Способ получения производных пенициллина

 

О П И С А Н И Е (((> 5044QQ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социвлистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.04.73(21) 1912246/23-4 (51) М. Кл.

С 07 2! 499/10 (23) Приоритет — (32) 16.05.72 (3!) 253856 (33) США (43) Опубликовано 25.02.76Бюллетеиь ¹ 7 (45) Дата опубликования описания 02.04.76

Государственный комктет

Совета Мкнкстроа СССР . оо делам иэооретеккй н открытий (53) УДК

547 7ч(> (088.8) Иностранцы

Эрнест Сеичи Хаманака (Канада) и дэвид Сидней Паттон (США) Иностранная фирма

Пф)!й(зер Инк" (СШЛ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) (:!ТОСОБ ПОНУЧЕ&!)!Я ПРО)!ЗВОДНЫХ ПГ Н)!П)ДЛ)))!Л

Основанный на известной реак((пи предложенный способ позволяет получать новые производные пенициллина, обладаю((п(е лучшими свойствами по сравцепию с известными соединениями подобного действия. сн, СО, Н

А -СН вЂ” GONH

ЮЯ

Л !

ХИ р

Изобретение касается получения новых пенициллинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 6- ((Л - (3-гуанилуреидо- 2 )-фени (ацетамидо и -тиенилаце(амидо -ленициллановых кислот реакцией

6 (D — А-аминофепит(ацетамидо) -пенициллановой кислоты с гу-п(п.((карбак(илирующим агентом.

Согласно настоящему изобретению описывается способ получения про((эподных пенициллина общей формулы

504401 сн со,н или их солей, где Я; — фенил, 4-оксифенил, 2-тиенил, или 3-тиенил; — целое число, равное 1-3;

А — алкилен, содержащий 1-4 атома 5 углерода или алкилиден, содержащий 2-4 атома углерода; каждый из радикалов  — Я -атом водорода или влкил, содержащий 1-4 атома

10 углерода; радикалы R u R (совместно) — алкилен, содержащий 2-.4 атома углерода; радикалы Р и R4 (совместно) — алкиl5 лен, содержащий 2-4 атома углерода; радикалы R u Q (совместно) - алкилен, содержащий 4-5 атома углерода.

Сущность способа заключается во взаимодействии соединения общей формулы

А — CH — CON}j Я он5

25 где А2. имеет указанные значения, с соединением обшей формулы

M-R 0

4- газ> - С-М- С -Х 1 где. р. - д .имеют укаэаиные значения, 1 4 а Х - радикалы формулы

35 — NH-А- СОСЯ. КС4 или

О о (мнлс01 -О-ма о

О где А и к имею указанные значения.

Если Х представляет собой-Я/Я-Я-{;(Щ

HCf.,ðåàêöèþ обычно проводятвсреде инертного апротонного растворителя в присутствии" галоидводородной противогарной присадки, например третичного амина, при температуре ледяной бани. Обычно используются эквимолярные количества реагентов с избыточным количеством хлорангидрида (до

10-100%). Как правило на 1 моль каждого иэ используемых реагентов используется 3 моля третичного амина, преимущественно триэтиламина. При введении дополнительного количества хлорангидрида используется соответствующее молярное количес}тво амина.

60

Наиболее предпочтитен. ные растворителя должны быть } безводными апротонными по лярными растворителями, такими как диметилформамид или гексаметилформамид.

После завершения реакции все получаемые нерастворимъ}е вещества фильтруют и продукт осаждают путем добавления фильтрата к большому объему диэтилового эфира.

Сырой продукт отделяют посредством отсасываюшей фильтрации и сушки. Суспензию сырого продукта в хлористом метилене освобождают от минимальных количеств исходного О -аминоарилметилпенициллина путем добавления небольшого количества триэтиламина, который превращает исходный пенициллин в растворимую в хлористом метилене триэтиламиновую соль.,Чистый продукт затем подвергают фильтрации и сушке.

Если Х представляет собой,где А и к имеют указанные значения, обыч.но эквимолекулярные количества 3-гуанил-1-уреидоалкановой кислоты, ф — гидроксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида плюс избыточное количество указанных двух последних реагентов вплоть до 50%

,контактируют друг с другом в среде инер тного к реакции растворителя, например

:упомянутого растворителя, при комнатной температуре, Спустя 1-3 часа промежуточный продукт реакции сложный эфир М -сукцинимида, образующийся непосредственно р зоне протекания реакции, подвергают обработке. эквимолярным количеством плюс избыточным количествол} вплоть до 50% соответствующего OC -вминоарилметилпени.циллина, преимущественно в виде его основной соли. Продолжительность реакции 1-6 час в зависимости от температуры, концентрации и реакционной способности используемых реагентов.

