Способ получения имидазолов, их солей или -окисей

 

ьэ, .>).. зная тент но-те, х н)) yе.-,иgLg ) :б:, -.ñòîяа МБА

)

САНИЕ

РЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских (11) 5 4247 Э

Республик

ИЗОБ

К ПА ГЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 23.09.74(21) 2063056/04 (23) Приоритет — (32) 24.09.7 3 (31) 1 3 667/7 3 (33) Швейцария (43) Опубликовано05.01.77.Áþëëåòåíü ¹ 1 (45) Дата опубликования списания 05.04.77

2 (51} M. Кл.

С 07 9 403/04//

//А 61 К 31/395

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК547.781.785. .07 (088.8) Иностранцы

Куппусвамы Нагараян, Вишва Пракаш Ариа и Томас Георге (Индия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ N -ОКИСЕЙ обшей формулы

Изобретение относится к способу получения имидазолов обшей формулы

% а1

I П н2 )) N х- Е (T) с

К где один из Я, и R — водород или низшич алкил, а другой — нитрогруппа; R - низший оксиалкил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфонил-низший алкил или низший аминоалкил;

R — оксо- или тиоксогруппа;

Х вЂ” карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил, причем если Х вЂ” карбонил, то R — низшая алкокси-, амино-, низшая алкил- или диалкиламиногруппа, а если Х— тиокарбонил, сульфинил или сульфонил, то

R — низший алкил, арил, амино-, низшая алкил- или диалкиламиногруппа; йИ низший С вЂ” С4 -алкилен, их солей или

N -окисей, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения имидазолов где 1 — водород или С -С -алкил; т

А — насыщенный алифатический С -С2

-остаток, при взаимодействии 4 (или 5 )-нитроимидазола с соединением обшей формулы Z — А- OY

So где 7 - Ct и, .; У вЂ” водород

1 сн.бензил, с последутош))м гидролизом полученного соединения, если т — бензил.

Из низших алкилов могут быть названы метил, этил, н-пропил, изопропил, изомерные бутилы, пентилы, гексилы или гептилы.

Низшие оксиалкилы содержат до 7, предпочтительно 4 атома углерода, например сксиметил, З-окси-н-пропил, 2-оксиэтил.

542473

Примером низших алкоксиалкилов могут служить метокси-, этокси-, н-пропокси- и н-бутоксиметил, 2-(н-бутокси)-.зтил, 3-(н-пропокси)-пропил или 2-метоксиэтил.

Из низших алкилсульфонилалкилов могут быть названы метил-, этил- и н-пропилсульфонилметил, 2-метил- и 2-и-пропилсульфонилэтил, 3-н-пропилсульфонил-н-пропил или этилсульфонилэтил (2-этилсульфонилэтил). 19

Низший аминоалкил представляет собой например, низший алкил, содержащий аминогруппу, такую, как диметиламино-, Й—

-метил- 3 -зтиламино-., диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино-, окса-, 1 тиа- или азаалкиленаминогруппа, остаток пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфслина, 2,6-диметилтиоморфолина, пипе-! f разина, N -метилпиперазина или 3 -(P—

-оксиэтил )-пиперазича.

26

Примером низших аминоалкилов могут служить диметил- и дизтиламинометил, 2-диметиламиноэтил, пирролидинометил, 2-пирролидиноэтил, 3-пирролидино-н-пропил, 25 пиперидинометил, морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 2-тиоморфолинозтил, пиперазинометил, 2-пиперазиноэтил, М -метил1 пиперазинометил, 3-(И -метилпиперазино)/

-н-пропил и N -(P -оксиэтил) -пиперази1

30 но метил.

Когда R< — арил, то он может представлять собой незамещенный или моно- или полизамещенный фенил или нафтил, а также замешенный 5, 6, 7, 8-тетрагидро-1 (или

2 )-нафтил, предпочтительно моно- или дизамешенный фенил или нафти тлучше монозамешенный фенил или нафтил. Кроме того, арил

Р может быть замешен на низший алкил, низшую алкоксигруппу,галоид (хлор, бром или фтор) или трифторметил.

Низшая алкоксигруппа может представлять собой метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси- или н-пентоксигруппу, а низшая алкиламиногруппа-метиламино-, этиламино-, диметиламино-, этилметиламино- или диэтиламиногруппу.

Из низших алкиленов могут быть названы 1,2-зтилен, 1,2-пропилен, 1,2-бутилен

1,2-пентилен, 1,2-гексилен, 2-метил-1,2-пропилен, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилеи и 1,4-бутилен.

