Способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана

 

г .

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пц 432716

Сснез Советеник

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 20.12.68 (21) 1291210/1603698!

/23-4 (51) Ч. Кл. С 07с 169,"34 (32) Приоритет 22.12.67; 25.11.68 (31) 18119/67;,17513/68 (33) Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изо6ретениР и сткс щ й

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 21.01.75 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 18-МЕТИЛЕНСТЕРОИДОВ

РЯДА ПРЕГНАНА

ОН

- „СН, 11 ч 0 0 сн сн

П

СН СО

--R

Изобретение относится к способу получения новых 18-метиленстероидов, обладающих физиологической активностью.

Известен способ отщепления сульфогруппы под действием оснований. Применение известного способа позволило получить не описанные ранее стероидные соединения, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана формулы 1 где Х вЂ” атом водорода или метильная группа;

R — атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в которых в положениях 6,7 и в соединениях, где Х вЂ” метильная группа, в положениях 6,7 и/или 1,2 может иметься еще одна двойная связь, заключается в том, что соединение формулы II имеющее двойные связи, исходящие из углеродного атома в положении 5, где Х вЂ” атом водорода или метильная группа;

R> — свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или свободная или кетализованная оксогруппа;

R — атом водорода или свободная илп эте20 рифицированная в сложный эфир оксигруппа;

К вЂ” углеводородный остаток, обрабатывают сильным основанием, а в случае, когда К, обозначает оксигруппу. то ее окисляют до З-оксогруппы, когда R -- ке25 тализованная оксогруппа, то ее переводят в свободную оксогруппу и целевой продукт выделяют или переводят в сложные эфиры известными приемами.

В качестве основания применяют алкого30 ляты щелочного плн щелочноземельного ме432716

60 б5 талла или амиды щело1ного металла. Реакцию проводят при 0 †1 С; 3-кетализованную оксигруппу переводят в свободную путем обработки 60 — 80 /о-ной уксусной или сульфоновой кислотой, преимущественно итолуолсульфоновой кислото !. Окисление 3оксигруппы до 3-оксогруппы осуществляют по методу Оппенауера.

Исходное вещества получают согласно схеме.

Пример 1. 14 мг Л -3,3-этилендиокси-18мезилокси-20-окси-18а, 20-цикло-18-гомопрегнена, растворенные в 1 мл трет-бутанола, прибавляют к 14 мг трет-бутилата калия и перемешивают в атмосфере азота в течение 16 час при 60 С. Реакционную смесь охлаждают, к ней прибавляют 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют льдо;1 и водой и трижды экстрагнруют метиленхлоридом. Вслед за тем растворы метиленхлорида промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получаемый сырой 18-метиленпрогестерон-3 - монокетал (около 11 мг) растворяют в 2,5 мл ацетона, прибавляют б мг и-толуолсульфоновой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре. После переработки и последующей препаративной тонкослойной хроматографии сырого продукта на силикагеле (система толуол-уксусный эфир 4: 1) т олучают 3 мг чистого 18-метиленпрогестерона, т. пл. 193—

195 С.

Исходное вещество можно получить следующим образом.

1,00 г Л"-3,3-этилендиокси-20р-оксинрегнен18-кислотный (18 — 20)-лактона растворяют в

25 мл толуола, прибавляют 25 мл раствора

2н. метилхлорида магния в тетрагидрофуране и кипятят в атмосфере азота в течение 4 дней с обратным холодильником. Охлажденную до температуры около 5 С реакционную смесь затем осторожно выливают, сильно перемешивая, на с;:есь льда и 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Водную фазу отделяют и дополнительно экстрагируют смесью простого эфира и метиленхлорида (4: 1), органический раствор по очереди промывают насыщенным раствором хлористого аммония и водой., сушат и выпаривают в вакууме, получаемо.,1 с помоl 1ью водоструйного насоса.

Получаемый кристаллический сырой продукт (1,0 г), представляющий собой (после тонкослойного хроматографирования) смесь Л"-3,3этилепдиокси-18-метил-оксо-20р - оксипрегнена и Л"-3,3-этилендиокси-18-метилен-18, 20оксидопрегнена, плавящуюся при 153 — 156 С, окисляют без очистки следующим образом.

