Способ получения пенициллиновых производных или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 578888 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.11.74 (21) 2081443/04 (23) Приоритет — (32) 16.11.73 (31) 129067/73 (33) Япония (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (4б) Дата опубликования описания 29.12,77 (51) М. КЛ. С 07 0 499/08

С 07 D 499/70

А 61 К 31/43

Государственный наинтет

Совете й1нннстров СССР по делам нзооретенне н открытий (53) УЙК 547.789, 07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Масуо Муракамн, Ичири Исака, Коэи Накано, Исао Соузу., Акио Кода, Теруаки Озава, Теруя Кисиваги и Юкиясу Мурэками (Япония) Иностранная фирма

"Яманучи Фармасьютикал Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 . Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллинового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения пенициллиновых производных, эамещенных различными радикалами по а-аминогруппе, например взаимодействием хлорангидридов кислот с а-аминогруппой пенициллина (1).

С целью синтеза новых пенициллиновых. производных, обладающих улучшенной антимикробной активностью, предлагается способ получения пенициллиновых производных общей формулы н -®-coom (ш}

Н

«г где кольцо А — остаток пиридина, бензола, тиофена, пирана, тиопирана, квинолина, пиримидина;

- СК-CNgi в3 6а кз

R, R u R одинаковые или различные — водород, оксигруппа, низший алкил С вЂ” С, нитрогруппа, галоген нли оксогруппа;

 — п — оксифенил или 1,4 - циклогексадиен-1-ил, или их солей путем взаимодействия пенициллина общей формулы где В имеет указанное значение, с карбоновой кислотой общей формулы эО где А, R R2 и R имеют укаэанные значения, юж с ее реакционноспособными производными, например галогенангидридом, азидом, смешанным ангидридом, в присутствии воды или органического растворителя при температуре от -30 до +5 С.

578888

55

Процесс получения соединений общей формулы (l ) идет при эквимолярных количествах соединений общей формулы (li) и (ill) или при незначительном избыточном количестве соединения общей формулы (ill ) IJIH его химически активного производного.

Если II Ka lecTHe прои3водного соединения общей формулы (ill) используют смешанный ангидрид кислоты эфира угольной кислоты, то реакция протекает и органическом растворителе, таком как ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформа° мид, хлороформ, дихлорметан, гексаметилфосфорамид и т.д, нли в их смеси в присутствии основания, такого как трнэтиламин, N,N-диметиланилин и т.д., при охлажлейии. Бслн в качестве производного соединения формулы общей (li I) используют галогенангидрид, то реакция протекает ъ среде органического растворителя, такого как ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, гексаметилсульфонамид и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диметиланилин и T.ä., при охлаждении или протекает в воде в присутствии щелочи, T$KOH KBK гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия и т.д.> при охлаждении. Если в качестве производного соединения формулы общей (ill) используют азид кислоты, то реакьэ.я протекает и воде в присутствии щелочи, такой как rHapaT окиси натрия, гидрат окиси калия и т.д,. Дрн; лаждении.

Целевые соединения выделяют и очищают, например, зкстракццсй, .пе1)екрцсталлизацией H T.ä.

О (-) -6= jn - оксифенил ° 2- (4- оксо - 4Нтиопиран - 3 - нл " карбоксамидо) - ацетамидо)пеницилланоиую кислоту получают в виде чистого химически стойкого дигидрата путем добавления воды к его раствору В водосодержащем органическом растворителе, Дигидрат получают В Виде кристаллов путем добавления ВОды к раствору полученного соединения в водосодержащем органическом растворителе до Tex nop, пока этот раствор не будет слегка мутным, с последующим охлаждением раствора. Дипщрат вьщеляют обычным способом, например фильтрацией и центрифугированием, с последующей сушкой.

Пример 1. В 20 мл ледяной воды суспендируют 420 мг тригидрата амоксициллина, рН суспенэии доводят до 9,2 1 и. Водным раствором гидрата окиси натрия, Затем llpH перемешивании добавляют

180 мг азида 4,6 * диокснникотиновой кислоты при

0 — 5 С, поддерживая рН смеси 8 — 8,5 1 н. Водным

pRcT8opoM гидрата Окнсд натрия. РастВор перемешивают 1 ч при 0 — 5 C н разбавленной соляной кислотой доводят рН расТВора до 3, образующийся осадок фильтрутот; промывают водой и высушивают. Полученньш продукт растворяют в и -бутаноле, затем к получет ому раствору добавляют раствор 2 - зтиленгексаноата натрия в 30%-ном и-бутаноле. Полученный осадок фильтруют, промывают и- бутанолом, высушивают и получают 300 мг динат4 риевой соли a - (4,6 - диоксиникотиноиламидо) - и- оксибензилпенид ллана,т.пл, )250" С.