Продукт реакции отделяют после фильтрации реакционной смеси путем введения получаемого фильтрата этой реакционной смеси в . в большой объем диэтилового эфира. При необходимости продукт может быть очищен путем использования триэтиламинв.

Особенностью кислотных соединений,соответствующих настоящему изобретению, является. способность их образовыватьЬсновные: соли. Производные кислот превращаются в основные соли в результате химического взаимодействия указанных кислот с основаниями в водной либо в неводной среде, Основания, используемые при получении упомя504491

I 6 тве 1,35 мг (3 ммоля) и продолжают пере(мешивание еще в течение 3 час. К получен > !

Hîé реакционной смеси добавляют диэтилформамид: (20 мл), после чего осуществляют фильтрацию и чистый фильтрат добавляют к 1,2 л диэтилового эфира. Высушенный белый осадок (947 мг) отделяют IIocpencI вом фильтрации с отсосом, суспен;.(ируют в 50 мл хлористого метилена и обрабатывыют 1 мл триэтиламина. После перемеши (âàíèÿ в течение 1 часа очи енн нутых основных солей, могут различаться по своей природе. В качестве таких основаI, ний можно использовать, например, (органи-

)ческие амины, аммиак, гидроокиси щелочных

:металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды, .и алкоксиды щелочных металлов, атакже гидроксилы, гидриды, алкоксиды и карбона;ты щелочноэемельных металлов, Соединения, имеющие асимметрический -углеродный атом и П -конфигурацию, явля-)Q ются более активными, чем соединения, имещ ый продукт собирают и высушивают, в результате чего ((р к M e p l. 6-tD -2-фанов-2-(З- (покупают 537 мг продукта (вмкоп 36,тЪ>. ( -гуанил-1-уреидоацетамидо)-ацетамидо1,пени- Этот продукт во всех отношениях идентичен

l5 циллановая кислота, (пРодУктУ,ополУчаемомУ по способУ с пРименеА. К суспенэии 12,7 r (0,0325 моля) кием хлорангидрида. тригидрата- П вЂ” б(-аминобензилпенициллина Пример 2. 6- (Il -2-фенил-2в 200 мл диметилформаллида при комнатной;-(P -3-гуанил-1-уреидопропионамидо))аци,температуре и в атмосфере азота добавля- !тамидопенициллановая кислота.

20 ,ют 9 15 мл тризтиламина и полученный в Хлоргидрат -p — (3-гуанил- 1-уреидоf а о результате, раствор охлаждают до 0 С в пропионовой кислоты в количестве 840 мг ледянойбане. Кэтойреакционной смесивтече- (4 ммоля) добавляют к раствору 785 мг ние 2 мин при тщательном перемешивании добав- (3,8 ммоля) дициклогексилкарбодиимида и ляют две порции Ilo 3,5 г (0,0325 моли) 440 мг (3,8 ммоля) И -гидроксисукцннихлоргидрата гуанплуреидоацетилхлорр(да, мида в 15 мл высушенного диметилформаv

Смесь перемешивают при 0 С в течение 5 тмин мида при комнатной температуре и в атмоси при комнатной температуре в течение,фере азота и смесь перемешивают в течение

50 мин. Эту смесь снова охлаждают в 2 час. Затем добавляют т, иэтилал1иновую ледяной бане и в течение 2 мин добавляют З соль Б - (,А -аминобенэилпе(чциллина в кок ней 4,55 мл триэтиламина и дополнитель- личестве 1,71 г (3,ф ммоля)и зту реакно две порции по 3,5 r хлорангидрида. Пос-:ционную смесь перемешивают в течение ле перемешивания при 0 С в течение 10 мин l1,5 час. Эту смесь фильтруют и фильтрат