1,0 т сырой смеси растворяют в 3 мл пиридина, прибавляют к окнслнтельной смеси, полученной из 1,0 г окиси хрома (VI) и 15 мл пиридина, н реакционную смесь оставляют стоять в течение 40 час при комнатной температуре. После разбавления уксусным эфиром отфильтровывают от нерастворимых компонентов, остаток дополнительно промывают уксусным эфиром и фильтрат вьшаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Полученный сырой продукт растворяют в метиленхлориде и фильтруют через загруженную 20 r основной окиси алюминия колонну. Из упаренного фильтрата получают после однократной перекристаллизации из смеси метиленхлорида, простого эфира и петролейного эфира 719 г чистого 18-метил18-оксопрогестерон-3-монокетала, т. пл. 178—

180 С.

К раствору 600 мг трет-бутилата калия в

25 мл трет-бутанола прибавляют 1,21 г 18метил-18-оксопрогестерон-3-монокетала и перемешивают в атмосфере азота в течение

25 мин при комнатной температуре. Затем охлаждают до температуры около 10 С, прибавляют 2,5 мл ледяной уксусной кислоты, выливают на ледяную воду и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой, насыщенным раствором карбоната натрия и вновь водой, сушат и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Из остатка (1,2 г) получают после однократного растворения из смеси метиленхлорида и простого эфира 941 мг чистого

Л" " 2 - 3-3-этилендиокси - 18-оксо-18а, 20цикло-18-гомопрегнадиена с т. пл. 211 — 213 С.

К раствору 820 мг полученного таким образом соединения в 8,5 мл метиленхлорида и

34 мл метанола прибавляют по каплям в течение 5 мин, перемешивая, при 50 С 12,6 мл

30 /о-ной перекиси водорода и 4,25 мл 10 /,ного натрового щелока и затем мутную смесь оставляют стоять в течение 60 час при 4 С.

Затем разбавляют водой, экстрагируют трижды при охлажд;нии льдом, хлороформом, органические фазы 1ромыиаюг в дой до нейтрального состояния, сушат и упаривают в вакууме, получаемом с помсшью водоструйного насоса. Из полученного таким образом аморфного остатка получают после кристаллизации из простого эфира 691 г чистого = -3,3этилендиокси-18-оксо-18а, 20-оксидо-18а, 20цикло-18-гомопрегнена, т. пл. 195 †1 С.

К суспензии 150 мг ли гийалюминийгидрида в 10 мл тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении (около 10 С) раствор 500 мг полученной эпокиси в 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят в течение 5,5 1ас с обратным холодильником.

Избыточный восстановитель затем разлагают, охлаждая прибавлением смеси 1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл уксусного эфира и затем

1,5 мл тетрагидрофурана и 0,75 мл воды. Выпавшую гидроокись алюминия и лития отфильтровывают на нутче после прибавления безводного сульфата натрия и фильтрат выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток (500 мг) растворяют с целью очистки в смеси толуола и уксусного эфира (4: 1) и хроматографируют на пятидесятикратном весовом количестве безводного силикагеля, С помощью такой же

432716

5 смеси растворителей элюируют 185 мг чистого Л -З,З-этилендиокси-18, 20-диокси-18а, 20цикло-10-гомопрегнена, плавящегося после повторного растворения из смеси метиленхлорида, метанола и простого эфира (172 мг) при

206 †2 С.

150 мг полученного таким образом соединения растворяют в 1 мг пиридина, охлаждают приблизительно до — 10 С, прибавляют

0,1 мл хлорида метансульфоновой кислоты и оставляют стоять в продолжение 18 час при температуре 0 С. После обычной переработки получают 107 мг пены, из которой кристаллизацией из смеси метиленхлорида и простого эфира получают 32 мг Л -З,З-этилендиокси-!8мезилокси-20-окси-18а, 20-цикло-18-гомопрегнена, т. пл. 135 — 137 С (с разложением).

