Замещенные бензо( )хинолизин2-карбоновые кислоты или их производные по карбоксильной группе

 

(72) Автор изобретения

Иностранец

Джон Ф. Герстер (США) Иностранная фирма

"Рикер Лабораториз, Инк" (США) (71) Заявитель (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗО (1 j ) ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ ПО КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЕ

COOH

Изобретение относится к производным гетероциклической системы, в частности к

4 !

6,7-дигидро-l-оксо-lН,5Н-бензо(i 3 ) хинолизин-2-карбоновым кислотам или к их производным по карбоксильной группе.

Известен 2,3,6,7-тетрагидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1 j 3-хинолизнн (1). 6,7-Дигидроl-оксо-lН,5Н-бензо(1 3 )-хинолизин. и его производные являются новыми соединениями.

Предлагаемые соединения являются карбоновыми кислотами, имеющими общую формулу О

Rm в которой Y является низшим алкилом, ниэ-20 шей алкоксигруппой, галогвном, оксигруппой, ннтрогруппой, цианогруппой, трифторметилом,, аминогруппой, низшей алканамидогруппой, трифторацетамидогруппой нли Я 14 -низшей диапкиламиногруппой; 25 является метилом, атилом или трифторме тилом. и представляет собой целое число от 0

;до 2; когда л равно двум, то Y можФт йредставлять собой метилендиоксиг уппу (-ОСп О) или этилендиоксигруппу (-ОСИ СН 0-) связанные со смежными положеними кольца; п представляет собой целое число от 0 ао 2 и, когда Р представляет собой тряфтор:метил, то тп равно 1.

Термины низший алкил "и низшая ал:коксигруппа представляют собой алкильную или алкоксигруппу, соответственно имеющие от 1 до 4 атомов углерода с нормальной или разветвленной конфигурацией цепочки.

Соли полученных соединений получают взаимодействием кислоты с основанием с дальнейшим упариванием досуха, Основание может быть органическим, например метилатом натрия или амином, или неорганическим.

Полученные соединения обладают антимикробной активностью, причем свободные киолоты более активны, чем соответствующие ,сложные эфиры. Однако для агрохимического.

522 1

3 применения способность растворягься в воде обычно является важной и поэгому для эгой цели обычно используются соли полученных соединений. Сложные эфиры и галоидангидриды кислот пригодны для получения соогвегствуюших кислот и они, а также ацклгидразиды, соли и амиды, тоже полезны для изменения растворимости и устойчивости соединений.

Соединения, в которых zn равно 1, а

К представляет собой метил, являются предlO почтительными.

Когда Y является галогеном, го он может быть фтором, хлором, бромом или йодом. Особенно предпочтительными являются фтор и хлор.

lS

Предпочтительными соединениями являются гакже ге, где Y — метил, метилендиокси-, эгилендкокси, мегокси-, ацегами-, догруппа, фгор или хлор. Когда и больше единицы, каждый из Y может быть одина20 ковым нли различным.

Ангимикробная активность соединения может быть продемонстрирована известным стандартным чашечным методом разведения для бактериальной чувствительности к антибиогикам. Примененная кульгуральная среда позволяет проводить чувствительные испытания чувствительных микроорганизмов по огношению к антибиотикам, сульфамидам

1и другим химикогерапевтическим агентам.

Кульгуральной средой является грипгоновый соевый агар (оксоид) следуюшего состава (в г):

Оксоид трип тоновый 15

Оксоид соевый пеп тоновый 5

Хлористый натрий 5

Оксоид агар-агаровый Ж 3 15

Вода 1 л.

При использовании этого теста обнаружено, что соединении обладают широким спектром активности в отношении граммположительных и грамм-отрицательных микроорганизмов.

Предлагаемые соединения являются активными против микроорганизмов как в при46 сутствии, так и в отсутствии десяти процентов лошадиной сыворотки.

Испытания, проведенные для определения активности, даюг данные о количестве соединения, гребуемого для полного подавления, частичного подавления и полного отсутствия подавления развития микроорганизмов в агаровых чашках. При испытаниях выбранное соединение добавляется в агаровую среду для получения концентраций О, 1, 10 к 100 мг/л. Готовятся серии чашек с этими конценграцнямн. В одну иэ серий добавляются 10".6 лошадиной сыворотки.