ИК-спектр v vase, см :1765 (P-лактам), 1650 (амид), 1605 (карбоксилат).

ЯМР-спектр (Dg — DMCO + DIO) О:1,48, 1,60 (6Н), 4,13 (!Н), 6,78 (d), 7,27 d (4H), 7,97 (IH).

Пример 2. В 20 мл ледяной воды суспенцируют 420 мг тригидрата амоксициллина, рН суспензии доводят до 9,2 1 н. водным раствором гидрата окиси натрия. Затем при перемешивании добавляют 170 мг азида 4 - оксиникотиновой кис" лоты при 0-5 С, поддерживая рН смеси 8 — 8 5 1 н. водным раствором гидрата окиси натрия. Раствор перемешивают еще 1 ч при 0 — 5 С, разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, затем добавляют 2 r хлористого натрия и образующийся осадок экстрагируют 10 мл смеси и-бутанола с этилацетатом (объемное отношение 1:2). Экстракт

ПРОМЫВаЮт 20 o-НЫМ ВОДНЫМ раСтВОрОМ ХЛОрИСтОro натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и затем добавляют 30 o-ный раствор 2-этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Полученный осадок фильтруют, промывают этилацетатом, сушат и получают 300 мг натриевой соли а - (4 - оксиникотиноиламидо) - n - оксибенэилпенициллнна, т.пл. 217-250 С (азл.).

ИК-спектр v, см :1770 (P -лактам), 1665 (амид), 1620 (карбоксилат) .

ЯМР-спектр (02 0) 5: 1,16 (6Н), 5,40 (2Н), 6,75 (d) 7 25 (d) (4Н) 6 55 7 55 7 24 (ЗН

Пример 3. В 20 мл ледяной воды суспендируют 420 мг тригидрата амоксициллина, к суспензии добавляют 1 н. водный раствор гидрата окиси натрия, затем при перемешивании и.охлаждении до 0 — 5 С поочередно, добавляют по каплям

180 мг 4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 - карбонилхло-, рида и 1 н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживы рН смеси 8 — 8,5. Раствор перемешивают 1 ч при 0 — 5 С, доводят рН раствора до 3 соляной кислотой, образующийся осадок фильтрунп и промывают водой. Полученный твердый продукт растворяют в 20 мл смеси и - бутанола с этилацетатом (1:2), промывают 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем в раствор добавляют

30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в ибутаноле, образующийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом, высушивают, получая 350 мг натриевой соли а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3-карбоксамидо) - л - оксибензилпенициллина, т.пл.

226-230 С (разл.).

ИК-спектр „„,, см :1765 (лактам), 1650 (амид), 1595 (карбоксилат).

Приготовление исходного продукта.

В 30 мл хлористого метилена диспергируют

3,12 г 4 - оксо ° 4Н - тиопиран - 3 - карбоновой кислоты, затем добавляют 1,5 мл хлористого тионила и 2 капли диметилформамида, смесь IIerревают с обратным холодильником при перемешивании. Через 4 ч прекращается образование хлористоводородного газа. Выпариванием смеси при

578888

25

45

55

S пониженном давлении получают 3,4 г 4 - оксо - 4Н-тиопиран - 3 - карбонилхлорида.

ИК-спектр vM afcc см :1780 (CQCI) 1730 (— СО) .

Пример 4. Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, 0,28 мл триэтиламина, 10 мл дихлорметана и

2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем сульфат магния отфильтровывают, получая раствор триэтиламиновой соли амоксициллина, После охлаждения раствора до температуры от -10 до -20 С к нему добавляют 160 мг хлорангидрида салицилоила и перемешивают 2 ч. Образующуюся смесь выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20 С, осадок растворяют в 20 мл воды и разбавленной соляной кислоты доводят рН раствора до 3. Образующийся осадок фильтруют, промывают водой, растворяют в этилацетате и промывают водой.

Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, добавляют к нему 0,6 мл

30 oного раствора 2 - этилгексаноата натрия в ибутаноле. Образующийся осадок фильтруют, промывают эфиром, высушивают и получают 200 мг натриевой соли a - (2 - оксибензамидо) - п-оксибензилпенициллина, т.пл. 202 — 204 С (разл.).

ИК-спектр vM «см :1765 (P-лактам), 1635 (амид), 1600 (карбоксилат).

ЯМР-спектр (COэ 00) 6:1,54 (д) (6Н), 9,19 (1Н), 5,49 (q) (2Н), 5,72 (1Н), 6,75 — 8,0 (ароматическое кольцо 8Н) .

Пример 5. Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, 0,28 мл триэтиламина, 10 мл дихлорметана и

2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровывают и получают раствор триэтиламиновой соли амоксицнллина.

