Способ получения -изомеров производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Союз Советсиик

Социалистическими

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ов784780 (6!) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 2 9. 06 . 77 (21) 24 99800/2 3-04 (51)М. Кл.8 (23) Приоритет (32) 30 06 76

12.08.76 (31) 78085/76 (33) Я„о„„„

96713/76

Опубликовано 301180. Бюллетень Йо 44

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 01,1280 (72) Авторы Иностранцы изобретения Синсаку Минами и Есиюки Такасе (Япония ) Иностранная фирма (71) Заявитель "Дайниппон Фармасьютикал Ко, ЛТД" (Япония) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-И 3ОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Новыми пенициллиновыми соединениями данного изобретения являются

Р-нзомеры производных пенициллина формулы !

Изобретение относится к спосооу получения новых пенициллиновых соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью.

О. е113

Онз

Q COaK

ОК мер, соли кальция и магния) . Предпочтительными нетоксичными солями

15 являются натриевые и калиевые соли, причем первые наиболее предпочтительны.

Структурная формула 1 описывает таутомеры в кетонной форме, но эти

2О соединения могут существовать в равновесной мольной форме формулы I где R - формил или ацетил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли включают, например, нетоксичные соли металлов пенициллиновых соединений, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия) или соли щелочноземельных металлов (наприCoKEeHe0_#_t снэ

3i ?

ОООЯ ф(1 с

1 г

С 07 D 499/04

С 07 D 499/14

С 07 0 499/64//

A 61 К 31/43 (53) УДК547.789. .61.07(088.8) 784780 (."оединения . ;.Ормулы I могут с=уШествовать в виде гидратов.

Известен способ получения D-изомеров производных +†- (5,8 †дигидро-:—

-оксопиридо!2,3-d1пиримидин — 6 — карб—

7 оксамидо)-бенэилпенициллина, в частно1 ти, содержащих в положении 2 пиримидинового ядра амино†или диалкиламиногруппу, ацилирование 1(-амико-и-оксибензилпенициллина соответствующей карбоновои кислотой или ее производным (1,.

l.

Целью предлагаемого изобретения является создание новых пенициллиновых соединений с повышенной антибак— териальной активностью по отношению к грамм-положительным бактериям и грамм-отрицательным бактериям.

Дрjjl ой IIB Jib!n иэобре 1 oH HFi являе-.. ся создание новых пенициллиновых соединений, обладаюших повышенной антибактериальной активностью по отношению к микроорганизма Pseudomnnas, включая Pseudo!!lonas alruginos а,,к 6 †.териям, устойчивьюл к ампициллину, и "áë-дающих "å -ьма неболь— шой токсичностью по отношению к теплокровньпл животным, включая человека.

Эта целo .д- ос"тигаетс я основанным на известной реакции настоящим способом получения 0 -изомеров производных пенициллина формулы или их .олей„ которыи закгючается в том, что соединение формулы II, представляющее собой 2-замешенную пиридопиримидинкарбонову1о кислоту

О

}! 00> ,-Я -!:„.!., I

K где К имеет вышеуказанные значения, или его соль или реакционноспособное производное, образуемое карбоксиль— ной группой, выбранное из группы, включаюшей ангидрид, эфир, амид, галоидангидрид, азид, подвергают в=aимодействию с 0-6-о. -амико-и-оксибензилпенициллином формулы I!I (называемое как АОБП) 0Н илй с его солью или его эфиром по карбоксильной и гидроксильной группам, при температуре от -40 до +40 С о в водном или безводном растворителе, и полученный продукт в случае, если он представ11яет собой эфир, подвергают гидролиэу или каталитическому гидрогенолизу и выделяют целевой процукт в виде =âîáîäíîé кислоты или а виде фармацевтически приемлемой

=оли.