Аликвогныо части бульонной кульгуры каж1 дого из 11 образцов микроорганизмов внс

Ю сяг в агаровые чашки, содержашке различные концентрации соединения. Чашки выдерживаюг в инкубаторе при 37РС в атмосфере, содержащей 10% двуокиси углерода, в течение 18-24 час, В каждой чашке виэуаль но определяют рост микроорганизмов и эаписываюг минимальную конценграцию, подавляюшчю этот рост.

Многие из соединений активны при введении кх животным через рог. Они выделяются с мочей и являются эффективными ангибак гери альными аген гам и для мочевого тракта млекопигаюших.

Таким образом, предлагаемые соединения имеют широкий спектр ангимикробной активности и хороший терапевтический ко. эффициенг (1Л 1ЕЬ ).,Это следуюшие

60 0 соединения:

6,7-дигидро-5, 1 О-диме гил-1-оксо-1Н

5Н-6eaao(ij ) хинолизин-2-карбоновая кислога;

9-хлор-6,7-ди гидр о-5-метил-1-оксо-1 Н, SH-бензо (1 j ) хинолизин-2-карбоновая кислота; натрий 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1H,5Н-бензо (i j ) хинолкзин-2-карбо ксилатгидрат; метил 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бенэо (i j ) хинолизин-2-карбо1кснлат;

6,7-дигидр о-9-ф гор-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо 1 j ) хкнолиэин-2» карбоксамид

1 О-аце гамидс 6,7-дкгидрс -5-метил -1-оксо-1Н,5Н- 6åíço fi j) хинолизин-2-карбоновая кислота;

6,7-дигкдр о-6, 8, 1 0- гр и метил-1-оксо- 1 Н, 5Н-бензо((Ц хинолиэин-2-карбоновая кислога;

8-хлор-6,7-дит. идр о-5-метил- 1-оксо-1 Н, 5Н-бензо() хинолиэин-2-карбоновая кислота;

6,7-дигкдрс 8-метоксн-5-метил-1-оксо

-1Н,SH-бенэо (i j) хинолизин-2-карбоновая кислога;

6,7-дигидро-6,7«дкметил-&-фгор-1-оксо-1 Н, 5Н-бек зо т j) хиколкзин-2-карбоновая кислота;

6,7-дигидрс-5,8-дкметил-1-оксо-1 Н,SHбензо(())хкнолкзкн-2-карбоновая кислота;

2,3-дигкдро-3-метил-7-оксо-1 Н,7Н«1,3-диоксо-(9, 10) бекэо1т j ) хкнолизкн-6-карбоновая кисло га;

З-метил-7-оксо-2,3, 1 О, 1 1- гетрагидро-1Н,7Н-1,4-дкоксо(9, 10) бенэо fi j) хинолиэин-6-карбоновая кислота;

6,7-дк гидро-9-фгор-5-метка-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо fi j ) хкнолкэкк-2-карбоновая кислоТа

6,7-ди гидро-9-фгор-1-оксо-5-гркфгорме522

5 тил-1Н,5Н-бензо (j g 1 хинолизин-2-карбоновая кислота.

Полученные кислоты после очистки обычно имеют белый цвет или от желтоватого до коричневого и представляют собой кристалли6 ческие или аморфные вещества. Они плохо растворимы в воде, низших спиртах и углеводородах и лучше растворимы в галоидированных растворителях, диме тилформамиде и гому подобных. Сложные эфиры и амиды обычно несколько лучше растворимы в органических растворителях. Соли щелочных металлов имеют значительную растворимость в воде и низших спиртах.

Соединения могут быть смешаны со стандартными фармацевтическими наполнителямй как органическими, так и неорганическими, которые пригодны для орального или внутрибрюшинного применения.

