Способ получения фталазино /2,3-в/ фталазин-5(14н),12(7н) диона

 

опислние

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социал исти ивских

Республик (и) 520916 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.04.74 (21) 2018859/04 (23) Приоритет — (32} 27.04.73 (31) 20203/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано05.07.76. Бюллетень № 25 (51) М. Кл.

С 07 Э 237/32 (асударстеенный намнтет

Сонета Миннстраа СССР на делам изобретений и атнрытий (53) УДК 547.852.7..07 (088.8 ) ) (45) Дата опубликования описания 22,10.76

Иностранцы

Анаклето Жанантонио, Антонио Коко и Эльвио Белласио (72) Авторы изобретения (Италия ) Иностранная фирма

"Группо Лепегит С,п.А." (Италия) (71) Заявитель (54) CfJOCOB ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛАЗИНО (2,3-Ъ ФТАЛАЗИН-5(14Н), 12(7H)-ДИОНА

СС33

iI

Fi-СН

С003

Цель изобретения — упрощение процесса.

Эта цель достигается тем, что предложен

Изобрегение огносится к новому способу получения фгалазино (2,3- 51фгалазин-5 (14 Н), 12 (7 H)-диона, который обладаег биологически активным свойсгвом.

В литературе известен способ получения фгалазино }2,3-63фгалазин-5 (14H), 12(7Н)-диона, заключающийся в том, что 1,2-диацегилгидразин подвергаюг взаимодейсгвию с 2-бромметилбензоилхлоридом, образующий- N ся 2,3-диацегил-3,4-дигидр -1 (2Н )-фгалазинон гидролизуюг, образующийся 3,4-дигидро-1 (2Н)-фгалазинон подвергаюг взаимодейсгвию с хлорисгым (o-бромметил)-бензоилом. 35

Недостатком извесгного способа являегся трудность получения промежуточного соединения — 3,4--дигидро-1 (2Н)-фгалазинона, а также невысокий его выход, чем ограни- 2п чиваегся общий выход получения фгалазино

} 2,3- Ъ)фгалазин-5 (14Н), 12(7Н)-диона. способ голучекия фгалазино 2,3- фгалазин-5 (14Н), 12 (7Н)-дион формулы?

О н заключающийся в том, что фгалазино 2,3-Ц фтализин -5 (14H), 7,12-трион восстанавливаюг боргидридом щелочного металла в среде инергного органического растворителя, образующийся 7-оксифгалазино 2,3- b) фгалазин-5 (14H), 12 (7H)-дион подвергают взаимодейсгвию с разбавленными кислотами или низшими алканолами в присутствии кислот, образующееся соединение формулып

О

И где К вЂ” атом водорода или низший алкил или катион, такой как аммоний, воссганавливаюг металлом, гаким как цинк, олово

520916 или алюминий, в кислой среде или водородом в присутсгвии гидрирующего катализатора»

Процесс восстановления с применением боргидрида щелочного металла проводят преимущесгвенно боргидридом натрия в диоксао не при температуре or 10 до 100 С или в о теграгидрофуране при 50 - 70 С.

Процесс восстановления с применением водорода проводят под давлением m атмооферного до 60 ат при температуре от 10 до 200оС в присутствии гидрирующего каталцзатора, такого как Р10,2 d Ru, Rk или никель Ренея, в среде растворителя, такога как вода, низший алканол, бензол, толуол, ксилол или алифатическая кислота.

Пример 1. Получение 2-(о-карбоксибензил) -l (2Н)-фгалазинона.

Во взвесь 133 г (0,488 моль) фгалазин-5(14H), 7,12-триона в 5 л диоксана при З1

20-30 С малыми порциями добавляют 28 r (0,74 моль) боргидрида натрии. Смесь размешивают свыше 2 час, выливая затем в разбавленный хлористый водород. Диоксан удаляют перегонкой, после охлаждения про- яб дукт выделяют фильграцией и крисгаллизуюг из метанола. Выход 122 г (91%); т. пл.

214-215 С.

При осущесгвлении реакции при темпера- 30 туре 60-80 С выход целевого продукта 82%, о

Пример 2. Получение 7-оксифгалазино 2,3- ) фгалазин-5 (14Н), 12 (7Н)-диона или его низшего алкилового сложного эфира.