Смесь 190 мг 4 - оксихинолин - 3 - карбоновой кислоты, 10 мл дихлорметана, 2 мл гексаметилфосфорамида и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5 С и добавляют по каплям в течение 10 мин смесь 0,1 мл этилхлорформиата и

2 мл дихлорметана, перемешивают 15 мин и добавляют ее по каплям в течение 10 мин к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксицнллина. Полученную смесь перемешивают еще 30 мин при температуре от -10 до -5 С, выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20 С, и осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют, промывают водой и растворяют в 10мл этилацетата. Раствор промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, затем добавляют 300-ный раствор 2этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Образующийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом, высушивают, получая 250 мл натриевой соли а - (4- оксихинолин - 3 - карбоксамидо) - л - оксибензилпенициллина, т.пл, 234 — 238 С (раэл.) . с

ИК-спектр v « см:1770 (P-лактам), 1660 ф6 (амид), l610 (карбоксилат).

ЯМР-спектр (020) 6:1,52 (6Н),4,31 (1H), 566 (2Н), 5,59 (1Н), 6,9 — 8,4 (ароматическое соединение, 9Н) .

Пример 6. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амокси щллина.

Смесь 260 мг 1 - этил - 6 - нитро - 4 - оксо - 1,4- дигидрохинолин - 3 - карбоновой кислоты, 10 мл дихлорметана, 2 мл гексаметилфосфорамида н

0,14 мл триэтиламнна охлаждают до температуры от -10 до -5 С, затем по каплям добавляют в течение 10мин 0,1 мл этилхлорформиата и 2мл дихлорметана, смесь перемешивают 15 мнн и по каплям прибавляют в течение 10 мин в приготовленньй раствор триэтиламиновой соли амоксициллина, полученньй раствор перемешивают еще

30 мин при температуре от -10 до -5 С, выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже

20 С и осадок растворяют в 10 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, получая осадок, который фильтруют и промывают в воде. Полученньй твердый продукт растворяют в

10 мл смеси и - оутанола с этилацетатом (1:2), промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к полученному раствору прибавляют 30 -ньй раствор 3 - этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Образующийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом, высушивают и Ilолучают 250 мг натриевой соли а - (1 - этил - 6-нитро - 4 - оксо - 1,4 - дигидрохинолин - 3

-карбоксамидо) - n - оксибензилпенициллина, т.пл.

244 — 256 С (разл .

ИК-спектр и M «см :1770 (P-лактам), 1660 (амид), 1910 (карбоксилат).

ЯМР-спектр Б:1,34 (6Н), 4,07 (1Н), 5,34 (ЗН), 6,6 — 8,2 (ароматическое соединение, 8Н).

П р н м е р 7. Аналогично примеру 5 готовят раствор тризтиламиновой соли амоксициллина.

Смесь 130 мг пиколиновой кислоты, 10 мл дихлорметана и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5 С, затем добавляют по каплям в течение 10 мин 0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают и вводят по каплям в приготовленный раствор триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до

-10 С в течение 10 мин, затем перемешивают еще

30 мин при температуре -10 до -5 С. Полученный раствор вьшаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20 С, осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют и

; промывают водой. Полученный твердьй продукт растворяют в 10 мл смеси и - бутанола с этилацетатом (1:2), промывают, водой . высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к полученному раствору прибавляют 30 о-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Образующий осадок фильтруют, промывают этилацетатом, высушивают и получают 250 мг натриевой соли а ° (2578888

26

5S

-пиридилкарбоксамидо) - n - оксибензилпенициллина, т,пл, 211 — 215 С (разл.).

ИК-спектр u ; см:1765 (P-лактам), 1660 K (амид), 1600 (карбоксилат).

ЯМР-спектр б:1,58 (6H), 4,23 (1Н), 5,54 (2Н);

5,83 (1Н), 6,88 (D), 7,14 (d), (4Н).

Пример 8. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксициллнна.

Смесь 130 мг 2 - тиофенкарбоновой кислоты, 10 мл дихлорметана и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5 С и по каплям добавляют в течение 10 мин смесь 0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 15 мин, затем добавляют по каплям к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до -10 С в течение

10 мин и перемешивают еще 30 мин при температуре от -10 до -5 С. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже

20 С, и осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фижет и промывают водой, Полученный твердый продукт растворяют в 10 мл смеси и - бутанола с этилацетатом (1: 2), промывают водой и высушивают над.безводным сульфатом магния. Затем к полуЧенному раствору прибавляют 30 o-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Полученный осадок фильтруют и соединяют его с извлеченными ранее осадками, затем промывают эфиром и высушивают, получая 300 мг натриевой соли а - (2 - тионилкарбоксамидо) - и - оксибензилпенициллина, т.пл.