Из предлагаемых имидазолов формулы

I можно назвать 1-(метилсульфонил)-, 1- Й, N -диэтилкарбамоил-, 1- N, N

-диметилкарбамоил-, 1- И -этилтиокарбамоил- и 1- М -метилтиокарбамоил-2-оксо-3- fl-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазолы.

Предлагаемые имидазолы формулы ?, их соли или М -окиси получают при взаимодействии имидазола общей формулы где R — R имеют указанные выше значения; 7. — реакционноспособная этерифицированная в сложный или простой эфир оксигруппа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа, группа аммония, сульфинил или сульфонил, с соедин нием обшей формулы где R+, R< X и а И вЂ” как указано выше, с последующим выделением целевого продукта.

Для этерификации в сложный эфир оксигруппы Z можно использовать сильные неорганические или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную, йс>дистоводородную, серную, бензолсульфоновую, п-бромбензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, метансульфоновую или этансульфоновую кислоту.

Для зтерификации оксигруппы X в простой эфир можно применять ароматические или алифатические спирты, например метанол, зтанол, фенол.

Этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа может представлять собой фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппу, предпочтительно этил- или метилмеркаптогруппу.

Группа аммония - это чаше всего группа четвертичного аммония, например триметил- или тризтиламмоний, катион ароматического азотного основания, например пиридиний или хинолиний, Сульфинил или сульфонил представляют собой предпочтительно остаток органичес кой сульфиновой или сульфоновой кислоты, например бензол- или метилсульфинил, бензол-, п-брсмбензол-, п-толуол- или метилсульфонил.

Реакцию обычно проводят в присутствии основного агента конденсации или соединения формулы Н, взятого в виде М -металлического производного, получаемого из соединения формулы JI и амида, гидрида, 542473 валентов Окислителя. гидроокиси или алкоголята щелочного металла, такого, как литий, натрий или калий.

Подходящими основными агентами конденсации являются, например, гидроокиси натрия, калия или кальция, триалкиламины, такие, как триметил- и триэтиламин, пиридин, а также избыток соединения формулы и.

Целесообразно работать при повышенной температуре и/или в присутствии инертного растворителя, например диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), ацетонитрила, диоксана или тетрагидрофурана.

При алкилировании полученных соединений формулы I, в которых R — низшии оксиалкил, получают соединения, в которых

R — низший алкоксиалкил.

Для этой цели можио ИСПОЛьзсвать Низший алканол и основный агент конденсации, например гидроокись щелочного металла или диазометан, предпочтительно в присутствии трехфтористого бора.

Соединение формулы 1, в котором R низший оксиалкил, можно этерифицировать сильными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромисто- или йодистоводородной, серной, бензолили толуолсульфоновой, алкилсульфоновой кислотой.

При обработке указанных соединений галоидируюшими агентами, например тионилхлоридом, хлорокчсью или пентаорОмидом фосфора, получают соединения формулы 1, где R — галоидалкил, которые при взаимодействии с аминами Образуют ве.цества форM jjJIbl j, гд е Р— аминоалкил.

Когда Р— первичная или вторичная аминогруппа, соединение формулы 1 можно обрабатывать реакционноспособным сложным эфиром спирта, реагирующим со свободным атомом водорода.

Имидазолы формулы .. содержащие М

-гетероциклическое кольцо, можно окислять по атому азота известными приемами, наiIpHMBp IiepBKHCbI0 воДОроДа, ОЗОНОМ, HBGp

Ганическими надкислотами (надсерные кислоты), органическими пероксисоединениями, прежде всего органическими надкислотами (перуксусная, пертрифторуксусная, пербензойная кислота, мононадфталевая, которая может быть хлорировача, м-хлорпербензойная кислота) или трети и. ыми гидропероксисоединениями (трет-бутил-перекись или перекись кумола), иногда в присутствии катализатсров, таких, как соединения ванадия, титана или молибдена.

Полученные И -окиси можно еоссТННае ливать в соединения формулы I с одним

М -гетероциклическим кольцом.

В имидазолах формулы I, где К4— тиоксогруппа H;IH Х вЂ” тиокарбонил, Rg u

Х можно превращать в оксогруппу или карбонил соответственно, предпочтительно путем гидролиза в присутствии ". Hgðîoêèñif щелочного металла и окислителя, например перекиси водорода. Гидролиз можно проводить в присутствии сильной кислоты, например серной кислоты, в подходящем растворителе.

Соединения формулы I, где R — аксогруппа, при обработке сульфидами, например гемипентасульяидом фосфора, c)"güôègàì а поминия, дисульфидом кремния или сульфидом бора, в присутст «ии растворителя,.

