Способ получения карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пц 527!38

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.2 С 07D 499/12

С 07D 499/68

С 07D 499/70

С 07D 499/64 (22) Заявлено 17.08.71 (21) 1691805/04 (23) Приоритет — (32) 18.08.70 (31) С1-1026 (33) BHP

Опубликовано 30.08.76. Бюллетень № 32

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам нэобретений и открытий (53) УДК 547.789.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Магда Хун, Геца Тот, Габор Резовски, Ева Зомфай, Габор Хорват (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Дьегисер еш — Ведьесети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ

КАРБОКСИПРОИЗВОДНЫХ 6-АМИНОПЕНИЦHJIJIAHOBOA

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ вЂ” C0NH — CH—

Rr

Ia сох

RCH

COX

Изобретение относится к улучшенному способу получения карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей, широко применяемых в медицинской промышленности для лечения заболеваний, вызываемых грамотрицательными и грамположительными бактериями.

Известны способы получения карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты, например а-карбоксибензилпенициллина, взаимодействием ди алогенангидрида фенилмалоновой кислоты с 6-аминопенициллановой кислотой в присутствии слабого основания в водосодержащей среде по реакции Шоттен

Баумана. Однако в известных способах не указаны какие-либо данные, показывающие степень чистоты получаемых продуктов.

Согласно предлагаемому изобретению чистота продуктов составляет 40 — 60% . При этом происходит одновременное ацилирование аминогруппы и гидролиз галоидангидрида, без образования промежуточных продуктов.

С целью повышения качества получаемых продуктов, т. е. их чистоты до 80 — 90% предлагается проводить ацилирование первичных аминов, содержащих остаток пенициллановой кислоты в безводной среде. При этом получают промежуточное галогенкарбонильное соединение, которое гидролизуют.

Предлагаемый способ получения карбоксипроизводных 6-аминопенпцилл ановой кислоты общей формулы 1

I1CHC — Y С0 4Н Нз

I C I3

С0011 г

10 где R — фенил, который может быть замещен атомом галогена, серу или кислородсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, 15 Y — валентная связь или группа формулы Ia

20 в которой R — фенил;

n — целое число от 1 до 4; или их солей, заключается в том, что дигалогенид дикарбо25 новой кислоты общей формулы 11

527138

65 в ко горой 1 имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” агом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим первичным амином, содержащим б-аминопенициллановую кислоту, или с 6-аминопенициллановой кислотой, в безводной среде в присутствии слабого основания и получают соединение общей формулы III

RCHC — Yrl — COD

СН3

С0Х . " СООН

1И где R и Х имеют вышеуказанные значения, или его эфиры или их соли, которые гидролизуют водой или водным раствором слабого основания.

После реакции соединения II с аминосоединением желательно удалять из реакционной смеси непрореагировавшее соединение П.

Согласно наблюдениям авторов изобретения, например фенилмалонилдихлорид реагирует с бензиловым спиртом в присутствии средства, связующего кислоту при температуре 0 С, причем образуется сложный дибензиловый эфир. Напротив, производное хлоркарбонил - 6 - аминопенициллановой кислоты (6-АПК) при этой температуре не вступает в реакцию с бензиловым спиртом. Получающийся при этом сложный дибензиловый эфир после гидролиза остается в органической фазе и не загрязняет целевого продукта.

Гидролиз целесообразно осуществлять при температуре в пределах от — 5 до +5 С с помощью гидрата окиси калия или натрия или кислого углекислого калия или же натрия таким образом, чтобы значение водородного показателя рН оставалось бы в пределах от 7,0 до 7,5.

При получении чистой кристаллической двухосновной соли можно следовать такой методике.

Водный раствор, полученный после гидролиза и имеющий значение водородного показателя рН в пределах 7 0 — 7,5 и содержащий около 10О/о калийной соли дикарбоновой кислоты встряхивают совместно с подходящим, несмешивающимся с водой растворителем, например спиртом, таким как бутанол, с этилацетатом или метилизобутилкетоном. Выделившуюся водную фазу снова покрывают растворителем (преимущественно бутанолом) и значение водородного показателя рН среды доводят до 2,0 — 2,5 с помощью 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты.

Органическую фазу, содержащую около

10 /о дикарбоновой кислоты, отделяют от водной фазы. Затем водную фазу еще два раза встряхивают с упомянутым растворителем и объединенные органические фазы экстрагируют насыщенной хлористоводородной кислотой.

Отделенную органическую фазу высушивают сернокислым магнием, отфильтровывают

Зо

4 и затем Ilclt ðëëèçóюг триэтиламином или Хэтилпиперидином или же другим органическим основанием. 11олу чен ый таким путем растьор содержит примерно 3 — 20О/О воды, которая удаляется посредством азеотропной перегонки.