Замешенные у карбоксильнои I ру;inta реакционноспособные Iðîl!.=,водные 2 — за—

МЕ1ЦЕННОй ПИРИДОПИРИМИДИНКарбоновои кислоты формулы !I, включают ангидриды, образованные такими кислотами, % как алкилугольные, например, этил— у1-ольная, изопропилугольная или иэоили втор-бутилугольная кислота, алкил«арбоновые„ например триметилуксусная, валериановая, изовалериано— вая, 2-этилмасляная или 2-этилгекса10 новая кислота, фосфорные, например, диэтилфосфорная кислота С; или суль окислоты, например метансульфокислста; реакционноспособные сложные эфиоы, такие как !I-нитрофениловыи эфир, трихлорфениловый эфир, и-нитрофенилтиоэфир, сложныи эфир Ч-оксипиперидина, й-оксисукцинимлда или N îêñè— ф:алимида; реакционноспособные амиды, как !!-карбонилимидаэол или М-карбонилтетразол; галоидангидриды, такие, как хлорангидриды; или азиды кислот.

Производными, превращаемыми сое,цинение формуль1 III являются триэтилсилиловый сложныи эфир, трифенил:1етиловый сложный эфир, и-нитрсбензи.,овый сложный эфир и фенациловыи эфир.. 4ожно также использовать производные, получаемые блокированием

=идроксильной группы бензольного кольца, например производные с этоксикарбонильной или бензилоксикарбониль— 1 О и Г P ï I o É .

Неорганические или органические .Оли 2-эамещенной пиридопиримидинкарбoнoв<-й кислоты формулы II и/или .†.;: †;:. .ино-и-оксибенэилгенициллина (.ОБП) формулы ll! включают соли ще. -117ы.-:. металлов, такие как соли наткалия, или соли с органичесхлм1л о..нованиями, такими,как три—.:.,":.-амин или N-этилморфолин, Зьл!!eóêaaaííóK! реакцию проводят в о.зчение .7-10 ч в среде растворителя, .:.-=-1,по-:тительно в присутствии основа-!.н. Растваритель, основание и другие у .ловия реакции в основном соответст1 и:рименяемым в химии пенициллиНапример, при использовании ангидрида 2-замешенной пиридопиримидинкарбоновой кислоты формулы ll и этилового эфира хлормуравьиной кислоты реакцию осуществляют при охлаждении или при комнатной температуре в присутствии третичного амина, такого, как триэтиламин или N,N- äèìåòèëàêèëèí, B инертном растворителе, таком, как ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, хлороформ, дихлометан или гексаметилфосфорамид, в смеси таких инертных растворителей, в воде или безводном органическом растворителе.

И При испОльзОвании слОжнОГО эфира !!-Оксисукцинимида 2-заме!1!енной пиридопиримидинкарбоновой кислоты формулы (!! ) реакцию осуществляют при

0-10 С в течение 1-2 ч в присутствии

65 основания, такого, как триэтиламин, 784780

Получение исходных продуктов.

Пример 1. К дифениловому эфиру (16 мл) при температуре 250255ОС добавляют при перемешивании дйэтиловый эфир N- (2-(4-ацетил-1-пипераэинил)-4-пиримидинил)-аминометилмалоновой кислоты (2,0 г). Смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем постепенно охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют н-гексан (12 мл). Полученный осадок собирают, промывают этанолом и перекристаллизовывают из этанола, что приводит к получению этилового эфира

2-.(4-ацетил-1-пиперазинил)-5,8-дигидро-5-оксопиридо (2,3-4)пиримидин-б-.

-карбоновой кислоты (1,52 г);т.пл.

300-302 С (разложение).

Пример 2. Суспензию этилового эфира 5,8-дигйдро-2-(4-ацетиле0 лутидин, гидроокись натрия или карбонат натрия, в диметилформамиде, дихлорметане, диоксане, воде или смеси этих растворителей.

Реакцию 2-замещенной пиридопиримидинкарбоновой кислоты формулы II или ее соли c AOEII формулы III или ее солью преимущественно осуществляют ° в присутствии конденсирующего средства, такого, как N,N -дициклогексил—

/ карбодиимида.

