Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей

 

4 о ююгъюиьмо.-1 :.

4мбл иь ь ..э

ОП ИС

СОюз Советснин

С циалистическин

Республик (11) 553928

{61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 19.12.74 . (21) 2085459/04 (51) М. Кл. С07С 91/18

С07 D 213/30 (23) Приоритет — (32) 20.12.73

Государственный иаинтет

Совета Министров СССР по делам нзовретений. и отирытий (31) 34571 (33) Люксембург (43) Опубликовано 05.04.77, Бюллетень № 13 (53) У,ДК 547.824.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 28.11.77

Иностранцы

Томас Раабе, Отто 1 рзвингер, Йосеф Шольтхольт, Рольф-Эберхард Нитц и Экхард И1равен (ФРГ) . Иностранная фирма

"Кассела Фарбверке Майнкур АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 — ФЕНОКСИ вЂ” 3 — АМИНОПРОПАН—

-2 — ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Х вЂ” группа

Изобретение относится к способу получения новых производных 1 - фенокси - 3 - аминопропан-2 - ола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен (1) способ получения производных аминов взаимодействием аминов с производными окиси этилена или соответствующими галогенгидринами.

Использование известного способа применительно к аминопроизводным пиридинового ряда 1О позволило получить новые производные 1 - фенокси - 3 - аминопропан - 2 - ола, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производных 1 фенокси - 3 - аминопропан - 2 - ола общей 1б формулы в которой и — 1,2 или 3; Ar — фенил, который может быть одно-, дву — или трехкратно замещен на С вЂ” С - алкил, алкенил или алкинил, имеющие до б атомов углерода, циклоалкил или циклоалкенил, содержащие в кольце 5-8 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую до 8 атомов углерода, алкенилокси- или алкинилоксигруппу, имеющие до

5 атомов углерода, фенил, галоген или остаRi ток-й 1,в котором С вЂ” С - алкил или ацил, содержащий до 11 атомов углерода„или бензоил;

Я, — водород или алкил, имеющий до 4атомов углерода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

Ar0CH> Z где Z — группа в которой На! — галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Н21ч — Х, 553928 гце Х вЂ” как указано выше, в среде инертного органического растворителя в интервале температур> ат как указано выше, в среде инертного органического растворителя в интервале температур от 0 С до темтюратуры кипения применяемого растворителя и выделяют целевой продукт в виде основания или соли.

Целевые соединения могут существовать в виде стереоизомеров и оптически активных соединений и их смесей, в частности рацематов.

Остаток Аг может быть замешен на С1 — С4алкил, например метил, этил, пропил, трет-бутил; алкенил максимум с 6 атомами углерода, предпочтительно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил максимум с 6 атомами углерода, папримср пропаргил; циклоалкил и 5-8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентил и циклогексил; циклоалкенил с S-8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентен; алкоксигруппу максимум с 8 атомами углерода, алкенилокси- и алкинилоксигруппу максимум с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси-, этокси-, н - процокси-, изопропокси-, бутокси-„н - амилокси-, н - октилокси-, аллилокси-, металлилокси-, пропаргилоксии бензилоксигруппу; галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Ллкилы 8, или R2 в остатке-М. содержат предпочтительно 1-2 атома углерода, а ацил, содержащий максимум 11 атомов углерода, представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирНп, бензоил, предпочтительно, ацетил или бензоил.

Остатокф-(CH может означать 4 - и - 6метилпиридил, 2 6- 45- 4.6- и 2,4- диметилпиридил, 2,4,6 - тримепьптиридил.

В целевых соединениях Х предпочтительно означает группу Б. .Пля образования солей используют неорганические и органические кислоты, такие, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, адипиновая или нафталин - 1,5дисульфокислота.

Реакцию проводят в подходящем растворителе или диспергаторе., в котором растворяют или дМспергируют реагенты. В качестве растворителей или диспергаторов используют ароматические угле водороды, например бензол, толуол,ксилол,кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, хлористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды; например диметилсульфоксид, третичные амиды кислот, например диметилформамид и N - метилпирролидон. В качестве растворителей применяют в частности полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются, например, метанол, изопропанол, трет-бутанол,Температура реакции от 20 С до температуры кипения применяемого растворителя

" или диснергатора, чаще всего 40-50 C.

Целесообразно применять исходньй амин H2N. — Х в избытке и/или соединение формулы

АгОСН2Z прибавлять к растворенному илидиспергированному амину в растворенном или дисцергированном виде. Молярное соотношение между

АгОСН2 Z и Н2 М вЂ” Х может составлять 1:1 — 1:10 и даже больше.