218 — 224 С.

ИК-спектр v « M:1775 (P-лактам), 1665

K5t амид, 1610 (карбоксилат).

Пример 9. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксициллина.

Смесь 160 мг .2,4 - диоксипиримидин - 5-карбоновой кислоты, 10 мл дихлорметана, 2 мл гексаметилфосфорамида и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5 С, затем прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор

0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана, перемешивают 15 мин, и смесь прибавляют по каплям к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до -10 С в течение 10 мин и перемешивают еще 30 мин при температуре от -10 до -5 С. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20 С, осадок растворяют в 20 мл воды.

Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют и промывают водой. Полученный твердый осадок растворяют в 10 мл смеси и - бутанола с этилацетатом (1: 2), промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к раствору прибавляют 30 о-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и- бутаноле, образующийся осадок фильтруют, промывают этилаце татом и высушивают, получая

400 мг динатриевой corn а - (2,4 - диоксипирими8 дин - 4 -карбоксамидо) - л - оксибензилпенициллина, т.лл. выше 250 С.

ИК-спектр „„,„"с см :1770 (P-лактам), 1680 (амид), 1605 (карбоксилат) .

ЯМР-спектр (С0300 + 06 — DMSO) б:1,55 (6Н), 4,14 (1Н), 5,35 — 5,66 (ЗН), 6,78, 7,30 (4Н), 8,37 (1Н).

Пример 10, Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, 0,28 мл триэтиламина, 10 мл дихлорметана и

2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают

30 мин при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровывают и получают раствор триэтиламиновой соли амоксициллина.

Смесь 0,14r 2 - оксо - 2Н - пирин - 5

-карбоновой кислоты, 20 мл дихлорметана и 0;14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до

-15 С, затем прибавляют по каплям в течение

10 мин раствор 0,1 мл. этилхлорформиата и 2мл дихлорметана, перемешивают 45 мин, смесь прибавляют по каплям к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при температуре от -20 до -30 С и перемешивают 10 мин при этой температуре. Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении при низкой температуре, и осадок растворяют в 20 мл ледяной воды. г"азбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3 и образовавшийся осадок фильтруют и промывают водой. Затем осадок растворяют в 20 мл этилацетата, фильтруют, высушивают над безводным сульфатом магния, добавляют 30 o-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и - бутаноле. Полученный осадок фильтруют, промывают этилацетатом и эфиром и высушивают, получая 275 мг натриевой соли

a - (2- оксо - 2Н - пиран -5 - карбоксамидо) - и-оксибензилпенициллина, т.пл. 214 — 220 С (разл.), в виде желтого порошка.

ИК-спектр иМ с см :1770 (P-лактам), 1625 (кетон), 1665 (амид), 1610 (карбоксилат).

Пример 11. Смесь 1 г эпициллина, 0,5 г безводного сульфата магния, 0,7 мл триэтиламина, 5 мл гексаметилфосфорамида и 25 мл дихлорметана перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают сульфат магния и получают раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане, охлаждают до -20 С, прибавляют к нему 0,5 г 4 - оксиникотиноилхлорида и 0,4мл триэтиламина и перемешивают 2 ч при -20 С, Затем дихлорметан отгоняют при пониженном давлении, полученный осадок растворяют в 25 мл холодной воды и прибавляют 25 мл смеси и-бутанола с этилацетатом (1:5) . 10 ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, перемешивают и отфильтровывают небольшое количество нерастворимого вещества. Органический слой отделяют, промывают

5%-ным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и вводят в него 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и-бутаноле. Образующийся осадок фильтруют и перекристллизовывают из метанола и эфира, 9 получая О,? 5 г 6- (О - 2 - (4 - окс»»икот»ноиламино) - 2 - (1,4 - ц»клогексадиен - 1 - ил)

-аиетам»до) - пенищяллина натрия, т.пл. 229 — 232 С (разл.), в виде желтого кристаллического порошка.

ИК-спектр v м,"„, см :3420, 3250 (ОН, NH), 1770 (P-пактам), 1660 (ам»д), 1610 (карбоксилат).

Приготовление исходного продукта.

В 4000 мл дихлорметана суспендируют 200 r 4.

--оксиникотиновой кислоты, затем к суспензии добавляют 250 мл триэтилам»на при комнатной температуре и перемешивают, растворяя 4 - оксиникотиновую кислоту. Полученный раствор охлаждают до -10 С и по каплям, перемешивая, к нему добавляют 132 мл хлористого тионила. Затем смесь перемешивают 2 ч при 0 — 5 С, образующиеся кристаллы фильтруют, промывают дихлорметаном, высушивают над пятиокисью фосфора при пониКсННоМ давлении и получают 206г (91%) 4-оксиникотиноилхлорида, т.пл. 156 — 160 С (разл.).