При реакции 2-замещенной пиридопиримидинкарбоновой кислоты формулы II или ее соли, или ее реакционноспособного производного карбоксильной группы с производным, превращаемым в

AOEII формулы III, в условиях реакции 15 иногда происходит образование продукта реакции, содержащего остаток AOBII, превращаемый в пенициллиновое соединение данного изобретения. Например, это может быть, если карбоксильная gp группа продукта реакции находится в виде сложного эфира, например силилового эфира, или если гидроксильная группа, присоединенная к бенэольному кольцу продукта реакции, блокирована например, ацилом. В таких случаях продукт подвергают последующему гидролиэу или каталитическому гидрогенолиэу с образованием пенициллиновых соединений данного изобретения.

При желании, образующееся пенициллиновое соединение формулы (!) можно превращать в его нетоксичную фармацевтически приемлемую соль.

Карбоновую кислоту превращают в соль обработкой веществом основного 35 характера, например 2-этилгексаноатом натрия, гидроокисью натрия или карбонатом натрия.

Соль, с другой стороны, можно обрабатывать веществом кислого харак- 40 тера с образованием свободной карбоновой кислоты.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют получение как исходных, так

Й целевых продуктов.

45 — 1-пипераэинил)-5-оксопиридо(2,3-4)ниримидин-6-карбоновой кислоты (1000 г) и концентрированной соляной кислоты (800 мл) в смеси воды (1200 мл) и этанола (1000 мл) кипятят с обратным холодильником и оставляют на ночь.

Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промывают этанолом и растворяют при нагревании в водном растворе (10 л) гидроокиси натрия (250 г).Раствор фильтруют, доводят рН до 7-8 добавлением уксусной кислоты и выдерживают в течение ночи при охлаждении льдом. Кристаллический осадок собирают, промывают водой и высушивают при 110 С с получением 5,8-дигидро-2-(1-пиперазинил) — 5-оксопиридо(2,3-4)пиримидин-б-карбоновой кис . лоты (625 г); т.пл. 299-305 С (разложение).

Вычислено ДлЯ С Н„ и 0 Э, С:

С 52,36; Н 4,76; N 25,45.

Найдено,Ъ: С 52,18; Н 4,63;

N 25,32.

Пример 3. К уксусному ангидриду (200 мл) охлаждаемому на ледяной бане, добавляют муравьиную кислоту (140 мл). Раствор нагревают при

50 С в течение 15 мин, а затем охлаждают до 5 С. К раствору добавляют

5,8-дигидро-2-(1-пипераэинил)-5-оксопиридо 12,3-4)пиримидин-б-карбоновую кислоту (70 г). Смесь нагревают при

80ОC в течение 3 ч, а затем охлаждают. Впавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этиловым эфиром. Получают 5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-4)пиримидин-б-карбоновую кислоту (72,5 г); т.пл. выше 300ОС.

Вычислено для С„,н Н 04, З:

С 51,48; Н 4,32; N 23,09.

Найдено,Ъ: С 51,41; Н 4,47;

23,04.

Пример 4. По методике, описанной в примере 3, получают 5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-о)пиримидин-б-карбоновую кислоту (933 г) из 5,8-дигидро-2-(1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-с )пиримидин-б-карбоновой кислоты (900 г) и уксусного ангидрида (3200 мл); т.пл. 298-300"С.

Вычислено для С 4Н М 0 q, %:

С 52,99; Н 4,77; N 22,07.

Найдено,Ъ: С 52,92; Н 4,57;

N 21, 91.

Пример 5. Суспензию 5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-4)пиримидин-б-карбоНоВоА кислоты (273 г ) и триэтиламина (299 мл) в высушенном дихлорметане (3500 мл) тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К суспенэии добавляют по каплям иэопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты (221 r) при охлаждении при 0-10 С, и реакционную смесь пере7H4i80 мешивают н TFЕ Ее ние 2 ч . К смесит,lо

6 cf BлЯfoт Ра 1 еЗОР N — о к с исУ к Ци »11мила (207 г) в диметилформамиде (350 мл), И ПОЛ«VЧЕ Н fЕQIВ СМЕСЕ 13 Ь,ЦЕРЖИ 13 c110т ПРИ

О

5-10 С в течеЕие еще 2 ч. КристаллиЧЕСI< ИИ ПpOдуК т СОб»pcfют фИтЕЬ трон clf1»ЕМ и промывают последоватcЕльно водок (2000 мл) и ацетоном (2000 мл) с получением N — (5,8-дигидро-2-(4 †формил-1-гиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-dj пиримидин-б-карбонилоксиj †сукцинимида (326 г); т.пл. выше 300 C.

