Способ получения производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей

 

еесоеояи с4., ееееФФее мь- t4x в, w., <

О П "" " Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный,к патенту (22) Заявлено 01.02.74 (21) 1993873/04 (23) Приоритет — (32) 02.02.73 (31) 5414/73 (33) Великобритания

Опубликовано 05.04.77. Бюллетень № 13

Дата опубликования оп.я 30.05.77 (51) M Кл г С 07D 499/10

С 07D 499/78/)

А 61К 31/43

Гасударственный ке :.нтет

Совета Министрав СССР пв делам изобретений и аткрытий (53) УДК,547.789.6.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец Франц Иоханнес Лунд (Дания) Иностранная фирма

«Лео Фармасьютикал Продактс Лтд АС (Левеис Кемиске Фабрик

I Продукционсактиесельскаб)» (Дания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-АМИНОПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

II fi с — к — 1 соои, "а

В к-с=и-с-с с"а (j .3

СООН

Изобретение относится к способу получения производных 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) общей формулы

I äå Rl, 1<г и R3 — одинаковые или разные

Cl — С4-алкилы, моноциклический карбоциклический арил, аралкил, причем R3 может быть также водородом, а Rl и R2 вместе с атомом азота образовывать гетероцикл, содержащий в цикле 5 — 9 атомов, из которых один или два являются гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атомы азота и кислорода, или их солей, которые могут найти применение в медицинской практике, так как они обладают ценной антибактериальной активностью и очень небольшой токсичцостью.

Известен способ получения соединений указанной формулы взаимодействием реакционноспособного производного общей формулы

RIRgNCRg Кь (1) где Rl, R и R3 — как указано выше; R4 — кислород или сера, например из соединения, в котором R..— OAlk или SAlk, где Alk — низший алкил, с производным 6-АПК общей формулы где 1<в — водород, замещенный или незамещенный алкил или аралкил, или силильным эфиром 6-АПК в среде органического растворителя.

15 Когда COOR; остаток сложного эфира, реакция мои<ет сопрово кдаться отщеплением этого остатка до образования целевого соединения. Выход целевых продуктов не превышает 70%, чистота продуктов недостаточно

20 высока.

С целью новьппеция выхода II чистоты продуктов предлагается использовать в качестве производного 6-АПК соль 6-АПК, преимущественно соль 6-АПК с сильным третичным

25 аMHHом, Tal

Процесс обычно ведут при 0 — 5 С, а в начальной стадии — при температуре около (— 50) С., ее Ф" "

553М"

Из реакционноспособных производных формулы 1 можно использовать ацеталь амида кислоты, низшие диалкилсульфатные комплексы с соединениями формулы! или галогепиды амидов кислот, получаемые при обработке соединения формулы 1 галогенирующим агентом.

Выход целевых продуктов достигает 70—

90О/О. Чистота продуктов высокая. Предлагаемый способ прост.

Реакцию проводят в одну стадию, растворяя или суспендируя реагенты в органическом растворителе, предпочтительно в отсутствии влаги, так как реакционноспособные производные соединения формулы 1 гидролизуются в присутствии воды.

При применении ацеталя амида кислоты предпочтительнее проведение реакции в хлористом метилене, хлороформе, ацетоне с небольшим количеством формамида, метаноле и метиловом эфире муравьиной кислоты. В трех первых реакционных средах необходимо присутствие сильного третичного амина, чтобы получить целевой продукт с высокими выходом и степенью чистоты. В метаноле реакция протекает без добавления третичного амина, так как слабощелочной ацеталь амида кислоты способен образовывать соль с 6-АПК в такой среде.

Примером подходящих сильных третичных аминов могут служить триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Пиридин, N-метилморфолин или триэтаноламин слишком слабы и не годятся в данном случае, Можно проводить реакцию, применяя эквивалентные количества реагентов, однако желательно брать небольшой (20 — 30 /О) избыток ацеталя амида кислоты и третичного амина.

Исходную соль б-АПК и третичного амина получают заранее или проводят частичное взаимодействие 6-АПК с третичным амином перед добавлением ацеталя амида кислоты.