ИК-спектр v м„",с см :3400 (ОН), 1770 (— СО).

Вычислено,% Cl 22,50.

Найдено, о.. CI 21,64

Сб Нд й20С!

Пример 12. В 20 мл ледяной воды суспендируют 1 г эпициллина и прибавляют при перемешивании 2,5 мл 1 и. раствора гидрата окиси натрия, растворяя эпициллин. Раствор перемешивают при 0 — 5 С, прибавляют к нему 0,5 r хлорангидрида 4,6-оксиникотиноила, а.затем по каплям

-2,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, подгерживая рН 8 — 8,5 30 мин. К смеси добавляют небольшое количество перлита и . фильтруют. 10 ной соляной. кислотой доводят рН раствора до 2, образующиеся кристаллы фильтруют, промывают водой, сушат и растворяют в 20 мл изопропанола, а затем отфильтровывают небольшое количество нерастворимых веществ. К фильтрату добавляют

30 оный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и-бутаноле, затем прибавляют такое же количество ацетона, перемешивают, образующийся осадок фильтруют, промывают ацетоном и получают 0,65 г динатриевой соли 6 - (О - 2 - (4,6 - оксиникотиноиламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - an)- ацетамидо) - пенициллановой кислоты, т.пл. 248-253 С (разл) .), в виде белого кристаллического порошка.

ИК-спектр и ак„, см :3400, 3270, (ОН, МН), 1770 (P-пактам), 1660 (амид), 1610 (карбоксилат) .

Пример 13. В 20 мл воды суспендируют 1 г эпициллина и прибавляют при перемешивании

2,5 мл 1н. раствора п1драта окиси натрия, раствоо ряя эпициллнн. Раствор перемешивают при 0 — 5 С, прибавляют 0,44 r 4 - тиопирон - 3 - карбонилхлорида, а затем по каплям 1 н. раствор г п; ата окиси натрия, поддерживая рН 8 — 8,5 30м н. Затем к смеси добавляют 20 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:2) и 10 ной соляной кислотой дово578888 ! о дят рН раствора цо 2. Орган»песк»й слой отделяют, промывают водой и высушивают над бсэводным сульфатом магния. К раствору добавляют 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и - бутаноле, образующийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом и повторным осаждением (ил» перекристаллизацией) осадка из метанола и эфира получают 045 г 6 - (D - 2 - (4 - .т»опирон - 3

«карбониламнно) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1-ил) - ацетамидо) - леницилланата натрия, т.пл.

215 — 220 С, в виде светло-коричневого кристаллического порошка.

ИК-спектр v см :3400, 3250 (ОН, NH), 1765 (P-пактам), 1660 (амид), 1600 (карбокси15

Пример 14. Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.

В 10 мл гексаметилфосфорамида суспендируют

0,48 r 4 - хинолон - 3 - карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 0,4 мл триэтиламина, растворяя карбоновую кислоту. К раствору добавляют по каплям 2 мл раствора 0,25 мл эт»лхлорформиата в дихлорметане пр» 0 — 5 С и перемешивают 1 ч при этой же температуре. Затем к полученному раствору добавляют по каплям пригоовленный раствор триэтилам»новой соли эпициллнна в дихлорметане при температуре от -20 до. -30 С в течение 1ч.

Полученную смесь выпаривают при пониженном

Зе давлении при пониженной температуре, и осадок растворяют в 50 мл холодной воды. 10 o-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2,образующий осадок.фильтруют и 2-кратно экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл) . Этилацетатные экстракты з5 соединяют, промывают 5%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К этилацетатному раствору далее прибавляют 1,5 мл 30%-ного раствора этилгексаноата натрия в м-бутаноле и 50 мл эфира, получая

4р осадок, который фильтруют. Повторным осаждением (»ли перекр»сталлизацией) осадка из метанола и эфира получают 0 55 г 6 - (О - 2 - (4 - хинолнн- 3 - карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1- ил) - ацетамидо) ° пеницилланата натрия, т.пл.

45 226 — 229 С (разл.), в виде желтовато-белого кристаллического порошка.

ИК-спектр v,„, см :3400, 3250 (ОН, NH), 1765 (P-пактам), 1660 (амид), 1600 (карбоксилат).

Пример 15. Аналогично примеру 1! готовят раствор триэтиламнновой соли эпициллина в дихлорметане.