НЯПРИМЩ О ЕНЗО а, KCI,ЛОЛ ИЛИ „i1ñPi",gjã; переводят Б соединения. Где Ry -* тиоксОГруппа.

Соединения OpMym-.,1 -ge X — сулыи нил, путем Окисления, наприме-. перекис;;о

f водорода 1 евкис дота,< 4.п е э) Kcvcная гр с5 бензойная или мононадфталевая кислота). ,а хлОрбензотриазолом. Хромовой кислотой, пермагнатом калия, Гилогалогенитами или азотнОй кислОтОи,. нитнозными Газами или электролитическим путем можно превращать в соответствующие сульфоны (5 -двуокиси).

Окисление проводят при нагревании в присутс-..вии миним м дв -х молярных эквиПолученные c) льфоны MO KHO BOccTBBQB ливать в соответствующие 5 марнь|м водородом, цичком и минеральной кислотой c :HI,Äö-:тами ffOgHc TOBogopogной кислотои, трифенилфОсфином, так ITGGH не затрагивались -.Hgîègi-.|, связанные с аромдтическими кольцами, H нитрогруппы.

Соединения формулы 1, в котооых нитрогруппа, перегруппировывают в соединения фоpMóäó 1, I-ge R — нитро пуп;а

-.oä лействпем Избытка IfogHga шелочногз металла или R 3, например С1 2 3 1 когда в соединении формулы Р— метил., в присутствии инертного растворителя, предпочтительно Д.": ФЛ, ДМСО, диметилацета= мида ацетонитоила или Гексаметилфос и -" триамида.

При BToR iiepe p IIHHpoBK8 cHQH g H Образуется четвертичная (Ол, которую пиролБ"" з кют, ВИСЧМОСТИ О У ЛОВИй Р акпъти," ьУит чают Основные, нейтральные или смешанные соли, а также их Геми,. монО „сес кви- или полигидраты. Соли с кислотами

65 можно известным образом переводить в

542473 свободные основания, например, используя основные агенты, такие, как щелочи или ионообменники.

Для получения солей с кислотами применяют подходящие с точки зрения медицины галоидводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, надхлорную, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную п-аминобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, салициловую, п-аминосалициловую, эмбоновую, метан-, этан-, оксиэтан- и этиленсульфоновую; галоидбензол-, толуол- и нафталинсульфоновую, сульфаниловую кислоту; метионин, триптофан, лизин, или аргинин.

Некоторые соли, например пикраты, можно применять для очистки полученных свободных оснований.

Целевые соединения могут быть получены в виде рацематов или оптически активных антиподов.

Смеси рацематов разделяют известными приемами, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.

Чистые рацематы можно разделять известными методами. например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с оптически активной кислотой, образующей с рацематами соли, с последующим разделением полученных солей на диастереомеры.

Из оптически активных кислот можно использовать 2 — и 1 -винную, ди-о-толуилвинную, яблочную, миндальную, камфарсульфоновую или хинную кислоту.

Пример 1. К раствору 7,95 г

1-(метилтиокарбамоил) -2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 100 мл ДМФА добавляют 2,4 г 50 /о-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 30 мин при 50 С, прибавляют 10,25 г о

1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола, перемешивают 4 час при 100 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, фильтруют, обрабатывают водой и эфиром, перекристаллизовывают из спирI à и получают 1-(метилтиокарбамоил-)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2)1 -тетрагидроимидазол, т. пл. 185187 С.

Для синтеза исходного 1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазола, т. пл. 168-171 С, 86,0 r этиленмочевины и 73,0 г метилизотиоцианата о нагревают 4 час до 100 С при перемешиванин, охлаждают, промывают эфиром и водой, фильтруют, промывают смесью спиртэфир и перекристаллизовывают из метанола.

Пример 2 . К раствору 4,7 г

1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-2,3,4.5-тетрагидроимидазола в 50 мл ДМФА прибавляют 0,95 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, нагревают о

ЗО мин до 50 С при перемешивании, добавля10 ют 4,1 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нигроимидазола, перемешивают 4 час при 100оС, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, растирают остаток с эфиром, перекристаллизовывают из смеси хлороформ — спирт и получают 1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-3— 1-метил-5-нитроимидазолил-(2)1 -тет2О рагидроимидазол, т. пл. 178-180"С.

Для получения исходного тиокарбамоилимидазола 86,0 г этиленмочевины и 149r бензилизотиоцианата перемешивают 6 час о при 150 С, охлаждают, растирают с эфи25 ром, а затем с горячим спирт и, фильтруют и перекристаллизовывак>т из с";"=cè хлороформ - этанол.