> и при комнатной температуре в течение ;добавляют к 400 мл диэтилового эфира. часа смесь фильтруют и фильтрат добав- З5 Полученный материал, прелстпвляк>(нп>(соляют к 3 л диэтилового эфира. Получаемый бой белый порошок, после очистки с испольсырой продукт (19,5 г) суспензируют в эованием способа, описанного в примере 1, 200 мл хлорида метилена, содержащего 5 мл:„фильтруют и высушивают, получая 1,4 г триэтиламина, и осуществляют перемеши-. конечного продукта (выход 73 %) . ванне в течение 2 час. Получаемое вещество,(О Пики ИК-спектра: (мкм; КВ2 ) 3,0; представляющее собой белый порошок, филь- 3,35; 5,6;,5,75-6,3 (b ); 6,3-6,8 труют и высушивают, в результате чего по- (о ); 7,15; 7,85 и 8,0, лучают продукт в количестве 14,0 г (выход Пики спектра ЯМР: (ч./л(лн.; DISS-I4) .88™7о), 15 (() 6H; 25 (c), 33 (g ), 40 gg))

Пики оИК-спектра: (мкм; КВ ) 3,0; 45 1НР 5>4 (с ), 2H; 5,75 (С ), 1H; 7,13,3; 5,6; 5,75 — 6,3 (Ь ); 6 3 - 6,75 j7,8 (c ), 7Н; 8,3- 9,3 (c ), 5Н ° .(b );; 7,6 и 8,1. Пики спектра ЯМР: Пример 3.. 6-(Л -2-(2-тиенил)—, (8 /млн; РМ60-B(;) 1,5 (((); 6Н; 3,9 (с ), .-2-(гуанилуреидоацетамидо)-(>цетал(идо) пени 2Н; 4,0 (S ), 1H; 5,4 (c ); 2Н;,5,8 (С), циллановая кислота.

1 Н; 7,5 (С), 7Н; 8,4-9,2 (С) - > Н. 60 Колбу (150 мл), снабженную отводом

Б. К раствору 345 мг (3 ммоля) К -ги- для азота, заполняют 3,55 r (0,01 моля) дроксисукцинимида и 620 мг (3 ммоля) )3 — 6(- -амино-2-тиенилметилпенициллипа, дициклогексилкарбодиимидав 15 мл высушен- суспензированного в 70 мл высушенного ного диметилформпмида добавляют 587 мг диметилформамида и полученную суспензию !

3 ммоля) хлоргидрата 3-гуанил-1-уреидо- 55 обрабатывают 3,06 мл (0,022 молями) триуксусной кислоты и зту смесь перемешива- этиламина. Полученную реакционную сл(есь охют при комнатной температуре и течение,(лаждают до 0 С и обрабатыва(от 2,35 г (0,01 1

2 час. молями) хлоргидрата гуанилуреидоанетилхл((К смеси добавляют триэтиламиновую соль рида, добавляемого отдельными порциями л

D — Ф -аминобензилпениниллина в количес О jB течение 2 мин. Суспепзию и: г(>еп((ют лр>

50449 комнатной температуры и оставляют ее при этой температуре в течение 30 мин, после чего ее обрабатывают дополнительно 1,5 мл (0,011 молями) триэтиламина, охлажденно- . о

-ro до 0 С, и 2,35 г (0,011 молями) хлор- 5 айгидрида, добавляемого отдельными" порци» и яии. После аеремешивания при 0 С в течение 10 мин смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют при этой темпера;: туре в течение 1-2 час. Неболыпое количес- о тво нерастворимого. продукта отфильтровывают и фильтрат добавляют к 1 л диэтилового эфира. Осажденный продукт после перемешивания в течение 30 мин фильтруют и

1 высушивают. Затем его подвергают допол- р . ннтельной очистке с использованием хлористого метилена и триэтиламина аналогично примеру 1.

8

Пример 4. Используя в качестве исходных продуктов соответствующие аминоарилметилпенициллин и хлоргидрат гуанилуреидоалканоилхлорида и применяя общий способ, описанный в примере 1, синтезируют пенициллины, укаэанные в табл. 1 н имеющие следующую структурную формулу

А Д, (gpss

NH сн.

COB

С=0

A (МН-с -NH-с -NH

II о хн

Таблица 1

В

В

Ь

В

DL DL

Ш.

