Способ получения тиоацетил-или меркаптопроизводных стероидных лактонов

 

1»л 7;;» ",,:, †. хккче.,ксл

О П И С А Н--И - Е",;-, - " у „, Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН И

К ПАТЕНТУ (61);loco. ш ительн ы и к патенту (22) Заявлено 08.07,74 (21) 2042701/23--4 (23) Приоритет — (32) 09,07.73 (51) M. Кл,2

С 07 I 31I00

1осударстаеннюй комнтет

Соаата Мнннстроа СССР оо делам нэооретеннй н открытнй (31) Я1 — 514 (33) ВНР (43) Опубликовано 05,06.76. Бюллетень № 21 (45) Дата опубликования описания 29.11,77 (53) УДК

547.689.6.07 (088. 8) Иностранцы

Тибор Кекентн, Саболч Себереньи, Дьердь Веер, Антал Дудаш, Дьердь Хайош, Ласло Спорни и Ева Цайлик (ВНР)

Иностранное прецприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесетн Дьяр РТ" (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОАЦЕТИЛИЛИ МЕРКАПТОПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИДНИХ ЛАКТОНОВ

10 е

Изобретение относится к способу получения новых тиацетил- или меркаптопроизводных стероидных лактонов андростанового ps@a, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на ряде последовательных реакций: реакции бромирования, обмена брома на меркапто- или тиоацетогруппу, позволяющих ввести тиоацето- или меркаптогруппу в молекулу органического соединения. г где Х, и Хг — водород, меркапто- или тиоацетилгруппа;

Х> и + — водород, или тноапетилгруппа

При применении известных реакций к стероидным лактонам аццростанового ряда образуются новые тиоацетил- или меркаптопроизводные стероидных лактонов, которые обладают высокой

5 физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения тиоацетил- или меркаптопроизволных стероиднык лактонов обшей формулы нли Хз и 34 вместе представляют одну химическую связь при условии, что по меныпей мере один из заместителей Хт — Õ является меркапто- или

517262 тиоацетилгруппой, заключающийся в том, что соеч диненне общей формулы

zi где Z — водород; Zq — водород или тиоацетилгруппа или 2, и Z вместе представляют собой одну химическую связь. подвергают бромированию, преимущественно,, и - j бромсукцинимидом или бромом, и полученйое соединение общей формулы где У1 и У2 — водород или атом брома;

Уэ — атом брома;

У4 — водород или тиоацетилгруппа или (Уз и У4 вместе представляют собой одну

1 химическую сВязь, подвергают взаимодействию с тиацетатом щелочного металла, преимущественно с тиоацетатом калия, в диполярном апротонном растворителе, например в дгметилформамиде, или с кислым сульфидом щелочного металла преимущественно в присутствии одного растворителя, например тетрагидрофурана, и полученный продукт или выделяют, или при необходимости к нему присоединяют тиоуксусную кислоту и образовавшийся тиоацетат при желании подвергают алкоголизу, причем последний проводят преимущественно спиртом, например метанолом, в присутствии алкоголята щелочного металла.

Соединения общей формулы Г Г, применяемые в предлагаемом способе в качестве исходных веществ, известны, а соединения общей формулы I ГГ, полученные по этому способу как промежуточные продукты, за исключением одного, являются новыми..

Соединения общей формулы I I Г получают бромированием соединений общей формулы I I известными методами, например андрост - 4 ° ен-17а - (2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - ок - лактон

f в присутствии четыреххлористого утлерода обрабатывают N - бромсукцииимидомдо 6Р- бромандрост

° 4 - ен - 17 а - (2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он-

- лактона и т.д.

Пример l. 3,40 r андрост - 4,6 - диен - 17а-(2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он - лактона

t растворяют в смеси 28 мл диоксана и 42 мл эфира.

К полученному раствору, охлажденному,до 10 С, добавляют в течение 2мин 1,70r брома в 9 мл ледяной уксусной кислоты. Из реакционной смеси

10 в вакууме отгоняют эфир, а оставшийся диоксановый раствор выливают„в 250 мл воды. Выделившийся продукт собирают на фильтре и во влажном состоянии растворяют в 80мл пиридина. Раствор кипятят 1 час I с обратным холодильником, затем охлаждают и выливают в 500 мл 10%-ного раствора соляной кислоты. Выпавший продукт собирают на фильтре и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 1,80 г 4 - бромандрост - 4,6 - диен - 17а.(2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он-лактона.

28 Выход 43%; т.пл 193 — 194 С;; (ej>e101 (с 1; хлороформ) .

7I.Maêñ 302 нм (81а22000). j Р макс 1780, 1670, 1615,1550 ем ".

Пример 2. 4,16 г 7 n(- тиоацетиландрост - 425 ен - 17а - (2 - карбоксиэтил) - 17) - ол - 3 - он, лактона растворяют в 160 мл диоксана и к этому раствору добавляют 3,36 г брома в 80 мл диоксана в течение 20 мин при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивают еще 20мии и

30 .затем выливают в 2л воды. Продукт собирают на фильтре, промывают до нейтральной реакции, хорошо отжимают, затем суспендируют в метаноле, снова фильтруют; затем . сушат и перекристаллизовывают иэ ацетона.