Полученный указанным образом раствор, имеющий примерно 15 /о -ную концентрацию, смешивают с равным объемом безводного ацетона, после чего добавляют по каплям, прп температуре в пределах от 0 до +5 C 40 / ный раствор соли щелочного металла в безводном этаноле. Выделившуюся в виде осадка двухосновную соль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме.

Следуя способу, являющемуся предметом рассматриваемого изобретения, получают из соответствующего карбонил-6-АПК-производного дикарбоновую кислоту более высокой степени чистоты и с более благоприятным выходом.

Преимущество способа, соответствующего данному изобретению, заключается в том, что следы воды удаляются из органической фазы с помощью азеотропной перегонки, а также в том, что вещество при заданных значениях водородного показателя PH не подвержено разложению. Между тем, из литературы как раз известно, что именно свободные а-дикарбоновые кислоты уже при комнатной температуре черезвычайно легко декарбоксилируются.

Дополнительное преимущество состоит в том, что соль дикарбоновой кислоты, вследствие перегонки, находится в концентрированном растворе и что в связи с удалением воды может быть также уменьшено количество ацетона. Выделенная по такой методике двунатриевая соль не расплывается на воздухе и лишь в умеренной степени является гигроскопической. Напротив, соль, выделенная в виде осадка из водного бутанола согласно известному уже способу расплавляется на воздухе в зависимости от содержания воды в бутаноле и лишь с трудом отделяется фильтрованием.

Описанная выше методика проведения ооработки более выгодна с технико-экономической точки зрения и требует существенно меньшего количества растворителя. Этим обусловлена возможность применения аппаратуры меньшего объема по сравнению с описанными до настоящего времени способами очистки.

Данная операция способа, соответствующего данному изобретению, также является сама по себе новой и может находить применение при других способах получения.

Пример 1. К суспензии 6,5 г (0,03 моль)

6-АПК в 70 мл метиленхлорида добавляют при перемешивании 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и смесь дополнительно перемешивают до растворения вещества, затем добавляют при температуре 0 С раствор 3,5 г (0,03 моль) солянокислого пиридина и 2,5 мл (0,03 моль) пирпдина в 30 мл метиленхлори527138

5 да. 11осле этого охлаждают смесь до температуры минус 30 С, и добавляют по каплям раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь выдерживают 60 мин при температуре в пределах от — 30 до — 25 С, затем еще 60 мин при 0 С. В течение этого промежутка времени реакционная смесь содержит а-хлоркарбонил-бензилпенициллин. Далее, реакционную смесь перемешивают при 0 С один час, добавляют к смеси 10 мл бензилового

=пирта и 10 мл пиридина, повышают температуру до +5 С и выдерживают реакционную смесь при этой температуре один час. После этого, к реакционной смеси добавляют при температуре 0 С 20 /о -ный водный раствор кислого углекислого калия до тех пор, пока значение водородного показателя рН среды не установится в пределах от 7,0 до 7,5, перемешивают смесь час при температуре от 0 до

+5 С.

После разделения образовавшихся фаз экстрагируют водную фазу 50 мл метиленхлорида. Затем отделенную водную фазу покрывают 100 мл бутанола и при температуре 0 С устанавливают значение водородного показателя рН в пределах 1,8 — 2,0 путем добавления

20О/о-ного раствора хлористоводородной кислоты. Обе фазы снова разделяют одну от другой, встряхивают водную фазу с 2>(30 мл бутанола, высушивают объединенные бутанольные фазы сернокислым магнием (50 г), фильтруют, устанавливают значение водородного показателя рН в пределах 7,0 — 7,5 с помощью триэтиламина и отгоняют половинный объем бутанола при температуре 20 — 25 С. После этого добавляют к остатку 100 мл ацетона и доводят значение показателя рН до 7,0 — 7,5 при сильном перемешивании, путем добавления 40О/о-ного водного раствора диэтилуксуснокислого натрия в бутаноле, причем выделяется 7 г а-карбоксиметилпенициллина в виде двунатриевого производного в кристаллической форме, легко поддающейся отфильтровыванию. По данным йодметрического титрования продукт имеет 92О/о-ную степень чистоты.

Инфракрасный спектр продукта характеризуется наличием характеристических полос при 1600 — 1750 ммк.

Пример 2. К суспензии 7 г а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавляют 5,6 мл триэтиламина и перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока неполучился совершенно прозрачный раствор. Затем, при температуре 0 С добавляют к нему раствор 2,4 г солянокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в 20 мл дихлорметана.