Ь

С6Н5 с н

С6Н5 с н

2-С Н

4 3

2СН8

2-С Н

4 3

2-С Н

4 3 с н

6 5

4 НОС Н4

4-НОС Н

4-НОС,Н—

4-НОС Н,НОС Н

4- HOC Н

6 4

6 4

С6Н44-НОС Н4

4- НОС Н—

4-НОС Н

2-С Н

4 3

2-С Н

4 3 .2 С Н 2 3

-(сН )

2 4

-сн(сн )сн—

3 2

-СН(СН ) CH(CH )3 3

-(сн )—

23

-сн(сн 1сн—

2 3 сн сн(сн )сн с(сн ) сн

-сн—

-(сн )

3 2 — (сн )

24

2 3 сн сн3 (сн 1 снсн . (сн ) снйн-32 сн (сн ) сн сн сн-;CH(CHPH(CHP сн сн(снДснсн сн3

5О М

1а Про

D в

Ш.

LL

Ы

3L

+ в табл. 1 и в последующих таблицах группа А, ; представляющая собой алкилен, написана так, что левая связь этой группы присоедина к группе — С -, а правая — к группе-МН.

Пример 5, 6-(Д-2-фенил-225 нчего получают конечный продукт в количесо

«(З-метилгуанил-.1-уреидоацетамидо)-ацета- 1тве 1,5 r с т.пл. 195 С (плавящийся с мидо)пейнциллановая кислота. разложением) .

Суспензию 2,25 г (5 ммолей) трнэтнла- Пример 6. Повторяют процедуру, 1 миновой соли Э вЂ” + -аминобензилленицнлли.— описанную в примере 5, ь".ïoëüçóÿ в качес-! на в 25 мл высушенного диметилформамида, тве исходных продуктов 8 -аминоарилметилподдерживаемую в атмосфере азота, обраба- пенициллины и соответствующие хлориды тывают 0,7 мл (5 ммолями) триэтиламина гуанилуреидоацетила, получая при этом слеи эту реакционную смесь охлаждают до дующие производные указанных соединений о температуры -30 С. К тщательно.. переме- (см. табл, 2). шанной реакционной смеси в течение 3 мин в виде разделенных порций добавляют хлор4t гидрат 3-(М -метилгуанил)-1-уреидоацетил- сн, хлорида в количестве 2,28 г (0,01 моля) СН3 при температуре ледяной бани. После пере- М со, н мешивания в течение 2 час при температуре ледяной бани, смесь подвергают фильтрова нию при использовании вакуума и фильтрат добавляют к смеси, состоящей из хлорофор ма (500 мл) и ацетона (500 мл). После

:перемешивания в течение ночи при комнатной температуре полученный осадок собирают и высушивают в вакууме, в результате

Таблица 2

2-С Н

2С Н

4 3

Э-С Н

4 3

3-С Н

4 3

3-С Н

4 3

3-С Н S3-С

4 3

3-С Н 84 3

3-С Н 83-С Н

iолжение таблицы l (СН )2СН НСН (СН ) СН

-СН—

-(СН )(СН )4

3 2

-ан сн(сн СН2 Сн (СНЗ) СН2

CH СН1

:(СН )2 CHСН

504491

12 с2Н5 н-н-сн3 ннннн

С6Н5 н.с н нн» с нС2H5

С2Н5 нс нн

2 5 нснз н-. (сн i нннн нсн

3 ннСН3нСбн,.— н н ниС

6 5 с н

6 5

С6Н,.—

С6Н

4" HOC Н

6 5

4-HOC Н

4-HOC Н

4-НОС Н

4 НОС Н

4-НОС Н—

4 НОС Н

4-HOC Н4-НОС Н2"С4Н3

2-С4Н38гсн

2-С 4 3

4 3 2 "С Н

4 3

2CHS

2-С Н 84 3

2-С Н 84 3

3-C4НЗ8 з-с и з3-С Н

4 3

ЗС HS

3 — с н

4 3 зсн s3 с,н,s3-С H S4 3

З С4Н З

3-с í s4 3

3-С Нз 3- С4Н3

В, I ф

D.

Р4

Dt

Э

В

В

П

3

Ж

6 . t.

Ж

П

В

DL

К

Dt.

В

t.

L

К (СН 2 нн. е

-C CHH

3 7 сн—

-с и3 7 н-(сн )— гз

-(сн Ъ

3 н(СН2)2 н»

-(сн —

H3 7 нtC Н .н"

-(сн )

-(сн —

2)3 н Продолжени но н-снсн с н сн

-(CHg-(сн нс н„-. сн3 нН5СН, Н-(сн )-(сн )— 4 е таблицы 2

2 5 сн—

3 (-сн

3- С4Н9 снсн 6Н5 сн— з нсн—

6 5 мсн

СЗН7 -с н3 7 сн— з

6 5 сн-з сн-3 н1сн сн3 с н сн (сн ) нС6Н5

С сн—

СН3СНв з (С H (;с н—

3 7., С6Н5

CH

3 сн—

3 н-(сн )—

2 4

50449 1

14.

