Способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты или его йодметилата

 

(i! 545263

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. - С 07D 519/04//

А 61К 31/475 (22) Заявлено 19.12.73 (21) 1845297/1977927/

/04 (23) Приоритет 02.11.72 (32) 03.11.71 (31) N Rl-454 (33) BHP

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень М 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам нэобретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.04.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Леринц, Эгон Карпати, Ласло Спорни, Кальман Сас и Лайош Кишфалуди (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

АПОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО ЙОДМЕТИЛАТА

Изобретение относится к способу получения новых производных аповинкаминовой кислоты — этилового эфира последней или его йодметилата, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции этерификации кислоты спиртом в присутствии кислого катализатора. Применив известную реакцию в аповинкаминовой или винкаминовой кислоте, получают новые производные аповинкаминовой кислоты, обладающие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты формулы или его йодметилата, заключающийся в том, что аповинкаминовую или винкаминовую кислоту этерифицируют этанолом в присутствии кислого катализатора, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания плп его йодметплата.

В качестве кислого катализатора используют преимущественно минеральную пли аро5 матическую сульфокпслоту и процесс ведут в растворителе, например бензоле, толуоле и (или) в избытке спирта или в смеси указанны«растворителей.

Пример 1. 1 г (0,0029 моль) винкамино10 вой кислоты и 0,11 г (0,0027 моль) гпдроокпсп натрия растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор нагревают с обратным «олодильником и после закипания к нему добавляют

10 мл концентрированной этансульфокпслоты.

15 Образование аповпнкампновой кислоты контролируется методом тонкослойной «роматографии. После 3 час кипения раствор упарпвается примерно до 20 мл при пониженном давлении.

20 K. концентрату добавляют 500 мл дистиллированной воды и смесь помещают в делительную воронку. рН раствора доводят до 8 добавлением 5 % -ного водного раствора гидроокпсп натрия. Осадок отделяют. Смесь экс25 трагируют 5 раз по 200 мл метпленхлорпдом и органический раствор сушат над безводным карбонатом калия.

545263 о

3О

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректоры: А. Степанова н Л. Орлова

Заказ 439/16 Изд. № 218 Тираж 589 Подннсное

ЦНИИПИ Государствегн1ого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раугнская иао., д. 4/5

Типография, нр. Сапунова, 2

Раствор фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор оставляют стоять для кристаллизации при 0 — 2=C. Получают 0,86 r (76,7%) этилового эфира аповпнкаминовой кислоты. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии получается однородный продукт. Температура плавления 144 С (Бетиус) .

Вычислено, %: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.

Найдено, %: С 75,20; Н 7,52; N 8,02.

Структура продукта идентифицирована по его ИК-спектру (сложноэфирная связь проявляется при 5,75 мк) .

П р и мер 2. 0,95 г (— )-впнкаминовой кислоты растворяют в смеси 40 мл безводного этанола и 3 мл концентрированной (97%) серной кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. В процессе кипячения реакция контролируется методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции раствор охлаждается, упаривается до 7 мл при пониженном давлении и остаток переносится в делительную воронку, содержащую 100 мл дистиллированной воды. рН раствора доводят до 8,5 добавлением водного 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Осадок отделяют, Смесь 5 раз по

30 мл экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, осушающий агент отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 15 мл безводного этанола. Немедленно начинает кристаллизоваться этиловый эфир (— )-аповинкаминовой кислоты. Смесь оставляют кристаллизоваться при 0 — 2 С в течение от 8 до 10 час. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают. Получают 0,71 r (75%) этилового эфира (— ) -аповинкаминовой кислоты. Температура плавления 153 С (Бетиус); (n) =112,5 (с=l, в пиридине).

Пример 3. Метилйодид этилового эфира аповинкаминовой кислоты.

1 r (0,0028 моль) этилового эфира аповинкаминовой кислоты растворяется в 25 мл безводного ацетона и в полученный раствор добавляется 0,44 r (0,003 моль) йодистого метпла. Смесь оставляется стоять при комнатной температуре в течение 24 час. В этот nepIIol, реакция контролирустс1! методом тонкослойной хроматографии. Даже при стоянии

5 при комнатной температуре из реакционной смеси начинают выпадать игольчатые кристаллы. Смесь выпаривают при пониженном давлении примерно до объема 10 мл и полученный концентрат оставляют кристаллизо1о ваться при температуре от 0 до 2 С примерно в течение 8 — 10 час. Кристаллы отфильтровыва1от и промывают небольшим количеством холодного ацетона. Получают 1,29 r (92%) метилйодида этилового эфира аповинкаминовой кислоты. Температура плавления 204 С.

Вычислено, %: С 56,12; Н 5,93; N 5,69;

J 25,77.

Найдено, %: С 56,02; Н 5,88; N 5,70;

J 25,79.

Формула изобретения

1. Способ получения этилового эфира аповинкаминовой кислоты формулы или его йодметилата, о т л и ч à 10 шийся тем, что аповинкаминовую или винкаминовую кислоту подвергают этерификацпи этанолом в присутствии кислого катализатора, с последу1ощим выделением целевого продукта в виде свободного основания или его йодметилата.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислого катализатора используют минеральную или ароматическую кислоту, и процесс проводят в присутствии растворителя, например бензола, толуола и (или) в в избытке спирта илп в смеси указанных растворителей.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе:

1. Вейганд-Хильгстаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, с. 343.