Вычислено для Сл,Н< N ь Оь, Ъ:

С 51,00; Н 4,03; N 20,99.

Вычислено,%: С 50,70, H 3,89, N 20,84.

Пример 6. Суспензию 5,8-дигидро-2 †(4 — формил — 1-пиперазинил)—

-5-оксопиридо (2,3-<е)пир»мидии-бкарбоновой кислоты (6 г) и триэтиламина (6,1 л) в высушенном дихлорметане (100 мл) тщательно переме— шивают при комнатной температуре в течение одного часа. К суспензии добавляют по каплям этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (3,9 мл) при

0-5 С, и реакционную смесь перемеши—

О вают в течение одного часа при температуре 5-7 С. Нерастворимый материал о отфильтровывают и к ф»льтрату добавляют раствор N†- оксифталимида (7,19 г) в диметилформамиде (10 мл). Полученную смесь выдерживают при комнат:-:ой температуре н течение 2 ч. КриствлтЕИческий продукт собирают фильтрованием и промывают последовательно ди— хлорметаном и ацетоном с получением

N-(5,8-дигицро-2(-4-формил-1-пипера-. зинил) — 5-оксопиридо(2,3-d)пир»миди»в

-б-карбонилокси)-фталимида (8,4 :); т.пл. 288 †?85 С (разложением).

Подсчитано для С ЕН., О

С 56,25; Н 3,60; N 18,74.

Найдено,Ъ: С 56,03, Н 3,54, N 18,59.

Пример 7. Суспензию 5, 8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-djпиримидин-б-карбоновой кислоты (б r) и триэтиламина (6,1 мл) в высушенном дихлорметане (100 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

К суопензии добавляют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (3,8 мл) при

О-5Π— 5 C и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 — 7 С. НерастворЕемый материал отфильтровывают, и к(фильтрату добавляют раствор 2,4, 6-трихлорфенола (8,68 г) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь выдержинают пр» комнатной температуре в течение 3 ч. Кристаллический продукт собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном с попучением ,4,б-трихлорфенилового эфира 5,8-ди-:Едро-2-(4-формил-)-пиперазинил)- i

-ок:.îïèðèäî (2, 3-d t lf»p»MFfrf»í-б-карбонс A кист1оты (8,? г); т. пл. 285—

290 С (разложг н»е) 19 4 4

Вычисле: о Длн С Н.ЕЛ04 4 С 1 у Ъ:

C 47,78; Н 2,29; N 14,5) .

Найдено, Ъ: C 47, 12; H 3,22;

N )5,72.

Получение целевых продуктов.

Пример 1, К водному раствору (2000 мл) гидроокиси натрия (22 г) добавляют последовательно при Π— 2ОC при охлаждении О-3-амино-и-оксибензилпенициллин (230 г) и N — (5,8 †ди1Î гидро-2 — (4-формил — 1-пипераз инил) — 5—

-сксопиридо (2, 3-d j пиримидин — б <арбо нилокси )-<3укцинимид (200 F ) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют 1 н раствор г»дроокиси натрия (550 мл) и полученную смесь выдерживают в течение еще 1 ч, à a— тем филь труют.

К фильтрату добавляют ледяную воду (3000 мл). Значение рН раствора доводят до 2 добавлением 10Ъ соляной зо кислоты. Вьпавшии осадок собирают фильтрованием, промывают дважды ледяной водо» (4000 мл) и растворяют в достаточном объемном количестве

4о ораствор=. гидроокиси натрия для доведен я значения рН до 6,5. Водный растнор отфильтровывают, и фильтрат лиофилизируют. Получают натрие .вую соль D-g-(5,8-дигидро †2 †(4 — формил-1— — пиперазинил) — 5 — оксотеиридо (2,3-d)FIFI— римидин-б-карбоксамидо)-и-оксибензилпенициллина (324 г).