-вмииоарилметилпеиициллииы и гуаннлурен1довлканоилхлорид, в результате чего получают следукицие продукты (см. табл. 3).

Пример 7. Повторяя процедуру, описан иую в примере 5, используют в качестве исходных продуктов соответствуюшие DL — 0(8 CH Я

СО К

А - СН- coNH !

ИН

О

C=O

О Ю-4 и II Rg

NH-С-И-С-И

Табли а 3

CH

3 7 нз

k C4H9 сн 3(СН2)5 ннн— н и-с н3 7

-сн— з нснз нснсн

-(сн, )

-(сн )— н-(сн .)

23 нС6Н,;

С6Н5.СН2 н— н

"ъ н1 СЭН7 нн- сн3

H— нсн—

3 ннй-с н3 7

-(сн )— н- (сн >—

-(сн ) сн-3 н-(сн 3 нсн3 нСнз

2 5 ннССНН3 нн— н6 5

С Н

6 5

С6Н56 5

С6Н56 5 с.,н-6 5 4-НОС Н4-НОС Н—

4-HOC Н—

4-НОС Н4- НОС Н—

4-НОС Н6 4

4=НОС Н

4-HOC Н4НОС Н

4-HOC Н

4-HOC Н4- НОС Н— г-с н.s4 3

2-С Н S2С Н S—

4 З г-с Hs

3 гснЯ

-{сн 3, сн сн-сн(сн )сн

-(си.3

I (сн 3 снсн3

-c(c.í 3 сн, -сн сн(сн )сн

-(сн, 3 сн сн(сн )сн

3 2

=CH—

2, -CH, CH

-сн (сн ) сн-CH2

-CH СН(СН )

-(сн ) —

H(CH3 (C>- )

-сн— г

-сн— г -(сн )

-сн снз

-сн(сн 3сн—

-сн(сн )cH

6 5

С6Н

С66НН с н

2 5

t,cн

1-с и

-CCHH3

Lc н с н

-(сн ) сн— з с н сн—

6 5

C66HH55CCHH22

С6Н5504491

Продолжение таблицы 3

6 5

Н-С2Н5

С6Н5 (СН )

СН

ННС6Н

Н-(CH )—

Н3 (СН2)3 (СН вЂ” 3

Н" (СН2)3

С2Н5

Н2 5

С Н

Н—

С2Н5

ИН

6Н5ССН

Н-к

Н1."С

CH

-(СН )—

2 5

1-С Н

CH

СН =

С2Н5

1-С Н—

НСН

Н";CH—

;(CH

Н-CH—

-СН(СН,1СН

-СН2

-сн сн(сн сн-(СН )—

2 2

4 9

213

Н23 (СН ) 22

МС Н

3 7

Н(СН )

Н36

Пример 8. 6-$3 -2-фенил-2(3-ууанил-1-уреидоацетилглицинамидо) -ацета- мидопенициллановая кислота.

175 мл диметилформамида, поддер живаемого в атмосфере азота, добавляют фф

4,3 r. (17 ммолей) хлоргидрата 3-гуанил-1-уреидоацетилглицидина, после чего добавляют 2,42 r (21 ммолей) И -гидро-,, ксисукцинимида и 4,35 r (21 ммоля)Й,Иднциклогексилкарбоднимида, Полученную 49 суспензию перемешивают в течение 2,5 час и затем ее фильтруют. К фильтру добавляют триэтиламиновую соль  — О(-аминобензилпенициллина (9,45 г; 21 ммоля), после чего смесь перемешивают при комнатной 45

I температуре в течение 2 час. Далее эту смесь фильтруют и фильтрат добавляют по каплям н. .течение 20 мин к 2,5 л диэтилового эфира. Полученный осадок взбалтывают в течение 20 мин, фильтруют и суспензиру- 50 ют в хлористом метилене, в который добавляют 4,5 мл триэтиламина. Спустя 25 мин полученный продукт .в виде задубленного твердого вещества фильтруют и высушивают в вакууме, получая при этом конечный про- 55 дукт в количестве 8,9 г.