Исходное соединение Ar0CH 2Z можно получать взаимодействием фенола с эпигалогенгидрином, таким, как зпихлоргидрин или эпибромгидрин. В зависимости от условий реакции образуется или эпоксид, или галогенгидрин, или смесь этих соединений. Полученный продукт можно выделить аммиаком или использовать без выделения как в виде самостоятельного соединения (эпоксид или галогенгидрин), так и в виде смеси.

Взаимодействие галогенгидрина можно проводить в присутствии акцелтора кислоты, например поташа, соды. В отсутствии акцептора кислоты обычно получают гидрогалогениды целевых соедиЦелевые соединения в виде соли можно синтезировать известным способом, преимущественно в раэбавителе. При избытке кислоты обычно получают ди- соли. Моно-соли получают или добавлением только 1 моль кислоты, или путем частичного гидролиза ди- солей.

Структура целевых соединений подтверждена. данными элементарного анализа и/или ИК- или

ЯМР-спектроскопии.

При ме р 1. 3,5 г 1- (2- метил- 5- пиридил)-3 - амино - н - бутанола,40мл (96%-ного) этанола и 6,0r 1 - (4 - н - бутоксифенокси) - 2,3-этоксипропана (получен из п - н - бутоксифенола и эгихлоргидрина) перемешивают 20 час при комнатной температуре, нагревают 2 час до 50 С, упаривают в вакууме и получают 8,9 г сырого 1 - (2-метил - 5 - пиридил) - 3 - ((1 - п - н

-бутоксифенокси) - 2 - оксипропил - 3 - амико)-бутан 1 - ола в виде масла, которое очищают гель-хроматографией.

Вычислено,%: С 68,6; Н 8,5; N 7,0; 015,9.

С23 Н34 2 О4

Найдено, %: С 68,4; Н 8,5; N 6,9; 0 16,1. ,11ля синтеза исходного 1 - (2 - метил - 5-пиридил) - 3 - амино - н - бутанола 20,0г 6метилникотиноилацетона, 200мл этанола и 0,5 г бромида аммония насьпцают при 50 С аммиаком и в токе аммиака нагревают 15 час при 50 С. В полученный раствор 1- (2- метил- 5- пиридил) - 3- аминобут - 2 - ен - 1 - она прибавляют порциями в течение 1 час 8,S r боргидрида натрия, перемешивают 7 час при 70 С, отгоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в 20%-ном водном растворе поташа и пентаноле - 1 - получают 19,2 r продукта в виде масла, которое очищают колоночной хроматографией.

553928 перечисленные в таблице

А(6) 2 — CI

156-157

Б (6) 2 — Cl. Масло

148-149

4 — ОСг Нэ

А (б) 2 — Π— СНЭ вЂ” CHCH3

4 — ОСЗНэ

Б (6) Масло

Б {6) То же

2-ОСНЭ-СН=СН3

А (4) 2 — ОС Н4

А (6) 99,5-101

111-112

57- 62

4-0Сэ Н,7-н

А (6) 4 — ОСЭ Н» 7.í

4 — ОСЭ Н7 — н

Б (6) А(2,6) 116-117

4 — ОСЭН7-н

4 — Br

Б (2,6)

А (6) Масло

166-167

Б (6) 4 — Br

Масло

А (6) 112-114

Масло

Б (6) А (6) 128-129

Б (6) Масло

А (2,4,6)

Б (2,4,6) 130-131

Масло

A(6) 142-143

Б(6) Масло

4 — ОС4 Н4 — н

А(6) 129-130

4 —.ОС4 Нэ — н

Б (6) Масло

4 — ОС4 Н9 — н

4 — ОС4 Нд — н

4 — ЙНСОСН3

А(4,5) 99 -100

Б (4,5) Масло

А (б) 190,5-191,5

Вычислено, %: С 66,6; Н 9,0; и 15,5; О 8,9

C»»» H» 6 МЭ О.

Найденд, %: С 66,6; Н 9,1; и 15,4; О 9,1.