35 Получают 4,2г 2а,6ф- дибром-7 а- тиоацетиландрост- 4- ен- 17 а- (2 - карбоксиэтил) - 17P- оло

-3- он- лактона. Выход73%; т.пл. 186 — 187 С. (а1 о

47,2 (с 1; хлороформ).

Л макс 254 нм (г..ц 14200) умакс 2545 1775

1660, 1612, 1545 сЯ, Пример 3. 4,21 r 6P - бромандрост - 4 - ен17а ° (2 - карбокспэтил) - 17P ол - 3 - он - лактона растворяют в 62 мат диметилформамида и к полученному раствору при комнатной температуре

45 и перемешивании добавляют 3,4 r тиоацетата калии. Реакционную смесь перемешивают еще

3 час и затем выливают в 300 мл воды, Выпавший осадок собирают на фильтре, про. мивают до нейтральной реакции и сушат. Сырой

50 продукт перекристаллизовывают из метанола.

Получают 3,00 г 6а - тиоацетиландрост - 4- ен - 17аЕ

- (2 - карбоксиэтил) - 17/ - ол - 3 - он - лактона.

Выход 72%, т.пл. 194 — 196 С, (а) > +37 (с 1, хлороформ) .

55 Л макс= 236 нм (т. = 15900) . имакс 1776, 1700, 1675, 1620 см, Пример 4,4,19г 4- бромандрост-4,6- диен-!

° 17а - (2 - карбоксиэтил) - 1 7P - ол - 3 - он-лактона растворяют в 50 мл диметилформамида. К полученному раствору при комнатной температуре

517262 и перемешивании прибавляют 2,8 г тиоацетата калия и затем перемешивают 10 час. После этого реакционную смесь выливают в 300 мл воды.

Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают водой, сильно отжимают и во влажном состояии перекристаллизовывают из ацетона. Получают 2,5 r

4 - тиоацетиландрост - 4,6 - диен - 17 а - (2 карбоксиэтил) - 17 P - ол - 3 - он пактона. Выход 61%; т.пл.

230-233 С. (а! 2,5 (о 1; хлороформ).

Л макс 300 нм (В ц 18600).

22макс 1780, 17051 1670, 1610, 1545 qM..

Пример 5. 4,19г 4- бромандрост- 4,6- диен-l7a - (2 - карбоксиэтил) - 17P- ол - 3 - он - лактона растворяют в 50 мл безводного тетрафурана в токе азота при полном отсутствии влаги. Раствор смешивают с 5,6 r кислого сульфида натрия и кипятят с обратным холодильником 5 час. Затем реакционную смесь охлаждают, ледяной уксусной кислотой доводят рН до 6 и эту жидкость выливают в 400 мл воды. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают, во влажном состоянии суспендируют в метаноле, снова отфильтровывают и затем сушат.

Получают 2,2 г 4 - меркаптоандрост-4,6 - диен - 17а- (2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он - лактона.

Выход 59%; т.пл. 180 — 185 С. (а). +140,8 (с 1.; хлороформ).

Л макс 338 ммф 11700).

22макс 2545 1775, 1660, 1612, 1545 см .

Пример 6. 0,46 г металлического натрия в отсутствии влаги растворяют в 170 мл безводного метанола в токе азота и к полученному раствору при перемешивании добавляют 4,14г 4 - тиоацетиландрост - 4,6 - диен - 17а - (2- карбоксиэтил)р

47P - ол - 3 - он - лактона. После того, как все растворится, реакционную смесь перемешивают еще

30 мин, затем устанавливают рЯ 6 ледяной уксусной кислотой и реакционный раствор упаривают до 1/5 первоначального объема. Выпавшие кристаллы собирают на фильтре, промывают холодным метанолом и сушат. Получают 2,50 г 4- меркаптоандрост - 4,6 - диен - 17а - (2 карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он - лактона. Выход

67%; т.пл, 188 — 192 С. (а) +146,8 (с 1; хлороформ).

Л макс 338 нм (f 11900). смаке 2545, 177, 1660, 1612, 1545 см, Пример 7. 5,74 r 2а, 6P - дибром - 7аI гиоацетиландрост - 4 - ен - 17а - (2 - карбоксиэтил)17P - ол - 3 - лактона растворяют в 90 мл диметилформамида и к раствору при перемешивании и комнатной температуре добавляют 4,56г тиоацетата калия. Реакционную смесь перемешивают еще 2 час и затем выливают в 400 мл воды.

Эту водную смесь экстрагируют метиленхлоридом трижды по 100 мл, Метиленхлоридные вытяжки очищают, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтрат упаривают досуха. Полученный продукт перекристаллизовывают иэ этанола. Получают

4 00 г 28, 4- дитиоацетилтиоандрост - 4,6 - диск-12а- (2 - карбоксиэтил) - }7p- ол - 3 - он - лактона, 5 Выход 82%; т.пл, 160 — 170 С.