Пики РК-спектра:; KB5) 3,05;

5,65; 6,04; 6,58; 7,20; 7.; 60 и 8,10.

Пики спектра ЯМР; (ч./млн.; В 20) 1,32, 6Н; 3,85; 6,35 (2Н); 7,32 (QH). ®

2-С Н 82-С4НЗ

4 3

2-С Н 83-С Н 53-C H

3СНЯ4 3

«

ЗС Н8

3-С4Н3 ,З-С Н

ЗС НЗ

3-С Н 5 3-С4НЗ

3 С4Н38

3 . Н-S4 3

-CH(CHgCH(CHP (снэ(снсн1

CH (СН ) СН-CH—

2 .-СН

21

CH СН-

3, 3

-CH— (2 f

3 (СН2)4

СН (СН f СН

«4— ° А

Пример 9. 6- Р3 -2-фенил-2-(3-гуанил-1-уреидоацетнлглицидилглицинамидо)-ацетамидо)пеннциллановая кислота.

К раствору 310 мг (1 ммоля) хлоргидрата 3-гуаннлурендоацетилглицилглицина в 8мл высушенного диметилформамида в атмосфере азота "добавляют 115 мг (1 ммолв) Й -иидроксисукцинимида и затем 206 мг (1ммоль) И,hl -дициклогексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К этому раствору за один прием добавляют триэтиламиновую соль  — < -амннобензилпенициллина . (450 мг, 1 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают в течение 3 час. Полученные твердые продукты фильтруют, промывают небольшим количеством диметилформамида, фильтрат н промывание воды соединяют н добавляют по каплям к 400 мд днэтилового эфира. Полученный осадок фильтруют и (Суспендируют в хлористом метилене, к которому добавляют шесть капель трнэтиламина.

После перемешивания в течение 30 мин продукт фильтруют и высушивают в вакууме, .получая 310 мг целевого продукта.

Пики ИК-спектра: (мкм; КВ .) 3,05;

5,65; 6,05; 6,55; 7,20 и 8,10.

Пики спектра ЯМР: (ч./млн.; $880 3g0)

1,40 (6H); 3,20-4,1 (Ь ); 3,38 (1Н);

5,7 (1Н) и 7,34 (5Н).

504491

17

Пример 2 О, Используя в качестве исходных продуктов соответствующие .гуанид.уреидоалканоиламиновую кислоту или гуани-, ю луреидоалканоилдипептид н триэгиламиновую;

9 СН, СО,Н

Ъ -сН- со-NH

ИН !

{ =0 !

A !

®-Р„ ,, С

Табли а 4

Н—

НН—

НН2 Н3 H (-С Н—

3 7

НН—

2 5

CH

СН3

СН

3 (С 2)5

НС Н—

2. 5

СН вЂ”.

Н—

CH3

Н2 5

НС Н СН

-(сн —

Н-(СН 1

Н2 2

-((CCHH2!

9

Н2 Н2 Н3 Н2 НHСН—

С H CH Ñ Н—

3 7

-(СН—

Н—

С Н CH

H"-С Н

3 7

Н-(СН2)

НК-С Н—

Н(СН2) 2

НС Н CH

6 5 2 (СН (-С Н—

3 ..7

НР

-(CH ) -НCH—

{--С Н—

3 7

Н„5

С H=

6 5

Н6 5

С Н5

С6Н5

6 5

С66Н 55

6 5

6 5

6 5

C Н4 НОС

4-HOC Н

4-HOC Н4-НОС Н.4-НОС Н4-HOC

4-НОС Н—

4 НОС Н

4-HOC .Н3

2-С Í Ü(СН32

-(СН

-CH(CH) СН-!

СН СН3

CH СН3

-СН(СН )СНСН-{СН вЂ” (CH

QCH 3 (СН !—

СН СН СН

СН СН СН-СН2 СН (СНЗ)

-(СН ) СНСН

-(CH ) СНСНСН СН3.

2 3

Н (СН I СН

2 3 (сн,) сн(сн соль 3L — (-амннометилпенициллина и осуществляя общую процедуру, описанную в при -!

"мере 8 или 9 получают следующие соединеУ г,ния (см. табл. 4).

