Способ получения 6-/ -(аминоаминоалканоиламино)- арациламино/пенициллановых кислот или их солей

 

пп;

1

5кс, О ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576944

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.08.73 (21) 1949310/04 (23) Приоритет — (32) 02.08.72 (51) М. Кл.

С 07 0 499/10

С 07 D 499/70//

РА61 К 31/43

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изоаретеннй н открытий (31) 277064 (33) США (43) Опубликовано 15.i0.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 14.11.77 . (53) УДК

547. 789.6.07 (088.8) Иностранцы

Эрнест Сейичи Хаманака (Канада) и Джон Джеррит Стам (США) Иностранная фирма

"Пфайзер ИНК". (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

20 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6- (а- (АМИДИНОАМИНОАЛКАНОИЛАМИНО)-АРАЦИЛАМИНО) ПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения каждый — водород или алкин, содержащий 1 — новых производных пенициллановой кислоты, атома углерода; которые могут найти применение в фармацевти- йз — водород или Я1 и R вместе — алкилен, ческой промышленности. содержащий 2-6 атомов углерода, а R и йз вместе—

Известен способ получения p - лактамных анти- g алкилен, содержащий 2-4 атома углерода, биотиков взаимодействием а - аминогруппы с раз- или их солей. личными производными карбоновых кислот или их Способ заключается в том, что 1 моль соединехлорангидридами (1), (2). ния общей формулы I I

Цель изобретения — разработка способа полуЛ СНСОМН

А СНС01чН е ч ния нициллановых производных. с высоким е пе антибактериальным действием. ИН г

Предлагается способ получения 6 - (а0 СООН

-амидиноаминоалканоиламино - арациламино) где Аг имеет указанное выше значейие, пенициллановых кислот общей формулы или его соль подвергают взаимодействию с 1-2

Си молями соединения формулы I (I . лг-нСоСИн

Сн

1 Сн, "Ф- С-Л- С., Rа1ч» I <" СООН ® д М-СО

У

У г. где R,, Йе и,йз,имеют указанные выше значеФ ни я, в которри Ar — феофил или - тиенил; Х вЂ” оксигруппа или атом хлора;

А -- 1,4 - фенилен или алкилен, сс держап1ий в инертном апротонном органическом раство1 — 3 атома углерода; рителе, например диметилформамиде или гексаR, и R2, когда их рассматривают отдельно, — 25 метилфосфорамиде, при температуре 0- +30 С в

576944

П риме р4. 6- (О-2-Фенил-2- (п-амидинобензамидо) - ацетамидо) - пенициллановая кислота.

К суспензии, состоящей из 806 мг (1 ммоль) 0"

- а - аминобензилпенициллинтригидрата в растворе, содержащем 10 мл сухого диметилформамида, 0,56 мл триэтилачамина; находящейся под азотной подушкой и охлажденной в ледяной бане до 0 С, 40 добавляют через капельницу 438 мг (2 ммоля) й-амидинобензоилхлорид гидрохлорида в 10 мл того

Ъ же самого растворителя. Полученный таким образом раствор перемешивают в течение 10 мин при

0 С, затем в течение 50 мин при комнатной температуре. Осадок, образовавшийся во время реакции, отфильтровывают и чистый фильтрат добавляют через капельницу в 400 мл диэтилового эфира при перемешивали. Продукт;коричневато-желтого цвета очищаит суспендированием его в 30мл метиленхлорида в присутствии 0,5 мл триэтиламина.

После перемешивания в течение 1,5 ч продукт отфильтровывают и подвергают вакуумной сушке.

Выход составляет 750 мг (75,5%) .

ЯМР (DMSO +DqO): 1,5 (g 6Н), 3,96 (с, 1H)

5,3 — 5,8 (с, ЗН) 7,4 (Ь 5H), 8,0 (Ь 4Н}.

Р1К-спектр (KBr): 3,0 (b) 5,62,6,0 — 6,5 (Ь) 6,8, д 7,2-7,6, 8,0, 8,5, 8.9,9 925.

Пример >.б - 10 - 2 - Фенил - 2 - (2 - имида,2; золинилацетамидо) - ацетамйдо) пенициллановая

6О кислота.

3 присутствии дициклогексилкарбодиимида, когда

Х вЂ” ОН, или в присутствии алифатического третично го амина, например, триэтиламина или пиридина,, когда Х вЂ” С!, с последующим вьщелением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. б - (D - 2 - Фенил - 2 - (амидиноацетамидоацетамидо) - пенициллановая кислота.