Пример 2. К смеси 10 мл диметилформамида и 1 мл трет-бутанола прибавляют, перемешивая, 700 мг тпет-бути.чятя калия. При — 20 С прибавляют 0.6 мл триэтилфосфита и через реакционный раствор проводят не слишком сильный поток кислорода. При неизменяющейся температуре прибавляют в течение

5 мин 0,1 г Л -Зр-ацетокси-18-метилен-20-оксопрегнена и смесь размешивают ellIe 30 мин, проводя поток кислорода. Затем. охлаждая, осторожно подкисляют и обрабатывают метиленхлоридом. Получаемый сырой продукт суспендируют с 2 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивая и пропуская азот. прибавляют в течение 45 мин 1,2 мл трифторацетангидрида и продолжают перемешивать еше 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и обрабатывают простым эфиром, Хроматографической очисткой полученного таким образом сырого продукта получают чистый Л5-3р, 17а-диацетокси-18метилен-20-оксопрегнен. ИК-спектр: полосы при 5,75. 5,81, 6.!О, 8,15 и 9,75 мкм.

Пример 3. К 1,27 г Л -3,3-этилендиокси-18тозилокси-20-окси-18а. 20-цик чо- 8-гомопрегнена, растворенных в 42 мл трет-бутанола и

10 мл диоксана, прибавляют 1,27 г трет-бутилата калия и размешивают в атмосфере азота в течение 17 час при 4О C. Смесь охлаждают, прибавляют 5,3 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют холодной как леч водой; осаждающийся осадок фильтруют на нутче и промывают водой. Остаток растворяют в хлороформе. промывают до нейтрального состояния водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой, сушат и выпаривают досуха в получаемом с помощью водоструйного насоса вакууме.

Аморфный продукт очищают, растворяя в толуоле, и хроматографируют на пятидесятикратном весовом количестве силикагеля.

Смесью толуола и уксусного эфира (95: 5)

5 элюируют смесь вещества. состоящ ю из Л3,3-этилендиокси-18 - метилен-20-оксопрегнена и его эпимер а Л -3,3-этилендиокси-18-метилен-20-оксо-17р-Н-прегнена. 167 мг этой смеси растворяют в 3 мл ацетона и оставляю стоять (после прибавления 15 мг и-толуолсульфоновой кислоты) в течение 1б чяс при комнатной температуре. После разбавления ледяной водой экстрагируют дваждь. смесью простого эфира и метилена (4: 1), после чего органические фазы промывают водой. насыщенным раствором бикарбонатя натрия тт опять водой чо нейтрального сос-o, » *,я сушат над сульфатом натрия т» выпариватот

I досуха в получаемом при помощи волостр.иного насоса вакууме. Препяративной тонкослойной хроматографией сырого чролукта ня силикагеле (средство, способствуюи,ее текучести, смесь циклогексаня и яттетоття 90: 1О) получают чистый 18-метилен;!lory nтер и с т. пл. 194 — 19б С и изомерный 8-,lcxIueII17!т-Н-прогестерон, т. пл. 134 — 136 C.

18-Тозилоксисоединение (исходное вещество) изготовляют следлотттттм образо»т.

1,0 г Л -3.3-этилендиокси-18. 2О- ттотл"»-! 8я

20-цикло-18-гомопрегненя растворяю- в т 5 - л пиридина, прибавляют 2.45 г хчорт»чя >»--o,-iолсульфоновой кислоты и разме.", тв" т в течение 65 час при комнатной темпепят рр. Затем разбавляют ледяной вочой. экстттяг т» »от дважды хлороформом, органттчесгте э»тстпякты промывают празбавленнои сочиной кислотой, затем до нейтрального состояния ттясыщенным раствором бикарбоната натрия и

ОПЯТЬ ВОДОЙ, CVIIIBT НЯД СУЧЬфатОМ НатОИЯ И выпаривают в получаемом с похтотт!т.то водоструйного насоса вакууме.