ИК-спектр (KBF.): ) С = О 1760 см

- (Спектр ЯМР (ДМСО -4 ь, d ):

78 „ О, (1Н, синглет„-N N-CHO);. 98,1H, синглет, С

1 (1H дуплет 3 =8H z «У СН СΠ— ) 45 У

9,, 4 (1Н синглет, Вычислено, для Q С„Н8 О S N а ° 2 Н О, Ъ:

Я С 49,15; Н 4,69; S 4,53; И 15,81.

Найдено, Ъ: С 49,11; Й 4, 78;

N 15,75; S 4,63.

Пример 2. К раствору D-d.—

-амино-и-оксибензилпенициллина

55 (230 г) и триэтиламина (76 мл) в высушенном диметилформамиде (1000 мл) добавляют N — j5,8-дигидро-2"(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо-(2, 3-d)пиримидин-6-карбонилокси)-сукцибО нимид (200 г) при 0-2 С и реакционную смесь Перемешивают в течение

1,5 ч. К смеси добавляют последовательно ЗОЪ-ный растнор 2 †этилгексаноата натрия в н-бутаноле (335 мл) и

65 ацетон (7000 мл) . Выпанший осадок co— бирают фильтрованием, промывают аце784780

Чения рН до 6,5. Раствор отфильтровывают и лиофилизируют с получением натриевой соли 0-II(- 15,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,3-д)пиримидин-б-карбоксамидо -и-оксибензилпенициллина (78,7 г).

Это соединение идентифицируют с соединением примера 1 путем сравнения НК-спектра и спектра ЯМР.

Пример б. По методике, описанной в примере 5, получают натриевую соль О-g-(5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил) — 5-оксопиридо(2, 3-4)пиримидин-6-карбоксамидо)-и-оксибензилпенициллина (155 г) из 5,8-дигидро-2-(4-формил †1 †пипераз)5-оксопиридо (2,3-д)пиримидин-б-карбо- )5 новой кислоты (152 г} и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты (79 мл).

Это соединение идентифицируют с соединением примера 1 путем сравне— ния ИК-спектра и спектра ЯМР. 20

Пример 7. По методике, описанной в примере 5„ получают натриевую соль 0-С(-(5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,, 3-Д)пиримидин-б-карбоксамидо.(-п-оксибензилпенициллина (29 г) из 5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-д)пиримидин-б-карбоновой кислоты (3.0 г) и втор-бутилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Это соединение идентифицируют с соедине".èåì примера 1 путем сравнения ИК-спектра и спектра HNP.

Пример 8. По методике, описанной в примере 5, за исключением того, что реакцию проводят при -10 С, С получают натриевую соль П-е(-(5,8-дигидро-2-(4-кормил-1-пиперазинил) †5-оксопиридо (2,3-С()пиримидин-б-карбоксамидо)-и-оксибензилпенициллина (15 г) из 5,8-дигидро-2-(4-формил-1 в i

-пиперазинил}-5-оксопиридо (2,3-Д)пиримидин-б-карбоновой кислоты (30 ) и хлорангидрида 2-этилгексановой кислоты (19,5 г).

Это соединение идентифицируют <- соединением примера 1 путем сравнения ИК-спектра и спектра ЯМР.

П р и м e p 9. Суспензию 5,8-дигидро-2-(4-формил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-0)пиримидин-б-карбо- о новой кислоты (2,0 г) и триэтиламина (1,66 мл) в высушенном диметилформами.де (50 мл) перемешивают при комнатной, температуре в течение 30 мин. К реа1кционной смеси добавляют этиловый эф ф хлормуравьиной кислоты (1,14 мл) при 5-10 С, и смесь перемешивают в течение 1 ч. C другой стороны, суснензию 0-брамино-п-оксибензилпенициллина, (5,0 г) триэтиламина (2,77 мл) и безводного сульфата магния (2,0 г) 4О в высушенном диметилформамиде (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и. нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат добавляют к вышеуказанной суспен- Я зии при 5 — 10 С и смесь перемешивают в течение еще 2 часов .