Смесь 0,31 г пиколиновой кислоты, 0,4г три. этнламнна и 30мл дихлорметана охлаждают до

0 — 5 С, прибавляют к ней по каплям раствор

0,25 мл этилхлорформнатакарбоната в 2 мл о дихлорметана и перемешивают 1 ч при 0 — 5 С..

Затем к 1толученному рствору прибавляют по каппям приготовленный раствор триэтиламиновой собО ри эпициллина в дихлорметане при температуре от

11 о

-20 до -30 С и перемешивают 1 ч. Смесь выпариванп при пониженном давлении и низкой температуре, и осадой растворяют в 50 мл холодной воды.

10 o.íoé соляной кислотой доводят рН раствора до

2 и образующийся осадок фильтруют, промывают водой и растворяют в 50 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:4), отфильтровывая небольшое количество выпавшего в осадок твердого вещества.

Фильтрат промывают 50 ным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К фильтрату прибавляют 1,5 мл

30 -ного раствора 2 - этилгексаноата в и-бутаноле, затем еще .50 мл эфира и образующийся осадок отфильтровывают. Пере осаждением (или перекристаллизацией) твердого осадка иэ метанола и

- этилацетата получают 0,6г 6- (D- 2- (пиридин- 2карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1-нл) ° ацетамидо) - пеницилланата натрия, т.пл.

199-203 С (разл.), в виде белого кристаллического порошка.

ИК-спектр vMa„ см :3360 — 3400 (ОН, NH), 1765 (P-лактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат).

Пример 16. Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.

Смесь, содержащую 0,4г 2,4 - диоксипиримидин - 5 - карбоновой кислоты, 30 мл дихлорметана, 10 мл гексаметилфосфорамида и 0,36 мл триэтиламина, охлаждают до температуры от -10 до -15 С, прибавляют по каплям 6 мл раствора 0,24 мл этилхлорформиата в дихлорметане и затем перемешивают 1 ч при этой же температуре. К полученному

° раствору прибавляют. по каплям приготовленный раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане при температуре от -20 до -30 С и перемешивают 1 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении и низкой температуре, и осадок растворяют в 50 мл холодной воды. 10 ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2 и образующийся осадок 2 - кратно экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Этилацетатные экстракты соединяют, промывают 5 -ным водным (раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К этилацетатнсму раствору прибавляют 30 -ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и-бутаноле и образующийся осадок фильтруют.

Повторным осаждением (или перекристаллиэацней) осадка из эфира н метанола получают 0,36 г

6 - (О - 2 - (2,4 - диоксипиримидин - 5

-карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 2-ил) - ацетамидо) - пеницилланата натрия, т.пл.

232 — 237 С (разл.), в виде светло-желтого кристал лического порошка.

ИК-спектр г„, : см :3250 (ОН, NH) 1770 (P-пактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат) .

Пример 17. В 10мл ледяной воды суспендируют 1 г эпициллина и к суспензии прибавляют 2н. раствор гидрата окиси натрия до рН9, растворяя. при перемешивании эпициллин. Раствор

578888

12 охлаждают в ледяной бане, вводят в него 380 мг тиофен - 2 - карбонилхлорида и зтем по каплям 2 н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживая рН

8,5 — 95 30мин. Далее к смеси прибавляют 20мл метилиэобутилкетона и 2н. соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при одновременном перемешивании. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. К раствору добавляют 30 ную смесь 2 - элилгексаноата натрия и и-бутанола и образующийся осадок фильтруют, промывают эфиром, сушат нри пониженном давлении и получают 0,75 r 6 - (О - 2 - (тиофен - 2-карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен ° 1-ил) - ацетамидо) - пеницилланата натрия, т.пл.

215 — 220 С (разл.), в виде светло-коричневого кристаллического порошка.

ИК-спектр > кс см :3350 (NH), 1770 (P-пактам), 1660 (амид), 1620 (карбоксилат) .

Пример 18. Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтиламиновой соли зпициллина в дихлорметане, который охлаждают до -20 С, прибавляют к нему 0,4г хлористого кумалилч и 0,4мл триэтиламина, смесь перемешивают 2 ч при -20 С и отгоняют дихлорметан при пониженном давлении.

Полученный осадок растворяют в 25 мл холодной воды, добавляют к раствору (в виде слоя) 25 мл этилацетата и, доводя 10 o-ной соляной кислотой рН раствора до 2, отделяют этилацетатный слой, который промывают 5 -ным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют

30 o-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в н-бутаноле, образующий осадок фильтруют и пепвосаждением (или перекристаллизацией) из метанола и

2Е

36 эфира получают 0,4 г 6 - (О,- 2 - (кумалиламино)35

-2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамид)-пеиицилланатИ натрия, т.пл. выше 300 С (разл.), в виде светло-коричневого кристаллического порошка.