После этого, реакционную смесь смешивают при температуре минус 20 С с раствором 4,5 г фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлорида и выдерживают реакционную смесь 60 мин при — 20 С и дополнительно 60 мин при 0 С.

В этот момент реакционная смесь содержит а- (а -фенил-а - хлоркарбонил) -ацетамидобен5

65 зилпенициллин, наряду с незначительным количеством фенилмалонилдихлорида.

После этого к реакционной смеси прибавляют смесь 7 мл бензилового спирта и 4 мл пиридина и перемешивают реакционную смесь— час при +10 С. Далее, устанавливают значение водородного показателя рН смеси до

1,5 — 2,0 при температуре 0 С путем добавления 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Продукт выделяется в виде желтоватобелого аморфного порошка, состоящего из 5 г а-(а -фенил-а - карбокси) - ацетамидобензилпенициллина, имеющего температуру плавления 110 — 120 С (с разложением), содержание азота 8,0 /о (теория 8,2О/о) . Полученную дикарбоновую кислоту можно превратить в двунатриевую соль путем добавления 5% -ного раствора кислого углекислого натрия.

Двунатриевую соль можно приготовить по способу, описанному в примере 1. С этой целью полученную из реакционной смеси путем фильтрования свободную дикарбоновую кислоту растворяют в бутаноле и затем поступают, как указано в примере 1, причем получается кристаллическая, преимущественно поддающаяся фильтрованию двунатриевая соль высокой степени чистоты. По данным йодометрического титрования продукт имеет

90 /и -ную чистоту.

П р и м ер 3. К суспензии 4,5 г (0,02 моль)

6-АПК в 50 мл метиленхлорида добавляют

5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина. Затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре, охлаждают до 0 С и добавляют и смеси раствор 2,4 г (0,02 моль) солянокислого пиридина и 1,8 мл пиридина в

20 мл метиленхлорида. После охлаждения смеси до температуры минус 30 С добавляют к смеси по каплям раствор 5,0 r (0,02 моль) и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Первоначально красный раствор через 30 мин полностью просветляется. Продолжают перемешивание при температуре от — 10 до — 5 С еще 0,5 час, затем смешивают хлорид кислоты при 0 С с 20О/о-ным водным раствором кислого углекислого калия. Фазы отделяют одну от другой, раствор кислого углекислого калия покрывают этилацетатом и при 0 С подкисляют хлористоводородной кислотой. После отделения этилацетатной фазы от водной фазы, встряхивают этилацетатную фазу с насыщенным раствором хлористого натрия. После упаривания водной фазы получают 4 г а-карбокси-а-хлорбензил-пенициллина в виде двунатриевой соли.

Двунатриевую соль можно приготовить, исходя из этилацетатного раствора. Высушивают раствор сернокислым магнием, отфильтровывают, устанавливают значение водородного показателя рН до 7,0 — 7,5 путем добавления триэтиламина, затем упаривают раствор до половины его объема при условиях, описанных в примере 1, смешивают упаренную часть с ацетоном и осаждают натриевую соль с помощью диэтилуксуснокислого натрия. Пос527138

60

7 ле фильтрования продукт промывают ацетоном.

Найдено, %: N 6,0; С! 7,3.

Вычислено, %: N 6,0; CI 7,5.

По данным йодометрического титрования, степень чистоты продукта 92%.

П р и м ер 4. К суспензии 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина в 70 мл метиленхлорида добавляют 5,6 мл триэтиламина (0,04 моль). Перемешивают смесь до полного растворения вещества, затем охлаждают раствор до 0 С и добавляют раствор 2,4 r (0,02 моль) солянокислого пиридина и 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл дихлорметана.

После охлаждения смеси до температуры минус 30 С добавляют при этой температуре раствор 5,0 r (0,02 моль) и-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метилендихлорида. Спустя час разлагают хлорид кислоты при температуре 0 С с помощью 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отфильтровывают желтое кристаллическое вещество, тщательно промывают его дистиллированной водой и высушивают. Продукт является (8,5 г) а- (а -карбокси) а (n-хлорфенил) ) — ацетамидобензилпенициллином.

Полученную указанным образом дикарбоновую кислоту растворяют в этилацетате и образуют двунатриевую соль путем встряхивания с кислым углекислым натрием. После отделения водного раствора и упаривания получается 7,5 г а-((а -карбокси) -а (и-хлорфенил) ) -ацетамидобензилпенициллина в виде двунатриевого производного.

Найдено, %: N 6,9; CI 5,8.

Вычислено, %: N 7 1; Cl 6,0.

Согласно йодометрическому титроьанию степень чистоты продукта 80%.