Нерастворимый материал отфильтровывают и к фильтрату добавляют 20Ъный раствор 2-зтилгексаноата натрия в н-бутаноле (10 мл). Затем к смеси добавляют этиловый эфир (500 мл). Выпавшие кристаллы собирают и растворяют в воде (300 мл). Водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадок собирают, промывают, водой и высушивают с получением

D.cL-(5,8-дигидро-2- (4-формил-1-пиперазинил} — 5-оксопиридо (2,3-Д)пиримидин-б-карбоксамидо3-п-оксибензилпенициллина (3,4 г).

-1

ИК-спектр (КВг): 1 С = 0 1770 см -.

Спектр ЯМР (ДМСО = d6 д ):

8,10 (1Н синглет, н

С-СОО- ;

4,19 (1Н синглет, Х !

5 „77 (1Н дуплет Д = 8 Гц

0—

9„12(1Н,синглет,группа формулы В:ычислено для С Н Й80g S 3Н О, Ъ;

49,43, ;Н 5,15; и 15,90; S 4,55.

Найдено,Ъ: С 49,64; Н 4,91;

:. 5,8 ь; S 4, 7? . р .. м е р 10. Суспензию 5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5--о,-;сопиридо(2,3-d)пиримидин-б-карбоновой кислоты (9,31 г) и триэтиламина (4,98 мл) в высушенном дихлорметане (180 мл) тщательно перемешивают при комнатной .температуре в течение одного часа. К суспензии добавляют по каплям этиловый эфир хлормуравьиной кислоты (3,42 мл ) при охлаждении до

3- C, и смесь перемешивают при 3-8 С г0 с> в -.å÷åíèå 1 ч. К реакционной смеси ,цобавляют раствор D-g-амино-п-оксибензилпенициллина (15 r) и триэтиламина (7,5 мл) з высушенном диметилформамиде (120 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч.

Нерастворимый материал отфильтровыI ают, и к фильтрату добавляют послеовательно 20Ъ-ный раствор 2-этилгексаноата натрия в н-бутаноле (27 мл) и ацетон (1000 мл). Выпавший осадок собирают фильтрованием и растворяют в ледяной воде. Доводят значение рН водного раствора до 2 добавлением

10Ъ соляной кислоты, и осадок соби13

784780

/ 1

Сн„Сон Й-);

2,05 (ЗН, синглет, 30

2,06 (ЗН синглет, СнзС,ОН Н-); рают, промывают водой и растворяют в диметилформамиде(250 мл). После обработки диметилформамидного раствора углем к раствору добавляют последовательно 20Ъ-ный раствор 2-этилгексаноата натрия в н-бутаноле (27 мл) и ацетон (1000 мл). Осадок собирают и отгоняют в ледяной воде. Доводят значение рН водного раствора до 2 добавлением 10Ъ-ной соляной кислоты.

Выпавшие кристаллы собирают, промывают водой, растворяют в 2Ъ-ном растворе (0 гидроокиси натрия, и доводят значение рН до 6,5. Полученныи раствор фильтруют и лиофилизируют с получением натриевой соли D-g- 15,8-дигидро-2 †(4—

-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо 15 2,3-4)пиримидин-б-карбоксамидо)-п-оксибензилпенициллина (8,5 r).

ИК-спектр (КВг): С = О 1760 см

-1

Спектр ЯМР (ДМСО = 46, д ):

3,95 (1H, синглет, .С-Соо-I;

I н!

5,79 (1Н, дуплет 3= 8 Гц, -N-rH-Со-;

Н

О

Н

li, ЛН 1

9,12(1Н синглет,группа формулы>И

Подсчитано для C H )N g 085 N а . 4Н 0, Ъ:

С 47,49; Н 5,18; N 14,77; S 4,23.

Найдено,Ъ: С 47,58; Н 4,95;

М 14,56; 5 4,02.

Пример 11. Суспензию этилово- 40 го эфира 5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-d) пиримидин-б-карбоновой кислоты (20 r) в смеси 4Ъ-ной соляной кислоты (60 мл) и этанола (20 мл) кипятят с обрат- )5 о ным холодильником при 120 С в течение 1,5 ч. После охлаждения выпавший осадбк обирают, промывают водой, а затем горячей водой, и растворяют в

1 ОЪ-ном растворе гидроокиси натрия. у

Нерастворимый материал отфильтровывают, и фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида с получением 5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)—

-5-оксопиридо(2,3-4)пиримидин-б- карбоновой кислоты (10 г).;т.пл. 298 300 С.