Реакцию проводят при температуре ниже комнатной, предпочтительно при 0 — 5 С, но можно проводить ее и при более низкой температуре, например при 25 С.

Продолжительность реакции зависит от применяемых реагентов и растворителей и наличия третичного амина, обычно она составляет 1 — 6 час.

При использовании комплекса низший диалкилсульфат — соединение формулы 1 реакцию проводят в хлористом метилене или метаноле. В этом случае необходимо применять по крайней мере один эквивалент сильного третичного амина, чтобы предотвратить размыкание кольца Р-лактама в целевом соединении и 6-АПК.

Чаще всего берут 1,5 — 3 эквивалента третичного амина и избыток (-20 — ЗОО/о) комплекса.

Когда в качестве реакционной среды применяют хлористый метилен, желательно растворить большую часть б-АПК в виде соли с тре10

65 перед добавлением комптичным амином лекса.

Температура реакции 0 — 5 С, но можно проводить процесс при более высокой (выше комнатной) или при более низкой (около — 10 C) температуре, Время реакции 1 — 6 час.

При использовании галогенидов амида кислоты — реакцию проводят только в хлористом метилене, хлороформе и подобном инертном растворителе, так как галогениды амида кислоты очень реакционноспособы. В этом случае следует применять 2 — 3 эквивалента третичного амина для защиты кольца р-лактама в целевом продукте и б-АПК. Перед добавлением галогенида амида кислоты следует растворить большую часть соли 6-АПК и третичного амина.

Температура реакции (— 50) — 0 С, продолжительность 45 мин.

Реакционную смесь, содержащую стабильную соль третичного амина и одного из целевых соединений, а в некоторых случаях сам цвиттер-ион, фильтруют для удаления непрореагировавшей б-АПК, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в подходящем растворителе, добавляют другой растворитель, в котором целевой продукт мало растворим, или предпочтительно выделяют цвиттер-ион при добавлении неорганической или органической кислоты.

При получении больших количеств продуктов желательно удаление возможных остатков реакционной среды при добавлении более высококипящего растворителя, например метилэтилкетона (МЭК), иногда вместе с кислотой, используемой для выделения цвиттериона, с последующим выпариванием в вакууме.

Комбинацию третичного амина, растворителя и кислоты можно подбирать таким образом, чтобы цвиттер-ион осаждался, а образовавшаяся при нейтрализации соль амина оставалась в растворе.

Для выделения цвиттер-иона можно применять п-толуолсульфокислоту, растворенную в ацетоне или МЭК, а также другие подходящие кислоты и растворители.

Исходные реагенты получают известными способами.

Полученный продукт-сырец имеет высокую степень чистоты (97 — 98 /p по данным йодометрического титрования).

Для достижения стабильности необходимо, чтобы конечный продукт содержал минимум загрязнений.

Продукт-сырец можно дополнительно очистить путем перекристаллизации из подходящего растворителя.

В некоторых случаях продукт-сырец можно превратить в его гидрат, который перекристаллизовывают из подходящего растворителя, например из смеси формамида и ацетона, до образования безводного целевого соединения.

Целевые соединения можно выделять как таковые или в виде солей, например солей

553935 щелочных металлов, аммониевых или аминных солей, солей с кислотами, такими, как соляная, фосфорная, азотная, винная, малеиновая и толуолсульфоновая.

Изобретение предусматривает все возможные изомерные формы целевых соединений в зависимости от различных заместителей, в то время как половина 6-АПК имеет конфигурацию, получаемую в процессе ферментации.

В примерах 1 — 13 получают 6-((гексагидро1Н-азепин-1-ил) - метиленамино) -пенициллановую кислоту.

Пример 1. 6-АПК (2,48 r), триэтиламин (1,62 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегид (2,98 г) перемешивают 2,5 час в хлористом метилене (40 мл) при

Π— 5 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в ацетоне (50 мл), нейтрализуют моногидратом п-толуолсульфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл) при перемешивании и комнатной температуре в присутствии затравки, выдерживают 1,5 час при Π— 5 С и фильтруют.