Аналогичным образом получают соединения формулы

4 — ОСЭ Н7 — н

4 — ОСэ Н7 — н

4-ОСН

4-ОСН

4 — ОСэ Н7-н

4 — ОСЭ Н7 — н

4-0СН, С,Н, 4 — ОСНЭС6НЭ

/ О-6Й -6Н-СИ2 ИЦХ

ОН

553928

Т.пл., С

4-ЙНСОСН

Б (6) Масло 1(т.пл. соли с

0,5 моль L = (+) -винной кислоты 66-69 С (нейтральный

L = (+) - тартрат) А {6) 4 — OCB H11 {н) Б (6) 4 — ОС Н11 (н) А (6) 2,4 — (СНз) 2

Б (6}

Масло

А(6) Б (6) Масло

А (4,5}

2-СН вЂ” СЯСН

121

Б (4,5) 2-СН2 — С=СН

Масло

128

Б (6) Масло

А(2,4,6) 168

Масло

Б (2,4,6) А (6) 147

Б (6) Масло

153

Масло

2 — С,Н5

А (б) 171

Б (6) Масло

А (6) 2-СН-С=СН

121

Б (6) Масло

А (6) Б(6)

Масло

А (б) 90

Б (6) Масло (СНЗ) 2

2 — CH2 — CH — CH2

2-СН2 — СН=СН2

4 — 0-СН вЂ” C=CH

4 — 0 — СН2-ССН

2 — С Н

3 — ЙН вЂ” СΠ— С2Н1

3 — йНСΠ— С2Н„

А (2,6)

Б (2,6) 137-138

Масло

v 8

Продолжение таблиць1, Ф

553928

Продолжение табл.

Т.пл. С

112

2 — СНз, 4 — CI г-сн,,4-Cl

Масло

Б(6)

А(6)

5 (6) 130

2 — ОСН„4-СНз -СН=СНз

2 — ОСНз, 4 — СНз — СН=СНг

Масло

113

Масло

А(6)

Б (6) 2-Cl, 4 — СН(СНз) g г-С -4-СН(СН,), Б (6) 125

А(6) 2 — (СНз) зСН 4 — С1> 5-СНз

2 — (СНз) з — СН 4 — С! 5-СНз

Масло

Б (6) — Б-Вн или -Сн-СН Hai

О ОН.

Формула изобретения

Способ получения производных 1 - фенокси - 3- аминопропан - 2 - ола общей формулы

40 в которой Hal — галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Н,N — Х, где Х имеет вышеуказанное значение, в среде инертного органического растворителя при температуре от о

45 20 С до точки кипения применяемого растворителя и целевой продукт вьщеляют в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1. А.F. Crowther, 1..Н. Smith, p - Adrenergic, Blocking Agents, li, . Med.Chem, т. 11: ll 9, стр. 1009-1013, 1968 r.

Af - О -CH -CH-CH - хнх

ОН где Х вЂ” представляет собой группу

"Составитель В. Ковтун

Теяред Н. Андрейчук

Редактор Т. Шаргановв

Корректор П.Макаревич

Заказ 1016/53

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Рвушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

B скобках указано положение метильных заместителеи,, Пример 2. 7 г1- (4- н- бутоксифенокси) - в которых и равно 1,2 или 3; Ar — фенил,который

-2 - окси - 3 - хлорпропана и 2,8 r карбоната натрия может быль одно-, дву- или трехкратно замешен на перемешивают в 40 мл этанола в течение 0,5 час при С, — С4 - алкил, алкенил или алкинил, имеющие до

20 С. Прибавляют 3,5 г 1 - (2 - метил - -5 - пирндил)- 6 атомов углерода, циклоалкил или циклоалкенил, - 3 - амино - и - бутанола и смесь перемешивают в 25 содержащие в кольце S-8 атомов углерода, алкоктечение 20 час при 50 С, Реакционную смесь фильт- сигруппу, имеющую до 8 атомов углерода, алкенилруют и фнльтрат упаривают в вакууме. ПолуЧают 8,5 г окси- или алкинилоксигруппу, имеющие до 5 ато-1- (2- метил- 5- пиридил) - 3- (1-и-н- бутокси- мов углерода, фенил, галоген или остаток общей фенокси)-2-оксипропил-3-амино)- бутан-1- ола-сыр- формулы-М,в которой R, — С, — С4 - алкил

Яз ца в виде масла, которое очищают гель - хроматогра- или ацил, имеющий до 11 атомов углерода, или фией. бензоил, R> — водород или йлкил, имеющий до

Вычислено, %: C 68,6; Н 8,5; N 7,0, 0 15,9. 4 атомов утлерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йСз з Нз 4йз 04 с я тем, что соединение общей формулы

Найдено,%: С 68,5; Н 8,4; и 6,9; О 160. АГОСН2 Z где Z представляет собой группу