П р и м ер 4. Применяя опттсяттт I-II"I -.,тте.тьтдущем пттихтере способ лля A -3-о . -! я-тозилокси-20-окси-18, 20-никло-! 8- тоготтрегттеття, получают Л -3-окси-18-метилен-2О-с т<сопттт гн ...

Последний апетилируют в положент тт 3 -. "»олученный продукт переводят в 17 я-яттето,:CI»производное. После селективного ох»т:..чсн,; тт т

4О положении 3 пол ченньт»т продукт обряб т. -.твают, как следует ниже.

1,00 r Л -ЗД-oIICII-17-а-апетокси-18- теттт четт20-оксопрегнена растворяют и сместт ЯО т толуола и 20 мл циклогексянона. Отготт т от

45 60 мл толуола и прибавляют затем 1,8 r вяствора алюминийизопропилята в 50 мл точ .чя в то время, как отгоняют еще ЗО л точуо,ча

Вслед затем прибав.чяют 20 мл толуола и реакционную смесь кипятят затем в ятх»ост!тере азота с обратным холодильником в течение

15 час. Затем прибавляют к охлажденно i раствору холодный кяк лед раствор сепнотт кислоты, метиленхлорида и простого эфира.

Затем отделяют органический слой, промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают в вакуухте. Нас,чянттсттттт остаток перегоняют с вочяньттт пяп» тт певерабатывают обычным обрязох». Un i- »<.т тт.т»т сырой продукт очищают п тем хт л»»- тт:тфии на сичикагеле и т еоекпистя-" ."- ".т»""»nИЗ СМЕСИ МЕТИЛЕНХЛОРИЧЯ т» Этттт»»ЗЯ т1-т»» "» Ë43.20-диоксо-17а-яцетокси-! 8 — .тешит н»т»те» т»етт (18-метилен-17а-яцетотссипрогестерон) показывает в ультрафиолетовом спектпе полосы

6 при 5,75, 5,85, 6,01, 6,24, 8,15 и 9.70 мкм.

432716

СН СН, П

СН СО

Исходное вещество можно получить путем частичного омыления Л -3Р, 17а-диацетокси18-метилен-20-оксопрегнена посредством воднометанольного раствора бикарбоната калия и путем взаимодействия с хлорангидридом итолуолсульфокислоты в пиридине при комнатной температуре.

Предмет изобретения

1. Способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана формулы 1 где Х вЂ” атом водорода или метильная группа;

R — атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в которых в положениях 6,7и в соединениях, где Х вЂ” метильная группа, в положениях 6,7 и/или 1,2 может иметься еще одна двойная связь, отличающийся тем, что соединение формулы II имеющее двойные связи, исходящие пз углеродного атома в положении 5, где Х вЂ” атом водорода или метильная группа;

R< — свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или свободная или кетализованная оксогр уппа;

R — атом водорода или свободная или

10 этерифицированная в сложный эфир окси групп а;

R2 — углеводородный остаток, обрабатывают сильным основанием и, когда

R> обозначает оксигруппу, то ее окисляют до

15 З-оксогруппы, когда R, — кетализованная оксогруппа, то ее переводят в свободную оксогруппу и целевой продукт выделяют или переводят в сложные эфиры известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем. что в качестве сильного основания применяют, например, алкоголяты щелочного или щелочноземельного металла плп амиды щс25 лочного металла.

3. Способ по пп. 1 и 2. отличающийся тем, что 3-кетализованную оксогруппу переводят в свободную путем обработки 60 †80%30 ной уксусной или сульфоновой кислотой, преимущественно и-толуолсульфоновой кислотой.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что окисление 3-оксигруппы осуществля35 ют по методу Оппенауера.

Конвенционный приоритет по признакам:

22.12.67 при Х вЂ” метильная группа.

25.11,68 при Х вЂ” атом водорода.

СНъ СН О СН СН д О СН

CH;C1Ng (с) (В) (А) r0

С оста шггсл ь Г. Жукова

Текред Л. Акимова

Корректор Е. Рогайлина

Редактор Е. Хорина

Заказ 3522/2 Изд. ¹ 1890 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, р Сапунова, 2

СН>

СО О" СН

ОН г — СН;