Во взвесь 665 r (2,4 моль) фгалазин-5(l4H), 7,12-гриона в 10 л диоксана добавляют малыми порциями 280 r (7,4 моль) боргидрида натрия при температуре кипения.

По нагревании с обратным холодильником в течение приблизительно 3 час смесь концентрируюг, остаток расгворяюг в воде. Продукт выделяют фильтрацией с выходом 577 г (85%); т. пл. 162-164 С.

Полученный 7-оксифгалазино j2,3- j>) Qa-45 лазик-5(14Н), 12{7Н)-дион осторожно нагреваюг в метаноле с каплей этилового эфира, насыщенного хлорисгым водородом, с образованием прозрачного раствора. По охлаждении H упаривании растворителя в вакууме получаюг 7-метоксифгалазино (2,3- ) фгалазин-5(14Н), 12(7Н)-дион, т. пл. 184186 С.

При применении вмесго метанола этанола цолучают 7-amKcsr@arraaHHoL2,3- Q) фгалазин-5(14Н), 12(7Н)-дион, т. пл, 138-1405.

При применении вместо метанола н -пропанола получают 7-пропоксифгалазино 2,3- Цфгалазин-5(14Н), 12(7Н)-дион, т. пл. 97—

99 С. Ю

Пример 3. Получение 2-(o-êaðáoêсибензил )-1 (2 Н )-фгалазинона.

100 г 7-ок,фталазино 2,3-Цфгалазин-5(14Н), 12,7Н)-дион 10 мин кипятят в 1 л разбавленной хлористоводородной кислоты (15-20%). По охлаждении получают

95 r 2-(о-карбоксибензил)-1 (2Н)-фталазинона.

Тот же продукт получают при применении вместо 7-оксифгалазино (2,3- Д фгалазин-5(14Н), 12(7Н)-диона в качестве исходного материала одного из его низших алкиловых сложных эфиров, описанных в предыдущем примере, Пример 4. Получение сложного эфира 2- (с -карбоксибензил)-1 (2Н)-фталазинона»

Аналогично вышеописанному примеру, но при кипячении 7-oKca+aaaamo t2,3-Я фгалазин-5 (14H), 12(7Н)-диона в выбранном низшем алканоле в присутствии хлорисговодородной или серной кислоты получают соответствующие сложные эфиры 2- (o-карбоксибензил)-1 (2Н)-фгалазинона:

2- (о-Карбометоксибензил)-1 (2Н )-фгалао зинон, т. пл. 147-149 С

2Л о-Карбоэтоксибензил) 1 (2Н)-фгалазио нон, т. пл» 82-84 С

2- (о-Карбопропоксибензил)-1 (2Н)-фгао лазинон, т. пл, 72-74 С

2-(o-Карбобутоксибензил)-1 (2Н)-фгалао зинон, т. пл. 95-97 С.

Пример 5. Получение фгалазино (2,3-Ц фгалазинин-5 (14Н), 12(7Н)-диона.

Взвесь 140 г (0,5 моль) 2-(о-карбоксибензил)-1(2Н)-фгалазинона и 250 г порошкового цинка в 2,5 л воды нагревают, размешивая до 70-80 С в течение 2,3 час. В о течение этого времени добавляют 6 л 15%ной серной кислоты. По охлаждении смесь фильтруют, твердый продукт выделяют и эксграгируют хлороформом в целях удаления непрореагировавшего цинка. Органический раствор затем упаривают, осгаток крисгаллизуют из эганола. Выход 96 г (72%) .

Применяя в качестве воссгановителя порошок олова, получают продукт с выходом 96%.

Аналогично, применяя 2-(о-карбэтоксибензил)-1 (2Н )-фгалазинон, получают фгалазино (2,3-Я фталазин-5 (14Н), 12(7Н)-дион с выходом 78%, а применяя в качестве исходного материала 2- (о-карбобутоксибензил)-1 (2Н)-фгалазинон, получают фгалазино 12,3- Я-фгалазин-5(14H), 12(7Н)-дион с выходом 70%.