ИК-спектр v, см :3420, 3300 (ОН, NH), 1765 (P-пактам), 1660 — 1740 (амид), 1600 (карбоксилат), 40

Пример 19. Смесь 1 г эпициллина, 0,5 г безводного сульфата магния, 0,6 мл триэтиламина и

45 25 мл дихлорметана перемешивают 30 мин при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровывают и получают раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.

В 10 мл гексаметилфосфорамида суспендируют

0,65 г 1 - этил - 6 - нитро - 4 - хинолин - 3-карбоновой кислоты, к полученной суснензии прибавляют 0,4 мл триэтиламина, затем при 0 — 5 С прибавляют по каплям 2 мл раствора 0,25 мл этилхлорформиатакарбоната в днхлорметане и переме55 о шизают 1 ч при 0 — 5 С, К полученному раствору прибавляют по каплям приготовленный раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметаие при температуре от -20 до -30 С и перемешивают

1 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении при низкой температуре и полученный осадок раст13

35 воряют в 50 мл холодной воды, 10 -ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, полученный осадок фильтруют и промывают водой. Осадок растворяют в 50 мл смеси и-бутанола с этилацетатом (1:4) и отфильтровывают небольшое количество нерастворимого вещества. Фильтрат промывают 5 o-ным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и прибавляют 30 ный раствор 2 - этиленгексаноата натрия в и-бутаноле. К образующемуся осадку добавляют 50 мл эфира, перемешивают, полученный осадок фильтруют и переосаждением иэ метанола и эфира получают 0,45 r 6 - (D - 2 - (1 - этил-6 - нитро - 4 - хинолон - 3 - карбониламино) - 2(1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамидо) .-пеницилланата натрия, т.пл. 217 — 220 С (разл.), в виде светлого желто-коричневого кристаллического порошка.

ИК-спектр v м,"„, см :3400, 3200 (0H, NH)

1700 (З-лактам), 1660-)640 (aMHrr), 1610 (карбоксилат).

Пример 20. В 20 мл ледяной воды суспендируют 1 г эпициллина, к полученной суспенэии добавляют 25 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия при перемешивании и при охлаждении до

0 — SС,,затем прибавляют еще по каплям 1 н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживая рН

8 — 8,5 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 30 мл этилацетата (в виде слоя) и

10 ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при перемешивании. Этилацетатный слой отделяют, промывают S o- íûì водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют 1,5 мл 30 -ного раствора 2 - этилгексаноата натрия в и-áyrmorre, затем 30 мл эфира, получая осадок, который фильтруют, промывают эфиром, высушивают и получают 0 95 г 6 - (0 - 2 - (4 - хлор- 3 - нитробензоиламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамидо) - пеницилланата натрия, т.пл. 204 — 206 С (разл.), в виде белого кристаллического порошка.

ИК спектР макс см:3350 (широкий) (ОН, яви

NH), 1765 (P-пактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат).

Пример 21. В 10 мл ледяной воды суспендируют 1г 6 - (О - 2 - амино - 2 - (1,4-циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты, к суспензии прибавляют раствор гидрата окиси натрия до рН 9, растворяя пенициллановую кислоту. Затем к полученному раствору прибавляют 350 мг фуран - 2 - карбоиилхлорида и при охлаждении льдом по каплям 2н, раствор гидрата окиси натрия, поддерживая рН смеси

8,5 — 9,4 в течение 30мин. К реакционной смеси прибавляют 20 мл метилизобутилкетона и 2 и. соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при перемешивании. Органический слой отделяют и высуппгвают над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют по каплям

О

26

36

14

30 ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и-бутаноле, образовавшийся осадок фильтруют, промывают эфиром, высушивают при пониженном давлении и получают 0,4г 6 - (D - 2 - (фуран - 2-карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1-ил) - ацетамидо) - пеницилланата натрия, т.пл.

215 — 225 С (раэл.), в виде светло-желтого кристаллического порошка.

ИК-спектр м ак см :3400 (NH) 1765 (P-пактам), 1640 (амид), 1600 (карбоксилат).

Пример 22. В 50 мл изопропанола суспендируют 4,7 г D (— ) - 6 - (n - оксифенил- а-(4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 - илкарбоксамидо)-ацетамидо) - пенициллановой кислоты, к суспензии прибавляют 25 мл воды, растворяя пенициллановую кислоту, затем к полученному раствору прибавляют постепенно 85 мл воды при одновременном перемешивании при комнатной температуре.