Л макс 231, 301 нм (г.а 14700; 11900)

v ñ 1175, 1705, 1680, 1610, 1545 см .

Пример 8. 0,92 г металлического натрия в

10 токе азота в отсутствии влаги растворяют в 240 мл безводного метанола и к раствору при перемешивании и комнатной температуре добавляют 4,88 г р

2С 4 - дитиоацетиландрост - 4,6 - диен - 17a - (2° карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он - лактока. После того, как все растворится, выдерживают еще 5 мин.

Затем устанавливают рН 6 ледяной уксусной кислотой и реакционную смесь упаривают в токе азота до

1/4 первоначального объема. Выпавший продукт собирают на фильтре, промывают метанолом и

20 сушат. Получают 2,95 г 28,4 - димеркаптоандрост-4,6 - ди н - 17a - (2 - карбоксиэтил) - 17 Р ол- 3-он - лактона. Выход 73%, т.пл. 233 — 240 С.

Лмакс 337 нм (+200).

2 макс 2550, 1775, 1660, 1610, 1545 см .

Пример 9 3 72 г 4 - меркаптоандрост - 4 6-диен - 17а - (2- карбоксиэтил) - 17P - ол- 3- он° пактона растворяют в 20 мл тиоуксусной кислоты.

Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 час. Избыток тиоуксусной кислоты отгоняют в вакууме и оставшийся на дне маслянисть и продукт перекристаллизовывают из этанола, Получают 3,00 г 4,7a - дитиоацетиландрост-.

- 4- ен - 17а ° (2 - карбоксиэтил) - 17 - ол - 3 - он-лактона. Выход 61%; т.пл, 186 — 194 С. (а)0+72,8 о CO (с 1; хлороформ).

Л макс 234 мм (1 .21 14100)

22Макс 1775, 1705, 1685, 1575 см

Пример 10. 0,46 г металлического натрия растворяют в 250 мл безводного метанола в отсутствии влаги. Затем при комнатной температуре в

45 течение 15 мин продувают через раствор сероводород. В раствор, насьпце нный сероводородом, добавляют 4,90 г 4,7а - дитиоацетиландрост - 4 - ен.

- 17а - (2 - карбоксиэтил) - 17P - ол - 3 - он-лактона. Реакционную смесь перемешивают при

50 продувании сероводородом и комнатной температуре. Затем раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6 н раствор упаривают досуха. Сырой продукт промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропнлового спирта.

55 Получают 2,45 г 4 - меркапто - 7а - тиоацетилI андрост - 4 - ен - 17а-(2 - карбоксиэтил) - 17P - ол3 он - лактона. Выход 55%; т.пл. 186 — 188 С. (а) +

+37,2 (с 1; хлороформ).

Л макс 302 нм (Явь 6300).

60 22макс 2550, 1770, 1695, 1680„1580 см

5172á2

1. Способ получения тиоацетил- или меркаптопроизводных стероицных лактонов общей форХ Х где Х1 и Х, (— водород, меркапто- или тиоацетил группа;

Хз и Х4 — воцород или тиоацетилгруппа илв

Ха н Х4 вместе представляют собой одну химическую связь при условии, что по меньшей мере один из заместителей Х1 — Х4 является меркаптоили тиоацетилгруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Z — водород, Ез — водород или тиоацетилгруппа или

Z< и Еа вместе представляют собой одну химическую связь, подвергают бромированию и полученное соединение общей формуль1

Составитель В. Пастухова

Техред М. Левишсая Корректор СШекмар

Редактор З.Горбунова

Тираж 576: Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минисзров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1628/143

Филиал ППП" Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения где Ó1 и Уz — водород или атом брома;

° а

Уз — атом брома;, У4 Г- водород или тиоацетилгрупт1а или

15 Уз и У4 вместе представляют собой одну. химическую связь, вводят в реакцию с тиоацетатом щелочного металла, преимущественно с тиоацетатом калия, или с кислым сульфидом щелочного металла и полученный продукт или выделяют, 2Å или присоединяют к нему.тиоуксусную кислотуи образовавшийся тиоацетат при желании подвергают алкоголизу.

2. Способ по и. l, отличающийся тем, что бромирование проводят N - бромсукцинимидом

25 или бромом.

3. Способ по п.1, о тли чающий с я тем, что взаимодействие с тиоацетатом щелочного металла проводят в диполярном алротонном растворителе, преимущественно в диметилформамиде.

30 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию с кислым сульфидом щелочного металла проводят в присутствии одного растворителя. преимущественно тетрапщрофурана.

5. Способ поп.1, о тл и чаю щийся тем, что

35 при присоединении тиоуксусной кислоты в качеств растворителя применяют избыток тиоуксусной кислоты или третичный амин.

6. Способ по п.1, отличающийся rex> что алкоголиз проводят спиртом, преимущественно

40 метанолом, в присутствии алкоголята щелочного металла.