Пример 2. Суспензию 6-АПК (2,48 г) в

40 мл хлороформа перемешивают 4,5 час при

Π— 5 С с триэтиламином (1,62 мл) и диметилацеталем 1-гексаметиленимипокарбоксальдегида (2,25 г) . Полученную мутную жидкость фильтруют с «Дикалитом», фильтрат выпаривают в вакууме и полученное масло растворяют в ацетоне (50 мл), добавляют раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл), перемешивают 0,5 час пни комнатной температуре и 1 час при Π— 5 С.

Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в эксикаторе.

Пример 3. 6-АПК (2,48 г) суспсндируют в смеси формамида (0,5 мл) и ацетона (25 мл), добавляют триэтиламин (1,62 мл) и г диметилацеталь 2-гексамстилениминокарооксальдегида (2,37 мл), перемешивают 5 час при

0 С и фильтруют с «Дикалитом». К фильтратъ. добавляют при перемешпвании в присутствии затравки раствор моногидрата п-толуолс3 льфокислоты (1,9 г) в ацетоне (25 мл), отфильтровывают осадок н промывают его ацетоном.

Пример 4. 6-АПК (2,48 г), М,М-диизопропилэтиламин (1.95 мл) и диметилапеталь 1гексаметнлениминокарбоксаль.,егила (2,37 мл) пепемешнвают 3.5 час ппи Π— 5 С в хлористом метиленс (40 мл). После фильтрования с «Ликалнтом» н выпаривания фильтрата IIoлегчают маслообпазный остаток, который раствопяют в трет-б .таноле (50 мл). К раствору при перемешивании и комнатной температуре добавляют раствор хлористого водорода в и ппропаноле (8 н.. 1,44 мл) и трет-бутанол (20 мл). Осадок отфильтровывают, промывают трет-бутанолом и эфипом и сушат.

П в и м е р 5. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин (1,64 мл) и диметиланеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (2,37 мл) перемешивают 3 час при 0 — 5 С в хлористом метилене

)5

Зо

65 (40 мл), фильтруют с «Дикалитом», выпаривают фильтрат в вакууме, добавляют к остатку ацехоп (50 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,66 мл) при перемешивании, отделяют осадок и высушивают.

При замене уксусной кислоты на бензойную (1,4 г) получают целевой продукт с хорошим выходом.

Пример 6. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин (1,62 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (2,37 мл) перемешивают 3,5 час в хлористом метилене (40 мл) при Π— 5 С, фильтруют с «Дикалитом», выпаривают фильтрат в вакууме, к остатку в ацетоне (15 мл) добавляют при перемешивании эфир (0 — 5 С) при комнатной температуре, выдерживают 1,5 час, фильтруют и получают кристаллический продукт.

Пример 7. 6-АПК (10,0 г), триэтиламин (7,0 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (10,9 мл) перемешивают 1,5 час в метаноле (50 мл) при 0 — 5 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в МЭК (45 мл), содержащий моногидрат п-толуолсульфокислоты (8,0 г), удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку МЭК (50 мл), добавляют триэтиламин до рН 7,2, перемешивают 1 час при 0 — 5 С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК.

Пример 8. 6-АПК (10,0 г) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (10,0 мл) перемешивают 5 час в метаноле (50 мл) при 20 — 25 С, фильтруют, выпаривают в вакууме, суспендируют остаток в МЭК (45 мл), выпаривают в вакууме, добавляют к остатку МЭК (50 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты до рН 7,5, перемешивают

1 час при О- — 5 С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК.

П и и м е р 9. 6-АПК (21,6 г), триэтиламин (23.6 мл) и комплекс М-Фопмилгсксаметнленимин — диметилсульфат (32.9 г) перемешивают 2 час в метаноле (85 мл) при Π— 5 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и остаток переносят в МЭК (110 мл), содержащий моногидрат п-толуолсульфокислоты (14.3 r). После удаления раствопителя в ва«ул е добавляют к остатку МЭК (110 мл) и тпиэтп.ламин до пН 7.3, перемешивают 1 час прн 0 — 5 С, отфильтровывают кристаллы и промывают пх МЭК.