Пример 3 . К раствору 5,0 r

1-(метилкарбамоил) -2-оксо-2, 3,4, 5-тет30

C рагидроимидазола в 50 мл ДМФА добавля1оТ 1,7 г 50 /-ной взвеси гидрида;.атрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при 50 С, добавляют раствор 7,2 г 1-меЗ тил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в

30 мл ДМФА, перемешивают 3 час при

100 С, выпаривают в вакууме, добавлякт к остатку воду, полученный красный рас-.— вор экстрагируют хлороформом, выделенное масло очищают метанолом, трижды перекристаллизовывают из метанола и получают 1-(метилкарбамоил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроо имидазол, т. пл. 176-177 С. @ Для синтеза исходного метилкарбамоилимидазола, т. пл. 198-200 С, нагревают смесь 8,6 г этиленмочевины и 5,7 г мео тилизоцианата при 130 С в запаянной труб ке в течение 3 час и перекристалчизовы5О вают из воды, а затем из смеси хлороформ-метанол.

Пример 4. К раствору 16 4 г

1- (мети лсульфонил) -2-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидроимидазола в 120 мл ДМФА добае55 ляют 4,8 г 50О/-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 30 мин о при 50 С, добавляют раствор 20,5 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидаз< ла в 70 мл ДМФА, нагревают 1 час до

60 100оС, выпаривают в вакууме, растворяют

54247 3

10 остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол и получают

1- (мети лсульфонил) -2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2) J -тетрагидроимидазол, т. пл. 202-204оС.

Для получения исходного 1-(метилсульфонил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидроимидазоо ла, т. пл. 192-195 С, смесь 86,0 r этиленмочевины и 115 r метансульфонилхлоо рида перемешивают 6 час при 120 С, удаляют хлористый водород током азота, охлаждают, прибавляют воду, нагревают на паровой бане до образования кристаллов, отфильтровывают их, промывают смесью спирт-эфир и перекристаллизовывают из метанола.

Пример 5. К раствору 8,0 r

1-(бензилтиокарбамоил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) J -2,3,4,5-тетрагидроимидазола в 80 мл tjMCO прибавляют 5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают двое суток на паровой бане, разбавляют водой, отфильтровывают осадок, растворяют его в этилапетате,. прибавляют эфир, перекристаллизовывают из смеси этилацетат-эфир р получают 1-(бензилкарбамоил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нит/ роимидазолил- 2) -2,3,4,b-тетрагидрсимида""=îл, т. пл. 11"-115 С.

Пример 6. К су пензии 1,5 г

50%-ной взвеси гидрида натрия и 10 мл сухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 мин раствор 5,3 г 1— Я -этилтиокарбамоил-2-оксотетрагидроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, перемешивают 30 мин при 50 С в атмосфере азота, прибавляют в течение 5 мин раствор 4.,5 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 10 мл сухо-о ДМФА, о нагревают 4 час до 100 С, выпаривают в вакууме, перемешива:от остаток с 50 мл воды, экстрагируют этиленхлорчдом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 2 /-ным раствором метанола в хлороформе, и получают 1- М -этилтиокарбамоил-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. о

213 С (метиленхлорид-гексан).

Исходное соединение, т. пл. 135—

136 С, получают из смеси 8 6 г этиленмочевины и 8,7 г этилизотиоцианата, которую нагревают 4 час до 100 С, охлаждают о и перекристаллизовывают из смеси этанолэфир.

Пример 7. К суспензия 2,2 г

500 о-ной взвеси гидрида натрия и 10 мл

1 сухого ДМФА прибавляют в течение 15 мин

39

Э5

45 а

60 при размешивании раствор 8,7 r 1-(N,>—

-диметилсульйамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 20 мл ДМФА, перемешивают 1 час о при 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 9,25 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл сухого ДМФА, нагревают 3 час до 95 С в атмосфере азоо та при перемешивании, перегоняют в вакууме, растирают остаток с 45 мл воды, экстрагируют этиленхлоридом, сушат и выпаривают. Остаток промывают гексаном, растирают с ацетоном, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид — эфир и получают

1-(. -диметилсульфамоил)-2-оксо-3 1 — (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 i ) -тето рагидроимидазол, т. пл. 217 С, Для получения исходного 1-(N, М -диметилсульфамоил)-2-оксотетрагидроимидао зола, т. пл. 129 С, смесь 17,2 г этиленмочевины и 28,7 г N, N -диметилсульфао моилхлорида нагревают 3 час до 100 С, охлаждают, перемешивают с 10 мл метанола, отфильтровывают остаток, сушат, растворяют в 5%;ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на 150 r силикагеля, элюируя 2%-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан.