Для использования вне организма или, М

1для местного применения наиболее обычным НС = С(СО» алк)а

Н

1 диалкилалкоксиметиленмалонат

100 — 200 С (1-2 часа) ТП

Полифосфорная кислота

100 140оС

СООН о

90 С (1-2 часа, нейтрализация) у, 46 Кпъ ,живается в течение часа, затем смесь вли вают в 600 мл воды и нейтрализуют 40Ъным раствором гидроокиси натрия, Выпав ший в осадок сложный эфир формучы II1 оч

45 делнюн фнлвгроввннем, лроммввют водой н суспендируют в 2 л 10%ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают на паровой бане в течение часа, обрабатывают обесцвечивающим ее активированным углем, фильтруют и, наконец, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Твердый продукт выделяют фильтрованием из диметилформамида. Белый кристаллический продукr представляет собой 6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1Н,НН-бензо 1 g ) хинолизин-2-карбоновую кислоту с т.пл. 255-257оС.

Вычислено,%: С 70,0; П 5,9; М 5,45.

15 15 Ъ

6© Найдено,1О. С 70,0; Н 5,7е 8 5,4. где Y, Л, R, m имеют указанные значения, Амиды соединений получают, например, взаимодействием соответствующей кислоты с соединением обшей формулы ., например с тионилхлоридом, и с последующим взаимодействием полученного хлорангидрида кислоты с аммиаком или амином до получения

BMBllB. Гидразиды получают, например взаимодействием соответствующего сложного эфира с гидраэином в подходящем растворителе, например в спирте.

Пример 1. 32,2 г (0,2 моля) 2 6-Йиметилтетрагидрохинэлина смешивают с дизтилэтоксиметиленмалонатом и полученную смесь нагревают при 125-130 С втечение о

3 час, Добавляют 200 r полифосфорной кислоты и раствор постепенно нагревают до

115-120оС на масляной бане при периодическом перемешивании. Температура поддер6 является применение простых водных ðàñòворов или суспензий. Для этой цели пригодны концентрации порядка от 100 ч./млн. чримерно до 5 ч./тыс. и составы используются для погружения в них объектов для обработки или применяются для локальной дезинфекции зараженной поверхности.

Количество соединения, необходимого для использования, например для оральной обработки микробной мочевой инъекции, является менее эффективным, чем токсичное количество. Количество вещества, которое способно оказывать воздействие на инфекцию, будет зависеть от вида животного, пола, веса, физического состояния и многих других факторов. Обычное количество составляет менее 100 мг/кг на дозу. Обычно оно чазначается в виде стандартных фармацевтических препаратов таких, как капсулы, таблетки, эмульсии, растворы.

Соединения получают по следующей схеме:

522 183

Таблица 1 емпе ра тура плавления, С

Пример, No.

Соединение

6,7-Дигидро-9-ф тор-5-метил-l-оксс>-l Н,GH бенэо (i j ) хинолизин-2-карбоновая кислота

9-Хлор-6,7-дигидро-5-метил-l-оксо-l Н, 5Н бенэо (1 j ) хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-9-(N, И -диметиламино)-5-метилl-оксо-lН,5H-бензо (j ) хинолиэин-2-карбоновая кислота

2 53-255

251-253

24 1-243

6,7-Дигидро-5, 1 0-диме тил-l«оксо-1 Н, 5Нбензо (i j 3 хинолизин-2-карбоновая кислота

8-Хлор-6,7-ди гидр о-5, 9-диме тип- 1-оксо-1 Н, 5Н-бензо fi )) хинолиэин-2-карбоновая кислота

17 9-1 80

2 88-290

6,7-Дигидро-9, 1 0-диметокси-5-метил-1-оксо

1H,GH-бензо (j jg хинолизин-2-карбоновая кислота

220-223

6,7-Дигидро-l-оксо-5,8, 10-триметил-lН,GHбензо (i j) хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-9-метокси-5-метил-l-оксо-l Н, 5Н-бензо(j ) хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидрс -l 0-ме токси-5»метил-1-оксо-1 Н, 5Н-бенэо f i j) хинолиэин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-5-ме тил-1-оксо-1 Н,5 Н-бензо I 1 >) хинолизин-2-карбоновая кислота