П р и м еп 10. 6-АПК (21,6 r) и триэтиламин (17,8 мл) перемешивают 2 час в хлористом метилене (85 мл) прн Π— 5 С, добавляют диметнлацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальлсгида (22,4 r), перемешивают 2 час при той же температуре, фильтруют, выпаривают

Фн.льтпат в вакууме, переносят остаток в МЭК (110 мл), содержащий моногидрат п-толуолс льфокислоты (19,0 г), выпаривают в вакууме, добавляют к остатку МЭК (110 мл), приливают триэтиламин до рН 7,3, перемешивают 1 час при Π— 5 С, отфильтровывают кристаллы и промывают их МЭК.

553935

5Q б0

7

Пример 11. 6-АПК (2!,6 г) и триэтиламин (31,4 мл) перемешивают 2 час в хлористом метилене (85 мл) при 0 — 5 С, добавляют комплекс диметилсульфат — N-формилгексаметиленимин (32,9 r), перемешивают

2 час при той же температуре, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в МЭК (110 мл), содержащий моногидрат п-толуолсульфокислоты (19,0 г), удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку МЭК (110 мл) и триэтиламин до рН 7,2, перемешивают 1 час при 0 — 5 С, фильтруют и промывают кристаллы МЭК.

Пример 12. 6-АПК (2,2 г), пиридин (0,81 мл) и диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида (5,5 мл) перемешивают 1,5 час в метаноле (30 мл) при 0 — 5 С, слегка мутную жидкость фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в ацетоне (50 мл), нейтрализуют моногидратом п-толуолсульфокислоты (1,9 г) при перемешивании в присутствии затравки при

0 — 5 С, отделяют кристаллы и промывают их ацетоном (10 мл) и эфиром (20 мл).

Пример 13. 6-АПК (2,2 г) и триэтиламин (4,2 мл) перемешивают 1 час в безводном хлороформе (25 мл) при комнатной температуре, охлаждают до — 45 С и медленно добавляют 1,82 r,хлора..ида кислоты, полученного при взаимодействии N-формилгексаметиленимина с хлористым оксалилом в безводном хлороформе (15 мл), наблюдая повышение температуры до — 25 C. В течение послечъюцих 45 мин температура повышается „"î

0 С. После этого раствор выпаривают в вакууме, смешивают остаток с ацетоном (25 мл), фильтруют, выпариваю-. фил". трат в вакууме, пепеносят остаток в МЭК и добавляют п-толуолсульфокислоту (1,7 г) . Цвиттер-ион выпачает в осадок.

27 r полученной б-((гсксагидро-1 Н-азспин1-ил)-метиленамино) - пенициллановой кислоты суспендируют в ацетоне (50 мл), растворяют в воде (32 мл), добав,чяют ацетон (200 мл), отфильтровывают тригидрат указанной кислоты, промывают ацетоном и сушат.

Пример 14. Раствор моногидрата и-толуолсульфокислоты (9,5 г) в изопропано,че (60 мл) добавляют при перемешивании и комнатной температ "ре к суспензии триги пата

6- f (гексагидро-1Н-азепин-1-ил) — метилена мино)-пенипиллановой клслоты (19 г) в изопропаноле (100 мл), фильтруют раствоо. ппнлнвают изопропиловый эфир (100 мл), вносят затравку, добавляют изопропплогый эфир (50 мл), отсасывают кристаллы п-то.чуолсульфоната и промывают изопропиловым эфиром.

Пример 15. Тригидрат 6- ((гексагидро-1Назепин-1-ил-метилена мино) - пенициллановой кислоты (19 г) в ацетоне (125 мл) при медленном до бавлении бензолсульфокислоты (8 г) растворяют в ацетоне (25 мл), перемешивают при 0 — 5 С, отс".ñûâàþò бензолсульФонат, промыва:от его ацетоном (25 мл) и д

»0

45 эфиром (25 мл) и перекристаллизовывают из смеси метанол — эфир (110 — 200 мл) .