Смесь перемешивают, получая кристаллическое вещество. После медле1шого добавления к реакционной смеси еще 90мл воды ее выдерживают при охлаждении льдом. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают смесью изопропанола с водой (1:4), сушат, пропуская воздух, и получают

4,2г дигидрата 0 (— ) - 6 - (п- оксифенил- а - (4-оксо - 4Н - тиопиран - 3 - ипкарбоксамидо)

-erreIamrgo) . - пенициллановой кислоты, т.пл.

-175 С (раэл.), (а)" +148 (с 1; днметилформамид), в виде белых кристаллов.

ИК-спектр „акс см :1790, 1780 (размьпый), 1745 и 1640.

Найдено,%: С 49,04; Н4,43; N 7,64; $11,67

Сз г Н21йз О $з 2Нг О

Вычислено,%: С 48,97; Н4,6; N 7,7; $11,88.

Пример 23. В 8 мл ацетона, содержащего 20 o воды, растворяют 2,0r 0 (— ) - б- (n- оксифенил-а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 - илкарбоксамидо)ацетамидо) - пенициллановой кислоты, затем прибавляют 20 мл воды и перемешивают при комнатной температуре, получая кристаллы. К реакционной смеси прибавляют еще 20 мл воды, перемешивают при охлаждении льдом и образующиеся кристаллы фильтруют, промывают водой, сушат, пропуская воздух при 80 С в течение 5 ч,и получают 1,78 г (83%) дипщрата 0 (— ) - 6 - (и

-оксифенил - а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3-илкарбоксамидо) - ацетамидо) - пенициллановой: кислоты, т.пл. -175 С (разя.), (а) +149 (с 1; диметилформамид), в виде кристаллов.

ИК-спектр и „ кс см . 1790, 1680 (размытый), 1745 и 1640.

П р н ме р 24. B6 млсмеси метанола,ацетона н воды (4:4: 2) растворяют 2,0 г 0 (— ) - (n

-оксифенил - а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3-илкарбоксамидо} - ацетамидо) - пенициллановой кислоты, прибавляют 20 мл воды, смесь перемешивают при комнатной температуре, получая кристаллы. К реакционной смеси прибавляют еще 20мл воды, перемешивают при охлаждении льдом и образующиеся кристаллы фильтруют, промывают во578888

" ® -ON% (j

Составитель F- Зинченко твдактоР В Мирзаджанова Техред М, Келемеш

Корректор Л. Небола

Заказ 3833/708 Тираж 553 Подлисное

LQINHHM Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 дой, сушат, пропуская воздух в течение 5 ч при

80 С, и получают 1,71 r (82,6%) дигидрата С1 (-)-6 - (л - оксифенил - а - (4 - оксо - 4H - тиопиран - 3

- илкарбоксамидо) - ацетамидо) - пенишитлановой кислоты, т.пл. -175 С (разл.), (а) тв +147 (с 1; диметнлформамид), в виде кристаллов.

ИК-спектр: v мак см : 1790, 1780 (размытый), 1745, 1640.

П р и м e p 25. В 5 мл смеси метанола, хлористого мегиленв и воды (9:9:2) растворяют

2,0 г О (— ) - 6 - (и - оксифенил - а - (4 - оксо - 4H гиопиран - 3 - илкарбоксеядо) - auezwgo) пениаиллановой кислоты, прибавляют 10 мл воды, смесь перемепнвают при комнатной температуре, получая кристаллы. К реакпионной смеси прибавляют ешь 5 мл воды, перемешивают при охлаждении льдом, образующиеся кристаллы фильтруют, промывают вопой, сушат, пропуская воздух при

80 С в течение 5 ч, и получают 1,96 r (91%) дигидрата D (— ) -6- (n- оксифеинл- а- (4- оксо- 4Н-mompaH - 3 - илсарбоксамидо) - ацетамидо)

-пенициллиновой кислоты, т.пл. 175 С (разл.), (aj> +148 (с 1; днметнлформамнд), в виде кристаллов.

ИК-спектр,, „см :1790, 1780 (размытый), 1745, 1640. 6Iopмула изобретения

Способ получения пенициллиновых производных общей формулы g (я

В- св-(NREM

): 0 " СОИ

СО

® а k s где кольцо А — остаток пиридина, бензола, тиофена, пирана, тиопирана, квинолина, пиримидиВ3; R R и R3 одинаковые или различные — водород, оксигруппа, низший алкил C> — C„нитрогруппа, галоген или оксогруппа;

 — n - оксифенил или 1,4 - циклогексадиен - 1- ил, или их солей, отличающийся тем, что пенициллин общей формулы где В имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей, формулы где А, R, R u R имеют указанные значения, итш с ее реакционноспособными производными, например галогенангидридом, азндом, смешанным ангидридом, в присутствии воды нли органического растворителя при температуре от -30 дон> С.

35 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Англии У 1061335, кл. С 2 А, 08Л33 b .