504491.l9

Пр н-одолжение сн3

ССНН3Н«« (сну (сН )Ннсбн5снг сн3 н(г снз н)2

ННз нз н2 Н2 ННСгн5

НН с н

2 5

ННс н2 (сн 12

НЯ-(снг) г сн3

3 7

CH—

1С Н

3 7 сн

НCH—

CH

3 сн — -с я

Ъ- сЯ вЂ” GONH

NH

C=O

О

l ян к-я, 2

С-М С-NE р

О р з

1 сн

З

СН СН-(сн )2 2 сн(сн )сн(снз)

3 сн(сн )сн(снз)г сн(сн )сн(сн )

Снз Нсн снз

- (сн I

-СН (СН 1 СН-(сн 1-(CCHH2 3— СН(СН ) СН— сн сн3 сн сн3 гс н гс Hs

2-С Н 5

2-С Н 5-«

4 3

2-С Н„54 3 г нзй г-с нб4 3 з-с н -

4 3

3- С Н 5",.

З-С Н -:,.

4 3 аснар

3-с нз

З-С Н 8-

4 3

3-с н 4 3

4 3

Пример 12. Натриевая сонь

6-$D -2-фенил-2-(3-гуанил-Х-уреидоацета- 50 о мидо) -ацетамидо1пенициллановой кислоты.

К суспензии 30 r (0,061 моля) 6-fD

2-фенил-2-(3-гуанил-1-уреидоацетамидо)— -ацетамидо пенициллановой кислоты в 100 MA.. диохсана и 50 мл воды (солодной) до- 55 бавляют 5,2 r (0,061 моля) бикарбоната натрйя, растворенного в 75 мл воды. Раствор перемешивают в течение 15 мин, не-; растворимые вещества отфильтровывают и фильтрат подвергают сушке при температу- 40 о ре ниже 0 С. Получаемый твердый продукт суспендируют в 2 л хлороформа, фильтруют и высушивают в вакууме. Получают 29,2 r очищенного продукта (выход 93 L).

Аналогичным образом получают соответ- 45 ствующие калиевую, кальцйевую, магниевую и другие пригодные для фармацевтическо :о использования соли 6-(Д -2-фенил-2-(З-гуанил-1-уреидоацетамидо) -ацетамидо) пенициллановой кислоты и упомянутые пеницил- 56 лины.

Пример 13. Триэтиламиновая соль 6- gD -2-фенил-2-(3-гуанил-1-уреидоацетамидо)-ацетамидо1пенициллановой кислоты. 55

Суспенэию 2,0 r (3,8 ммолей) 6-13-2-фенил- -(3-гуанил-1-уреидоацетамидо)-ацетамидо)пенициллановой кислоты в 20 мл воды подвергают обработке 0,5 мл (3,8 ммолями) триэтиламина. После перемешива - 55 таблицы 4 (снг)

-(сн )

С6Н сн2 5

s-с н;, 1-с н4 9

C H --С Н

3 7

С6Н5

l;C3H

Ниия в течение 5 мин небольшое количество нерастворимых продуктов отфильтровывают и фильтпат высушивают при температуре ниже 0 С, получая 2,1г продукта (выход

93%) .

Аналогичным образом получают аммониевые соли и пригодные для формацевтического использования соли, полученные иэ оргаййческих аминов описанного пеницилщищ

Формула изобретения

1. Способ получения производных пенициллина общей формулы или их солей, где Аа - фенил, 4-оксифенил, 2-тиенил или 3-тиранил;

504491 г

-NH""À - C0Ci, HC(или

О

У (мнАЫ(- -И (Составитель Е. Соколова

Редактор Т. Загребельная . Техред М. Ликович Корректор В. Микита

Заказ, 66

Тираж 576

Подписное

ЦНПИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», r. Ужгород, ул, Гагарина, 101

А — «пкилеи, содер каший 1 — 4 атома углерода или алхилндеп, содерж«ший

4 атома углерода; и — . целое число, равное 1-3; каждый из радикалов R, R, Р, и

P — водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; и и R, (совместно) — алкилен, содер1 2 жаший 2-4 атома углерода;

R и и (совместно)» алкилен, содер2 4 жаший 2-4 атома углерода;

R и R, (совместно) - алкилен, содер2 3 жащий 4-5 атома углерода; о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

М-р О

5 Я Р К-С вЂ” N — C -Х и 3 .г где R — R4 имеют указанные значения, щ g -радикалы формулы

20 где А и а имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевых продуктов известными способами,