Пример 16. К перемешиваемой суспензии тригидрата 6- ((rcr;ca! идро-1Н-азепин-1-ил)метнлепамипо)-пенициллановой кислоты (19 г) в ацетоне (125 мл) при комнатной температуре добавля. от раствор малеиновой кислоты (6 г) в ацетоне (125 мл), фильтруют и выделяют моногидрат малеата при добавлении циклогексана (100 мл) . Растворимость малеата в воде (5o ) меньше растворимости п-толуол- и бензолсульфоната.

Пример 17. Профильтрованный раствор тригидрата б-((>ексагидро-1 Н-азепин-1-ил)метиленамипо) - псннциллановой кислоты (3,8 г) и тригидрата 2-нафталинсульфокислоты (2,6 г) в ацетоне (50 мл) выпаривают в вакууме, растирают остаток в эфире (75 мл) и кристаллизуют при растирании в этилацетате (25;IJI). Полученный 2-нафталинсульфонат мало растворим в воде.

П р и м с р 18. К трпгидрату б-((гексагидро1Н-азепнн-1-ил) - метиленамино) — пенициллановой кислоты (11,4 г) в изопропиловом

=-фир" (50 мл) добавляют раствор 2-этилгексаната натрия (5,1 г) в ацетоне (45 мл) при перемещивании и комнатной температуре, приливают изопропиловый эфир (75 мл), отфильтровывают натриевую соль и перекристаллизовывают из смеси 95 /о -ный пропанол — эфир.

П и и м е р 19. Суспензию 6-АПК (2,48 r) в 40 мл х..!oðèñTorо метилена перемешивают

2 час при 0 — 5 С с триэтиламином (1,62 мл) и 1,1-димстоксптриметиламином (1,55 г), мутноватый раствор фильтруют с «Дикалитом», выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют мас,чообразный остаток в ацетоне (50 мл) и при перемсшивании и 0 — 5 С добавляют моногидрат II-толуолсульфокислоты (2,14 г). Осадок 6- (N,IN-диметнлформамидино-N ) — пеницплла новой кислоты отделяют, промывают ацетоном II перекристаллизовывают из ацетоIa. воды, ацетона (10, 8, 30 мл). Т. пл. 173—

174"С (разл.); (cr)»"- = + 318 (с=1, вода).

Пример 20. Суспензпю б-АПК (5,0 r) в

80 мл х IopI!cTor метилена перемешивают

225 мин прп 0 — 5 C с тризтиламином (3,24мл) и М-(дим".-o::

Пример 21. 6-АПК (4,96 r) триэтиламин (3,24 мл) и N-(диметоксиметил) -N-метилбензиламин (5,84 г) перемешивают 2 час при 0—

5 С в хлористом метилене (80 мл), фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят маслообразный остаток в ацетон (75 мл) 553935

10

Формула изобретения

Составитель Е. Зинченко

Корректор Т. Добровольская

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1069/17 Изд. № 20 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Ми:шсгров СССР по делам изобретений п открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типогриф:.я, iið. Сппуиова, 2 и осаждают цвиттер-ион при добавлении моногидрата п-толуолсульфокислоты (3,8 г).

2,8 г сырого продукта растворяют в теплом

60%-ном этаноле (30 мл), добавляют ацетон (60 мл) и получают 6-(Х-бензнл-N-метилформамидино-N )-пенициллановую кислоту. Т. пл.

165 †1 С (разл.); (а)о2о= + 280 (с= 1, соляная кислота).

Пример 22. Смесь 6-АПК (4,96 г), триэтиламина (3,24 мл) и 1-диметоксиметилпирролидина (3,78 г) в хлористом метилене (80 мл) перемешивают 285 мин при 0 — 5 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, полученное масло растворяют в ацетоне (100 мл), добавляют п-толуолсульфокислоту (3,8 г) при комнатной температуре, выдерживают 0,5 час при 0 — 5 С, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из смеси вода — ацетон и 90 -ный изопропанол — ацетон. Получают 6- (N-пирролидинформамидиноN ) -пенициллановую кислоту, т. пл. 172,5

173,5 С (разл.). (а)пав= + 306 (с=1, вода).