Пр имер 5. Из 4,5 г (0,02 моль) 6-АПК и

5,0 (0,02 моль) а-хлорфениламалонилдихлорида получают по способу, приведенному в примере 3 триэтиламиновую соль а-хлоркарбонилхлорбензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Далее поступают по «пособу, изложенному в примере 1, получая акарбокси-о-хлорбензилпенициллин в виде двунатриевого производного.

Найдено, %: N 6,0; С! 7,3.

Вычислено, %: N 6,0; С! 7,5.

П р и м ер 6. Из 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина и 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида готовят по способу, описанному в примере 4 триэтиламиновую соль а- ((а -хлор карбонил) -а - (о-хлорфенил) )ацетамидобензилпенициллина в метиленхлоридном растворе. Затем получают а-((а -карбокси) -а - (о - хлорфенил) ) - ацетамидобензилпенициллин в виде двунатриевого производного согласно примеру 4.

Найдено, %: N 6,8; Cl 5,6.

Вычислено, %: N 7,1; Cl 6,0.

1О

З0

8

Пример 7. 22 г (0,05 моль) а-карбокси бензилпенициллина в виде двунатриевого производного растворяют 220 мл воды при температуре +5 С, после чего доводят значение водородного показателя рН среды до 6,0 — 7,5 с помощью насыщенного раствора хлористого натрия. Полученный раствор дважды встряхивают каждый раз с 100 мл бутанола, затем покрывают водную фазу 250 мл бутанола, охлаждают до 0 С и подкисляют хлористоводородной кислотой до значения показателя рН 2. После отделения фаз одна от другой дополнительно встряхивают водную фазу дважды каждый раз с 50 мл бутанола, промывают объединенные бутанольные растворы

100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают отделенную бутанольную фазу сернокислым магнием, фильтруют раствор и доводят значение показателя рН среды до 7,0 — 7,5 при температуре 0 С с помощью триэтиламина. Нагревая этот раствор при температуре 25 С с применением хорошего вакуума, отгоняют из бутанольного раствора 150 мл бутанола с одновременным удалением остаточного количества воды. После этого смешивают оставшийся раствор в количестве, примерно 200 мл по объему, с

200 мл ацетона и охлаждают смесь до температуры от 0 до 5 С. После добавления раствора 14 г диэтил-уксуснокислого натрия в

20 мл безводного этанола, при перемешивании дополнительно в течение полутора часов выделяется в виде осадка кристаллическая натр нева я соль а-кар бокси-бензилпенициллина, которую отфильтровывают, промывают

50 мл безводного ацетона и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход

80% . По данным йодометрического титрования продукт имеет 92%-ную степень чистоты, Продукт состоит из 17,5 г чистой а-(а -карбоксифенил) ) - ацетамидобензилпенициллиндвунатрисвой соли.

Пример 8. Пользуясь способом, описанным в примере 7, получают после осаждения чистую а- (а -карбокси-а - (о-хлорфенил) )ацетамидопенициллин — двунатриевую соль с 78%-ным выходом. По данным йодометрического титрования, продукт имеет степень чистоты 92%.

Формула изобретения

Способ получения карбоксипроизводных 6аминопенициллановой кислоты общей формулы 1

H0H0 — Y„— С ОМ11 сн, | 3 сооп 1! (0 ООН где R — фенил, который может быть за мещен атомом галогена, серу — или кислородсодержащий пятичленный гетероцикличе527138

Ia

RCH(. — Уп — СЩЩ СН5

1 СНо

СОХ у 111

О СООН

СОХ

RCH 1I

СОХ

Составитель С, Поляков

Техред М. Семенов

Корректор Jl. Денискина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2194/11 Изд. Ма 1629 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ский радикал, Y — валентная связь или группа формулы — C0NH — CH

R/ в которо" R — фенил; п — целое число от 1 до 4; или их солей, ацилированием первичного амина, содержащего остаток пенициллановой кислоты, дигалогенидом дикарбоновой кислоты в присутствии слабого основания в среде растворителя, включая гидролиз реакционной массы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения качества целевых продуктов, ацилирование соответствующего первичного амина, содержащего б-аминопенициллановую кислоту, или баминопенициллановой кислоты дигалогенидом дикарбоновой кислоты общей формулы I I в которой R имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” атом водорода, проводят в безводной среде и получают сое5 динение общей формулы III где К и Х, У, и имеют вышеуказанные значения, или его соль или его эфир, которое гидролизуют водой или водным раствором слабого основания.

2. Способ по п. 1, отл и ч ающи и с я тем, что гидролиз проводят при температуре в пределах от +5 до — 10 С.

3. Способ по п. 1, отличающи йся тем, что из реакционной массы удаляют непрореагировавшее соединение формулы II путем его превращения в сложный эфир, например обработкой реакционной массы бензиловым спиртом.