К 10 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют

810 мг (6 ммолей) n - нитрофенола, 1,24 r (6 ммолей) дициклогексилкарбодиимида и 830 мг уксуснокислого аминогидрохлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. 0 - а- аминобензилпенициллин, триэтиламиновую соль в количестве 1,8 г (4ммоля) добавляют к желтойсуспензии и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывают, а чистьй фильтрат вводит в диэтиловьй эфир, количество которого составляет

200 мл. Выпавший в осадок желтьй продукт отфильтровывают и суспензируют в 100 мл метиленхлорида, к которому добавляют 2 мл тризтиламина. После перемешивания в течение часа очищенньй продукт отфильтровывают и подвергают вакуумной сушке. Выход составляет 910 мг (степень конверсии 52,5%) .

ИК-спектр (мкм KBr); 3,0 (b); 3,4; 5,6; 6,0;

6,25; 6,6; 6,85; 7,15; 7,4; 8,1 и 8,85.

Спектр ПМР (PPM — фазово-импульсная модуляция; DMSO — 0Д;1,48 (g, 6Н); 3,95 (с,2Н);

4,04 (1Н); 5,2 — 5,8 (с, ЗН); 7,36 (7Н) и 8 — 9 (b 3Н) .

Пример 2. 6 - (D - 2 - Фенил - 2 - (3.-амидинопропионамидо) ацетамидо) пенициллановая кислота:

К 1,35 г (3ммоля) суспензия D n- аминобензилпенициллина, триэтиламиновой соли в 15 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 0,63 мл (4,5 ммоля) триэтиламина и полуо ченную смесь охлаждают в ледяной бане до О С.

Добавляют 770 мг (4,5 ммоль) амидинопропионилхлорид гидрохлорида и полученную смесь перемепивают при 0 С в течение 15 мин, а затем дополнительно в течение 1 ч при комнатной темпео ратуре. Далее смесь снова охлаждают до О С и дополнительно вводят 237 мг (1,5 ммоль) хлорид гидрохлоридной кислоты и 0,21мл (1,5 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого твердые вещества отфильтровывают, а фильтрат через капельницу вводят при постоянном перемешивании в

200 мл диэтилового эфира. 1,2г сухого полупродукта суспензируют в 200 метиленхлорида и обрабатывают 1 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 30 мин чистый продукт отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. Выхо

640 мг (47,4% от теоретического выхода) .

ИК-спектр (мкм КВг) 3,0 (Ь); 3,35; 5,6; 6,0; б

6,6; 6,85; 7,15; 7,65; 8,0; 8,15 и 8,85.

Спектр ПМР (РРМ; DMSO — 06}: 1 5 (9 6Н);

2,55 (b,4Н); 4,0 (c, 1H}; 5,24 — 5,85 (c,ЗН); 7,4 (7Н) и 9,0 (Ь,ЗН).

П р и ме р 3. 6-(DL-2-(2- Taeamj-2- (N5 -метиламидиноацетамидо) ) - пеннциллановая кис. пота.

В колбу емкостью 150 мл и имеющую азотную подушку, загружают суспензию, состоящую из 3,55 г (0,01 моля) DL - а- амино - 2 .

4тиенилметилпенициллина в 70 мл сухого диметилформамида и 3,06 мл (0,022 моля) триэтиламина. о

Реакционную смесь охлаждают до 0 С и затем порционно вводят 1,88 г (0,11 моля) и - метиламидиноацетилхлорид гидрохлор ща. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч.

Затем смесь фильтруют, а чистьй фильтрат через капельницу вводят при быстром перемешивании в

1 л диэтилового эфира. Полученную суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и твердьй полупродукт сушат под вакуумом. Затем полупродукт суспензируют в

100 мл метиленхлорида, к которому добавляют

2 мл триэтиламина. Через 45 мнн чистый продукт отфильтровывают и сушат при пониженном давлении.