Пр и м ер 8. Смесь 34,4 r этиленмочевины и 54,2 r г(, Й -диэтилкарбамоилхлорида нагревают 3 час до 110 С о в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют

200 мл ацетона, фильтруют, выпаривают и хроматографируют остаток на 450 r силикагеля, эпоируя 1-() ) -диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазол 37 -ным раствором метанола в хлороформе.

К суспензии 5,8 r 50о ной взвеси гидрида натрия в 20 мл сухого ДМФА добавляют при размешивании в течение 15 мин раствор 22 r полученного в виде масла

1-(N, N -диэтилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 4-0 мл сухого ДМФА, п ремешивают 1 час в атмосфере азота при о

50 С, добавляют раствор 24,6 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в

4.0 мл сухого ДМФА, поступают далее, как в примере 6, и полученный остаток (36г) хроматографируют на 360 r силикагеля, элюируя 2,5%-ным раствором метанола в хлороформе. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1-(N, N -диэтилкарбамоил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 )) -тетрагидроимидазол, т. пл. 133 С. о

Пример 9. К суспензии 24,5 r

50%-ной взвеси гидрида натрия в 100 мл сухого ДМФА прибавляют при перемешивании в течение 15 мин раствор 78,5 r 1- .

542473

11

-(М, М -диметилкарбамоил)-2-оксотетрагидроимидазола в 150 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфео ре азота, в течение 10 мин добавляют раствор 102,5 r 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 100 мл сухого

ДМФА, нагревают 3 час до 100 С, в атмосфере азота при перемешивании, поступают, как в примере 6, и после перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают 1-(Й, М -диметилкарбамоил) -2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2)) -тетрагидроимидазол, т. пл. 190191 С.

Для синтеза исходного 1-(N, М -диметилкарбамоил) -2-оксотетрагидроимидазола о

) т. пл. 134-136 С, смесь 86 г этиленмочевины и 118 r g, И -диметилкарбамоилхлорида в 200 мл зтиленхлорида нагревают 3 час до температуры дефлегмации в атмосфере азота, выпаривают, растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 1,5 кг силикагеля, злюируя

5О/-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан.

Пример 10 . К суспензии 4.,5 r

50/ ной взвеси гидрида натрия в 10 мл сухого ДМФА добавляют в течение15 мин при перемешивании раствор 16 г 1-этилсульфонил-2-оксотетрагидроимидазола в

30 мл сухого ДМФА, перемешивают 45 мин о при 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 18,5 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 30 мл сухого ДМФА, перемешивают 3 час при 100 С и поступают подобно примеру 6, получая после перекристаллизации из смеси метиленхлоридгексан 1-(N --зтилсульфонил)-2-оксо -3— (1-метил-5-нитроимидазо лил-(2 ) ) -тетрагидроимидазол, т. пл. 176-177оС, Для синтеза исходного 1-этилсульфонил-2-оксотетрагидроимидазола, т. пл. 114о

ll6 С, смесь 29,2 r этиленмочевины и

43,7 r этансульфонилхлорида нагревают о

3 час до 110 С, перемешивают с 30 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат, растворяют остаток в хлороформе, хроматографируют на 750 г силикагеля, элюируя

5 /-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан.

Пример 11. Аналогично примеру 10 из 5,8 г 1-(4-фторсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазола и 5,0 r 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола получают 1- N -(4-фторфенилсульфонил)-2-оксо-3- fl-метил-5-нитроимидазолил-(2)1 тетрагидроимидазол, т. пл. 198-200оС.

Исходный 1-(4-фторфенилсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазол, т. пл. 183-185%, получают при нагревании 17 r этиленмочевины и 19,5 r п-фторфенилсульфонилхлорида в течение 3,5 час до 100оС и перекристаллизации из смеси метанол-вода.

Пример 12. К 1,3 г 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и в 20 мл сухого ДМФА прибавляют по

Щ каплям при перемешивании раствор 5,41 г

1-пиперидинокарбонил-2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА, нагревают до 50 С, перемешивают 30 мин, добавляют по кап)5 лям в течение 20 мин раствор 5,12 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 20 мл ДМФА, нагревают до 95оС и выдерживают 1 час при этой температуре.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток смесью изопропанолзфир (5: 1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают 1-пиперидино-2-оксо-3- (1-метил-5»нитроимидазолил-(2)1 -тетрагидроимидазол, т. пл.

152 С.