Суспензию 5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2, 60

3-4)пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,57 r) и триэтиламина (0,73 мл) в высушенном диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной Я смеси добавляют этиловый эфир хлор- муравьиной кислоты (0,5 мл) при температуре от -5 до — 10 C и смесь иере мешивают в течение часа.

С другой стороны суспензию D-g-амино-п-оксибензилпенициллина (2,10 г) триэтиламина (1,05 мг) и безводного сульфата магния (1,0 г) в высушенном диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре и нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат добавляют к вышеуказанной суспензии при температуре от — 5 до -10 C и смесь переме:1ивают в течение еще 2 ч. Нерастворимый материал отфильтровывают и к фильтрату добавляют 20Ъ-ный раствор 2-этилгексаноата натрия в н-бутаноле (7,5 мл), а затем к смеси добавляют этиловый эфир 200 мл. Выпавшие кристаллы собирают и растворяют в растворе бикарбоната натрия. Водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок собирают, промывают водой и высушивают с получением D-с(- (5,8-дигидро-2 †(4-ацетил-1-пиперазинил)-5—

-оксопяридо 2,3-4)пиримидин-б-карбоксамидо) -и-оксибензилпенициллина (1,35 г).

ИК-спектр: 4С = 0 1770 см

Спектр ЯМР (ДМСО-46,0):

4,20 (1Н, синглет, )CH C00-)

Н

5,78 (1Н, дуплет, 3=. 8 Гц, )H-K-C.O-)j

Нг

9, 12 (1Н, синглет, )М-%ц ).

Вычислено для СЗ,Н31ИЕ Оа S 4Н20, Ъ:

С 48,91; Н 5,47; и 15,21; S 4,35.

Найдено,Ъ: С 48,81; Н 4,99;

N 14,78; S 4,19.

Пример 12. По методике, описанной в примере 1, получают натриевую соль 13 - Е- (5, 8-дигидро-2- (4-ацетил-1-пиперазинил)- 5-оксопиридо- 12, 3-Д) пиримидин-б-карбоксамидо )-п-оксибензилпенициллина из 0-с(.-амино-п-оксибензилпенициллина и М-(5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-41пиримидин-б-карбонил- окси)-сукцинимида.

Это соединение идентифицируют с соединением примера 10 путем сравнения HK-спектра и спектра ЯМР.

Пример 13. По методике, описанной в примере 5, получают натриевую соль Ъ-с(-(5,8-дигидро-2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо(2,316

784780 формула изобретения

О

$ CH5

СО !ИСКСО1!П

1 3

ОООЙ

14 О

КР НСОМН

3, cog

0 ОООН

ОК где R имеет значения,,приведенные вы- Я ше, или его соль, или реакционноспособное производное, образуемое карбоксильной группой, выбраннсе из группы, включающей ангидрид, эфир,, амид, галоидангидрид, азид, подвергают взаимодействию с 0-6- -амино-и-оксибензилпенициллином формулы I!!

Составитель 3. Латыпова

Заказ 8594/67 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.

11305, Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4 5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-d3nHpHMHpHH-6-карбоксамидо)-п-сксибензилпенициллина из 5,8-дигидро-2†(4-ацетил-1-пиперазинил)-5-оксопиридо (2,3-8)пиримидин-б-карбоновой кислоты и изопропилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Это соединение идентифицируют с где R — формил или ацетил, или ях фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы !! соединением примера 10 путем сравнения ИК-спектра и спектра R 1Р.

Способ получения D — изомеров про изводных пенициллина формулы Т или с его солью, или его эфиром при карбоксильной и/или гидроксильной группах, при температуре от -40 до

+40 С в водном или безводном растворителе и полученный продукт,в случае, если он представляет собой эфир, подвергают гидролизу или каталитическому гидрогенолизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3864329, кл, 260-239.1, опублик. 1975.

Приоритет по признакам:

30,06.76 при R-average.

12.08.76 при R-кормил.