ЯМР (0М$0) + 0 O); 1, 5 а,(6Н); 3,96 ($, 1Н)

5,3 — 5,8 (с,ЗН) 7,4 (Ь 5Н}

ИК-спектр (KBr), 3,0 (b) 5,62, 6,0 — 6,5 (Ь) 6,8, 30 7 2 7 6,80,8,5,9,9,25, 576944

По примеру 1, 1,825 мг (5 ммолей) 2 - имида- Формула изобретения золинилгидрохлорида уксусной кислоты, 1,04 (5 ммолей) дициклогексилкарбодиимида, 695 мг (5 ммолей) n - нитрофенола и, 2,25 г (5 ммолей) 0- а - аминобензилпенициллановой тризтиламиновой соли подвергают реакции в растворе, содержащем

20мл сухого диметилформамида. Выход составляет 1,2 г чистого продукта (49 oj .

ИК - спектр имеет следующие пики (мкм, КВг): 3,0 (b);. 3,35; 5,6; 6,0; 6,2; 6,85; 7,15; 7,5; 10

7,7; 8,0 и 8,85.

Спектр ЯМР имеет следующие характеристики по пикам: (РРМ; ОМЗО=Оь):

1,48 (d,6Н); 3,72 — (6Н); 3,93 (IH); 5,2-5,8 (с, ЗН); 7,3 (7Н) и 8,9 (IH). 15

we-aloes м-со

20

1 ©нэ

) 3

HHg аааи

Составитель Е. Зинченко

Техред А. Демьянова

Корректор А бавкида

Редактор Н. Потапова

Заказ 2955/703

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 о

Пример 6. 6 - (О - 2 - Фенил - 2 -, (3 - (2- - имидазолинил) пропионамидо) - ацетамидо)

-пенициллановая кислота:

По примеру 2, из 1,8г (4ммоля) D - а-аминобензилпенициллановой триэтиламиновой соли

1,97 г (10 ммолей) 3 - (2 - имидазолинил)

-пропионилхлорид гидрохлорида и 1,4 мл (10ммолей) триэтиламина в 25 мл сухого диметилформамида получают 1,55 г (77% выхода) чистого продукта.

ИК - спектр имеет следующие пики (мкм KBr):

3,0 (b) 3,4; 5,62; 6,0; 6,2; 6,6; 6,95; 7,15; 7,55;

7,75; 8,0; 8,3 и 8,8.

Спектр ЯМР имеет следующие характеристики по пикам: (PPM; DMSO — D6}:

1,5 (6Н); 2,66 (Ь, 4H); 3,75 (S, 4Н); 4 05 ($,1H); 5,24 — 5,6 С, ЗН; 7,36; 5Н; 7,8 (Ь, 2H) и

8,4 (1H).

П Р и м е Р 7. 6 - (О - 2 - Фенил . 2 (3 .

-амидинопропионамидо) - ацетамццо) - пе пщиллановая кислота триэтиламиновая соль.

Шлам, состоящий из 1,7 г (3,8 ммоля) 6 - (D - 2

- фенил - 2 - (3 - амидинопропионамидо) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты и 20 мл воды подвергают взаимодействию с 0,5 мл (3,8 ммоля) триэтиламина. После перемешивания в течение

5 мин небольшое количество твердых веществ отфильтровывают, а фильтрат сушат вымораживанием.

Аналогичным образом, используя аммониевую соль и другие фармацевтически пригодные соли, полученные из органических аминов, могут быть получены пенициллины.

Способ получения 6 - (а - (амидиноаминоалканоиламино) - арациламино) пенипиллановых

5 кислот формулы ?

3а в которой Ar — фенил или 2 - тиенил;

А — 1,4 - фенил, или алкилен, содержащий 1 — 3 атома углерода; й1 и йз когда их рассматривают отдельно каждый водород или алкил, содержащий 1 — 3 атома углерода; пз — водород, или Rg u йз вместе — алкилен, содержащий 2 — о атомов углерода или Я и R3 вместе — алкилен, содержащий 2 — 14 атома углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы TI где Ar имеет указанное выше значение или его соль подвергают взаимодействию с соединением формул IIC

„NC„„A „.Е я,1 -Х N

З5 где R,, R и Вз имеет указанные выше значения, Х вЂ” ОН или Cl, которое берут в количестве 2 — 3 моль на 1 моль соединения II; в инертном апротонном органическом растворителе, таком как ди40 метилформамид или гексаметилфосфорамид, при температуре 0 — (+ 30) С, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, когда Х вЂ” ОН, или в присут, ствии алифатического третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, когда Х вЂ” Cl, с последую45 щим выделением продуктов в свободном виде или, в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Патент ФРГ N 1210861,кл. 12 р, 4/01,1966.

50 2. Выд. заявка ФРГ йа 2063268,кл. С 07 d 99/24, 1969,