Пример 13. К 1,92 r 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 25 мл сухого ДМФА прибавляют по каплям при перемешивании раствор 7,96 r

l-морфолинокарбониа-2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешио вают 30 мин при 50 С, в течение 5 мин прибавляют раствор 8,2 г 1-метил-2-м тилсульфонил-5-нитроимидазола в 15 мл о

З ДМФА, нагревают до 95 С, перемешивают

2 час при этой температуре, выпаривают в вакууме, промывают остаток эфиром с обработкой измельченным льдом, фильтруют и получают 1-морфолинокарбонил-2-оку со-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3— тетрагидроимидазол, т. пл. 180оС (эфир).

Для получения исходного 1-морфолинокарбонил-2-оксотетрагидроимидазола, т. пл. 158 С, к раствору 22,27 г 1-хлор @ карбонил-2-оксотетрагидроимидазола в

80 мл безводного бензола добавляют по каплям при перемешивании раствор 26,1 г морфолина в 20 мл бензола, нагревают до температуры дефлегмации в течение

g6 4 час, отфильтровывают осадок, обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола.

Пример 14. Раствор 2,9 r 1Я -(метилсульфонил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2.) 1 -тетрагидроимидазола и 1,9 г фторбората этилоксония в

200 мл хлороформа выдерживают 72 час при комнатной температуре, наблюдая вы60 деление вязкого масла, которое кристал13

542473 лизуется после растирания с этанолом.

Кристаллы отфильтровывают, кипятят с ацетоном, перекристаллизовывают из вод» ного этанола и получают фторборат 1-метил-2- f 3-(метилсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазолил-(1 ) 3 -3-этил-5-нитроимидазолия, т. пл. 265-267 С. о

Пример 15. К раствору 3,0 г

1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 1 -тетрагидроими- ц) дазола в 30 мл ДМФА, добавляют 3,0 г йодида калия, нагревают до температуры дефлегмации в течение 16 час, удаляют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток водой, фильтруют, подкисляют фильт- И рат 2 н.соляной кислотой, охлаждают, фильтруют, охлаждают фильтрат, отфильтровыва ют осадок, перекристаллизовывают два раза из смеси ацетонметанол и получают 1-(Метилсульфонил)-2-оксо-3- (1-метил-4-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 180-182 С.

Пример 16. Раствор 3,0 r 1-(м тилтиокарбамоил)-2-оксо-3- (1»метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимида25 эола в 25 мл ДМФА и 3,0 r йодида калия нагревают 16 час до температуры дефлегмации, отфильтровывают осадок, промывают последовательно горячим этанолом и метанолом, перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают 1-(метилтиокарбамоил)-2-оксо-3- fl-метил-4-нитрс имидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 239-241 С. 35

Пример 17. Раствор 0,49 г

1-(метилсульфонил)-2-оксотетрагидроимидазола в 5 мл ДМФА перемешивают 1 час при 50 С с 0,15 г 50/-ной взвеси ги рида натрия в минеральном масле, добавляют 0,57 г 1-метил-2-(метилсульфонил)-5-нитроимидазола, нагревают 3 час до о

100 С при перемешивании, выпаривают в вакууме и смешивают остаток с водой. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 202-204оС, который идентичен соединению, полученному в примере 4. 50

Для получения исходного 1-метил-2-(метилсульфонил)-5-нитроимидазола смесь

3,4 г 1-метил-2-(метилмеркапто)-5-нитроимидазола и 5 мл 30/о-ного водного раствора перекиси водорода в 20 мл меток- Б о сиэтанола нагревают 6 час до 100 С со свежеприготовленной окисью титана, разбавляют водой, фильтруют, экстрагируют фйльтрат хлороформом, упаривают экстракт и получают 2,5 г масла, медленно затвер- S0 деваюшего при стоянии. Продукт перекристаллизовывают из этанола и из смеси хлороформ-эфир.

Пример 18. К6,1 г50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл сухого ДМФА добавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор

30 г 1-(Й, M -диэтилсульфамоил)-2-оксотетрагидроимидаэола в 50 мл сухого

ЙМФА, перемешивают 1 час при 50 С в о атмосфере азота, прибавляют раствор 25,6r

1 метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, нагревают при перемешивании до 95 С в течение 3 час о в атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме и растирают остаток в 100 мл воды. Полученную взвесь экстрагируют этиленхлоридом, сушат экстракт, выпаривают в вакууме, досуха хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя 1/-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир и получают 1-(> и -диэтилсульфамоил)-2-оксо-3- f i-метил-5-нитроимидазолил-(2) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 146—

147 С.

Для получения исходного соединения, о т. пл. 155-156 С, 51,6 г этиленмочевины и 90 г Ni -диэтилсульфамоилхлорио

qa нагревают 3 час до 110 С, охлаждают, растирают в 300 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, досуха, растворяют остаток в 5 /-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя 5 /-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают 1-(Й, М -диэтилсульфамоил) -2о

-оксотетрагидроимидазол, т. пл. 80-82 С.