Пример 23. 6-АПК (7,44 г), триэтиламин (4,86 мл) и диметилацеталь 1-гептаметилениминокарбоксальдегида (9,7 г) перемешивайт

2,5 час при 0 — 5 С в хлористом метилене (120 мл), фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в ацетон (150 мл), нейтрализуют раствор моногидратом п-толуолсульфокислоты (5,2 г) в ацетоне (75 мл) при перемешивании в течение

1,5»ас при 0 — 5 С. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из смеси вода — ацетон и получают 6-((гексагидро-1- (2Н) -азоцинил) ) - метиленаминопенициллановую кислоту, т. пл. 169 — 170 С (разл.); (n)rP =- +309 (с=1, вода).

Пример 24. 6-АПК (2,48 г), триэтиламин (1,62 мл) и диметилацеталь 4-морфолинокарбоксальдегида (2,10 г) перемешивают 4 час в хлористом мсти Iåíе (40 мл) при 0 — 5 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, переносят остаток в ацетон (75 мл), добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (2.14 г), отделяют твердый продукт, кристаллизуют его из смеси ацетон — вода и ацетона (5 — -3,5 мл, 14 мл) и получают 6-(N-морфолиноформамидино-N ) -пенипиллановую кислоту, т. п.ч. 172,5 — 174 С (разл.); (n) и"= + 275 (с=1, вода).

Пример 25. Аналогично примеру 7, заменив диметилацеталь 1-гексаметилениминокарбоксальдегида на,".нметн".àöåòàëü N,N-диметилбензамида, получают 6- (N,N-диметилбензамидино) -N ïåíèöèëëàíîâóþ кислоту в виде аморфного порошка белого цвета, растворимого в воде. Для тонкослойной хроматографии используют силикагель HF»4. Мерк.

P„0,10 в системе бутанол — этанол — вода (8: 2: 2), R/ 0,24 в системе пропанол — вода

5 (7: 3).

ЯМР-спектр (10 /о вес./об. D O): С1з1(СНз), ЗН, синглет 1,54 1;

ЗН 1,72 J

Х (СНз) ь ЗН, синглет 3,10l;

J ЗН 3,45!

С,.", и, 1Н, синглет 4 30;

C((66) 1Н, дублет 5,01 (У=4);

С,, и, 1Н,дублет5,24 (J=4); фепил 5Н, мул ьтипл ет 7,4 — 7,9.

1. Способ получения производных 6-аминопеппциллановой кислоты общей формулы

20 Rç сн, R i СН;

Ф N СООН

25 где R, R;, и Яв — одинаковые или разные

CI — С 1-алкилы, моноциклический карбоцикличгский арпл, аралкил, причем R3 может быть также водородом, à R> и R> вместе с атомом

30 азот", образовь вать гетероцикл, содержащий в цпкле 5 — 9 атомов, из которых один или два являются гетероатомами, относящимися к группе, которая включает в себя атомы азота и кислорода, или их солей, взаимодействием реакционноспособного производного общей формулы

RIR NCR> R4 где R4 — кислород, сера, таким, как производное, в котором R4 — группа OAlk или

SAll, где А11< — низший алкил, с производным 6-ампнопсппппллановой кислоты в среде

n,зг",IIè÷åñêàão растворителя, с последующим выделснием продуктов в свободном виде или в виде соли. отличающийся тем, что, с пелью повышения выхода и чистоты продуктов. в качестве производного 6-аминопенициллачовой .ислоты используют ее соль.

2. Спосоо по и. 1. отл ич а ющийс я тем, что используют со".ü 6-аминопенициллановой

«пслоты н сильного третичного амина, такого, как триэTI!ëàìèI .

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся те.;., что в начальной стадии процесс ведут при температуре около — 50 С.

55 4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при 0 — 5 С,