выпаривают с получением твердого продукта, который затемрастворяют в бензоле. Раствор бензола нагревают с обратным холодильником с окисью алюминия.

Теплый раствор фильтруют с отделением избытка окиси алюминия, а растворитель бензол упаривают с получением dl - 3 (1, 1 - !гиметилгептил) - 6,6а, .7, 8, - тетрагидро - 1 - окси - 9H - дибензо (b,d) пиранона - 9.

dl - 3 - (l, 1 - Диметилгелтил) - 6,6а, 7, 8-тетрагидро - - гидрокси - 9H - дибензо (b,d) пиранон - 9 растворяют в 50 мл безводного тетрагилрофура на (Т ГФ) и добавляют ilo каплям (с

7 раствору металлического пития в жидком аммиаке лри -80 С. Избыток пития добавляют кусочками к, раствору, появляется голубой цвет, литий растворяез ся. Затем аммонийхлорид добавляют для реакции с оставшимся избытком лития. Смесь нагревают до комнатной температуры в азоте. Смесь подкисляют l н. водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата собирают, промывают водой и сушат, Выпаривание этилацетата при пониженном давлении дает неочищенный продукт. Последний подвергают хроматографии на 50 r силикагеля из раствора бензола и эллюируют бензолом, содержащим 2% этилацетата с получением dl - транс - 1 - окси . 3 - (1, l «диметилгептил) - 6,6а Р, 7, 8, 10, 10а а- гексагидро- 9Н - дибензо (Ь,d) пиранона - 9, Указанным способом получают следующие вещества:

dl - транс - 1 - ацетокси . 3 - (1, 1

-диметилгептил) - 6, 6а)3, 7, 8, 10, 10а и- гексагидро.

- ЗН - дибензо (b,d) пиранон - 9.

dl - транс - 1 - окси - 3- (1, 2 - диметилгептил)- 6,6а Р 7, 8, 10, 10а а- гексагидро - 9Н - дпбензо (Ь4) пиранон - 9;

di - транс - 1 - окси - 3 - (н-гептил) - 6,6a р, 7, 8, 10, )Oa а - гексагидро - 9Н - дибензо (b,d) лиранон-9.

Формула изобретения

Способ получения производных 3 - алкил - 6,6а, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 9H - дибензо (b,d) пиран- 9 - она формулы где R> — атом водорода или алканоил с 1-4 атомами углерода:

Ri — нормальный алкил с 7-10 атомами углерода или группа .г! !

-С-R

3 сн где йэ — алкил с 4 - 7 атомами углерода или алкенил с 4 - 7 атомами углерода;

Rä — атом водорода или метил и оба R, одинаковые,— атом водорода или метил; отличающийся тем, что соединение форгде В и R, имеют указанные значения, 515457

Составитель И. Дьяченко

Тепрел Н. Андрейчук

Корректор И. Гокснч

Редактор Н. Джарагетти

Тираж 576 Подписное

Ц??ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., 4/5

Заказ 920/67

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 подвергают восстановлению щелочным металлом, например литием, в жидком аммиаке и выделяют целевой продукт формулы I, где йа — атом водорода, или переводят его ацилированием B соединение формулы 1, где ß2 - алканоил с 1-4 атомами углерода.