Пример 19. К 1,6 г 50 /-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 30 мл сухого ДМФА добавляют в т чение 15 мин перемешивании раствор 5, 9 г

1-пирролидинокарбонил-2-оксотетрагидрс имидазола в 15 мл сухого ДМФА, перемешивают 1 час при 50 С в атмосфере азоо та, добавляют раствор 6,6 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 2 0 мл сухого ДМФА, нагревают 1 час до 95"С при перемешивании в атмосфере азота, удаляют растворитель в вакууме, растирают остаток в воде, экстрагируют этиленхлоридом, сушат и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан и получают

1-пирролидинокарбонил-2-оксс -3- (1-ме

542473 тил-5-нитроимидазолил-(2 ) 3 -тетрагидроимидазол, т. пл. 155-156 С.

Для получения исходного 1-,пирролидинокарбонил-2-оксотетрагидроимидазола, т. пл.

153-154 С, 40 r этиленмочевины и 72 г о

1-пирролидинокарбонилхлорида, т. кип. 100104 С/4,5 мм, нагревают 3 час до 110 С, охлаждают, прибавляют 200 мл хлороформа, фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, ® элюируя 4/ -ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата.

Пример 20. К 35 г50/-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и

20 мл ДМФА дооавляют в течение 15 мин при перемешивании раствор 15,6 г 1-пирролидиносульфонил-2-оксотетрагидроимидазола в 40 мл сухого ДМФА, перемешивают о

1 час при 50 С в атмосфере азота, прибавляют раствор 14,4 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 30 мл сухого

ДМФА, нагревают go 95OC в течение 1 час при перемешивании в атмосфере азота, отгоняют растворитель в вакууме, растирают

25 остаток в 50 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридэфир и получают 1-пирролидиносульфонил-2-оксо-3-(1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) ) -тетрагидроимидазол, Ю т. пл. 226 С.

Для синтеза исходного 1-пирролидиносульфонил-2-оксотетрагидроимидазола т. о

t пл. 150 С, 30 г этиленмочевины и 64,5 г пирролидино-1-сульфонилхлорида, т. кип.

120 С/11 мм, нагревают 3 час до 110 С, охлаждают, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 4 /-ном растворе метанола в хлороформе, хроматографируют на сили- щ кагеле, элюируя 2,5О/-ным раствором метанола в хлороформе, и перекристаллизовывают из этилацетата.

Пример 21. К 1,92 г 50О/-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле и 20 мл сухого ДМФА добавляют по каплям при перемешивании раствор 9,3 г

1-пиперидиносульфонил-2-оксотетрагидроимидазола в 15 мл ДМФА при комнатной температуре,. нагревают до 50 С, переме- 50 шивают 30 мин, прибавляют раствор 8,2 г

1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 25 мл ДМФА и выдерживают 2 час о при 100 С. Растворитель удаляют в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой, 55 удаляют водный слой, обрабатывают остаток смесью изопропанол-эфир (5: 1 ), перекристаллизовывают слабожелтый осадок из этилацетата и получают 1-пиперидиносульфонил-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимида- ® золил-(2) 1 -тетрагидроимидазол, т. пл.

192 С.

Для получения исходного вешества, т. о пл. 201 С, к 17,4 r этиленмочевины прибавляют при встряхивании 36 г пиперидио носульфонилхлорида, т. кип. 130 С/11 мм, о выдерживают 3 час при 100 С, охлаждают, резинообразный продукт реакции обрабатывают смесью метанол-изопропанол (1:

: 1 ) и перекристаллизовывают зернистый продукт из метанола.

Пример 22. К раствору 8 г

1-(метилсульфонил)-2-оксо-4-метил-2, 3, 4,5-тетрагидроимидазола в 30 мл сухого

ДМФА добавляют 2,2 г 50"/-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют раствор 9,2 r 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазо ла в

20 мл сухого ДМФА, и перемешивают

3 час, Растворитель удаляют в вакууме, растворяют остаток в воде, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3— (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) ) -4-метилтетрагидроимидазол, т. пл. 1 99—

200 С.