Пример 6. Получение фгалазино (2,3- Я фгалазино-5 (14H), 12 (7Н)-диона.

Взвесь 56 r (0,2 моль) 2-(о-карбоксибензил)-1(2Н}-фгалазинона в 1,2 л 7%-но520916

CC!3Q

Составитель Т. Якунина

Редактор Л. Ушакова Техред Г. Родак Корректор М. Руснак

Заказ 3265/189 Тираж 576 Подписное

UHHHAM Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

ro хлористого водорода нагревают при 80о

90 С, размешивая, после чего добавляют

50 г порошка цинка в течение приблизительно 1 час. Затем вносят 600 мл концентрированного хлористого водорода и продолжа- 5 ют размешивать еше 3 час. По охлаждении и экстрагировании хлороформом полученный органический раствор промывают водным бикарбонатом натрия. Путем упаривания органического раствора получают фталазино 1О 2,3- )фгалазин-5 (1 4Н), 12 (7H )-дион, который кристаллизуют из этанола с выходом 45 г (83%).

Аналогично, используя в качестве воостановителя тонкую алюминиевую фольгу, l5 получают фталазино(2,3- Ь) фгалазин-5 (14H), 12(7Н)-дион с выходом 65" .

Пример 7. Получение фталазино (2,3-Ъ1 фталазино-5 (14Н), 12 (7Н)-дион.

В зтаноловый раствор (1 л), содержащий 2

28 г 2- (о-карбоксибензил)-1 (2Н)-фгалазинона, добавляют 3 г 10%ного палладия на древесном угле. Смесь выдерживают под давлением 15 аг водорода при 80 С и взбалтывают до адсорбции стехиометрического количества водорода. Затем катализатор удаляют фильтрацией, целевой продукт выделяют упариванием растворителя. Выход продукта 21 г (80%) °

При применении в качестве растворителя

30 уксусной кислоты получают продукт с выходом 907.

Пример 8. Получение фталазино

12,3-Я фгалазиь -5(14H), 12(7H)-диона.

Раствор 56 r 2-(о-карбоксибензил)-1 (2Н)-фталазинона в 500 мл 10 ной гидроокиси аммония гидрируют при 20 ат и о температуре 25 С в присутствии 3 r 5%ного палладия на угле. После адсорбции теоретического количества водорода катали» затор отфильтровывают, смесь подкисляюг разбавленной серной кислотой. Выпавший осадок твердого продукта промывают водным бикарбонатом натрия, а затем водой.

Кристаллизацией из этанола выделяют 39 r (72%) фталазино (2,3-Ц фталазин-5 (14 Н), 12 (7Н)-диона.

Аналогично осушествляюг процесс при о

40 ат и 100 С, применяя в качестве катализатора 6 r никеля-Ренея. Выход целевого продукта 36,4 г (69%).

Формула изобретения

1. Способ получения фгалазино (2,3-Ъ) фгалазин-5 (14Н.), 12 (7Н)-диона формулы

II

II

О о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, фгалазино 1 2,3-Цфгалазин-5 (14Н), 7,12-трион восстанавливают боргидридом щелочного мегалла в среде инертного органического растворителя, образующийся 7-оксифталазино (2,3-фтталазин-5(14Н), 12(7Н)-дион подвергают взаимодействию с разбавленными кислотами или низшими алканолами в присутствии кислот, образующееся соединение формулы 1

О

ВООК где R — атом водорода или низший алкил или катион, такой как аммоний, восстанавливают металлом, таким как цинк, GJIOBD или алюминий, в кислой среде и:ш водородом в присутствии гидрирующего катализатора.

2. Способ по п. 1, отличаюшийся тем, что восстановление с применением боргидрида щелочного металла проводят боргидридом натрия в диоксане при о температуре от 10 до 100 С или в теграо гидрофуране при 50 — 70 С.

3. Способ по п. 1, отлича юшийся тем, что восстановление с применением водорода проводят под давлением от атмосферного до 60 ат при темперао туре от 10 до 200 С в присутствии гидрирующего катализатора, такого какИО,ЯЙ, 2ц, Щ или никель Ренея, в среде расгворителя, .такого как вода, низший алканол, бензол, толуол, ксилол или алифатическая кислота.