Исходный 1-(метилсульфонил)-2-оксо-4-метил-2,3,4,5-тетрагидроимидазол, т. о пл. 129-130 С, получают из смеси 10 г

4-метил-2-имидазолидинона и 1 1,5 r метилсульфонилхлорида, которую в течение 3 час при перемешивании нагревают до 120 С в токе азота, охлаждают, добавляют воду и нагревают на водяной бане до образования кристаллического осадка. Осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ-метанол (93: 7), и перекристаллизовывают из смеси метиленхлопидгексан, Пример 23. К раствору 8,2 r

1-(метилс ульфонил) -2-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидроимидазола в 60 мл ДМФА прибавляют 2,4 г 50О/-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, перемешивают

1 час при комнатной температуре, прибавляют раствор 12,45 г 1-ф -метоксиэтил)-2метилсульфонил-5-нитроимидазола в

20 мл ДМФА, перемешивают 4,5 час при комнатной температуре, удаляют ДМФА в вакууме на паровой бане, обрабатывают остаток 30 r измельченного льда до образования кристаллов, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси ацетон-метанол в эфир и получают 1-(метилсульфонил)-2-оксо-3- (1- Р -метокси542473

18

17 этил-5-нитроимидазолил-(2 ) J -тетрагидроимидазола, т. пл. 126-127 С. о

Для синтеза исходного вещества смесь

170 мл 65 /-ного водного раствора

-метоксиэтиламина и 90 г диэтилацеталя бромацетальдегида нагревают 1 6 час в о стальной трубке до 120 С, при охлаждении обрабатывают смесь 75 г гидроокиси калия, фильтруют, сушат фильтрат безводным карбонатом калия, дистиллируют при 115 — Щ

120 C/12 мм и получают диэтилацеталь о (3

-метоксиэтиламиноацетальдегида.

Раствор 9,55 r диэтилацетала -ме» токсиэтиламиноацетальдегида в 50 мл абсол .ютного этанола обрабатывают последо- )5 вательно 6 r тиоцианата калия и 27,5 мл

2 н. соляной кислоты, кипятят 16 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме на паровой бане, экстрагируют остаток ацетоном, сгущают экстракт до небольшого объема, обрабатывают эфиром, перекристаллизовывают из смеси ацетон-эфир и получают 1-(-метоксиэтил)-2-меркаптоимидазол, т. пл. 82-95 С. о

К охлажденному раствору 15,8 г 1

-(-метоксиэтил) -2-меркаптоимидазола в 90 мл метанола прибавляют при перемешивании и охлаждении 110 мл 10 н. гидроокиси натрия, в течение 1 час добавляют

30 по каплям 6,6 мл метилйодида, перемешивают 2 час при 10 С, удаляют метанол в о вакууме при 50 С, прибавляют к остатку о воду, экстрагируют метиленхлоридом, сушат и упаривают досуха.

К остатку (15,3 r) прибавляют по каплям в атмосфере азота 82 мл концентрированной азотной кислоты, медленно нагревают при перемешивании, выдерживают 40 мин при 100оС, охлаждают до комнатной темпе- > ратуры, выливают на 50 г измельченного льда, нейтрализуют 500 о-ным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют метиленхлоридом, упаривают досуха, перекристаллизовывают из гексана и получают 1-(—

-метоксиэтил)-2-метилмеркапто-5-нитроо имидазол, т. пл. 44-45 С.

К раствору 26 г 1-(-метоксиэтил)-2-метилмеркапто-5-нитроимидазола в 80 мл метиленхлорида в течение 6 час при 10о

15 С прибавляют по каплям 550 мл0,48М раствора мононадфталевой кислоты, перемешивают 20 час при комнатной температуре, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и 35 фильтруют. Фильтрат промывают последовательно раствором карбоната натрия и водой, сушат, упаривают досуха, кристаллический остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида и получают 1-(3 -метоксиэтил)- К

-2-метилсульфонил-5-нитроимидазол, т. пл.

92 93оС

Формула изобретения

Способ получения имидазолов общей формулы где один из Р и R> — водород или низший алкил, а другой — нитрогруппа;

R — низший алкил, низший оксиалкил, низший алкокси- низший алкил, низший алкилсульфонил- низший алкил или низший аминоалкил;

R — оксо- или тиоксогруппа;

X — карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил, причем когда Х вЂ” карбонил, Р— низшая алкокси-, амино-, низшая алкил- или диалкиламиногруппа, а когда Х— тиокарбонил, сульфинил или сульфонил, Р— низший алкил, арил, амино-, низшая алкйлили диалкиламиногруппа;

О Г 1 — низший С вЂ” С -алкилен, их солей или N -окисей, о т л и ч а ю— шийся тем, что имидазол общей формулы где К1, Rz u R имеют вышеуказанные значения; „ — реакционноспособная этерифицированная в сложный или простой эфир оксигруппа, свободная или этерифицированная в простой эфир меркаптогруппа, группа аммония или сульфонил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R, Р, X u agR - как указано выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или Н -окиси.