188-190

208-2 10

244 246

231-232

9- 5ром-6,7-дигидро-5-метил-l-оксо-lН, GHбенэо I j j) хинолизин-2»карбоновая кислота

6,7-Дигидро-8-метокси-5-метил-l-оксо-l Н, GH-бензо fg j) хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-5, 8-диме тил-1-оксо- 1 Н, 5Н-бен эо (1 j j хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-8,9-диме токс и-5;метил-1-окс -1Н,5Н-бензоi j ) хинолиэин-2-карбоновая кислота

249-251

233-2 35,5

264-2 65

2 35-2 37,2, 3-Дигидро-8-ме тил-7-оксо 1 Н,7 Н-1,3-ди оксол(9,10}бенэо((j) хинолизин 6-карбоновая кислота

300

3-Ме тил-7-оксо-2,3, 1 О, 1 1-те тра гидро-1 Н,7 Н1,4-диоксино(9, 10) бензо (j j ) хинолизин-6карбоновая кислота

300

Пример 2. Аналогично примеру 1 готовят смесь иэ 2-атилтетрагидрохинолина и диатилатоксиметиленмалонатом, нагревают ее при 125-130оС в течение 2 час, добавляют полифосфорную кислоту и снова нагревают лри 115оС в течение часа. Полученную смесь вливают в воду, нейтрализуют 40% ным раствором гидроокиси натрия, полученный продукт реакции выделяют и омыляют

10%ным раствором гидроокиси натрия. Раст-

sop нейтрализуют, и выделившийся твердый продукт, представляющий собой 6,7-дигидро-5-эгил-l-оксо-l Н,5H-бенэо t 4 g ) хинолиэин-2-карбоновую кислоту, выделяют фильтрованием.

При использовании методики, описанной в примере 1, и исходя из соответственно замешенных тетрагидрохинолинов, получены соединения, приведенные в табл. 1.

5221.83

Продолжение таблпц11 1

Соеди пение

Темпера тура плавления, "С

7-Ди гидр о-5-ме тил-1-оксо-1 H,5Н-1, 3-диокл (9, 1 О) бензо I i j J хинолизин-2-карбоновая слота

305

Хлор-6,7-дигидрс 9-метокси-5-метил-1-оксс

l,511-бензо PL jJ хинолизин-2-карбоновая кислота

246-248

7-Дигнд})0 5 7-диметил-9-фтор-1-оксо-l}l, 1-бен 3о }т j) хинолизин-2-карбоновая кислота

2 08-2 09

7-Днгипро-7-этил-5-метил-1-оксо-111, 5Í зо fg j J хи»олизин-2-карбоновая кислота

7-Дигидро-9-фтор-1-оксс -lН,5Н-бензо } 1 j)

»олизин-2-карбоновая кислота

205-207

7-Ди гидр с 5-ме тил-1-оксо-8- тр»фторме тил1,5Н-бензо } 1 ) ) хинолизин-2-карбоновая киста

Таблица 2

Температура плавления, оС

Соединение

Пример, ¹

Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1оксо-l }1,511-бензо (1 ) хн11олизин-2-карбоновой кислоты

176- 17 3

Этилов1нй эфир 9-хлор-6,7-днгипр 5-метил-1оксо-1Н,5}l-бе»зо(j) хинолизин-2-харбоновой кислоты

Этиловый эфир 8-хло}.. 6,7-днгидро-5,9-диметнл-1-оксо-111,5}}-беизо fI j) хинолизин-2-карбо»овой кисло n>t

ЭтФ(ло»1,!и "п}>ир 6,7->1игил1р1»9-м>=..:токГ11-ъ-л1< т11л-.1. -ок1: с 11!, ">11-ба»;1> (.1 g J хи»ол»;н1н-2-к>1рбоноИОЙ Ь»! . l > l 11

19gZ92

Пример 25. 25 r (0,132 моля)

6-(И -диметиламин)-2-метилтетрагидрохи- 25 полина смешивсног с 28,4 г (О,l32 моля) диэтилэтоксиметиленмалона та и полученную смесь нагревак>т при 120оС в течение Зчас.

Добавляют полифосфорную кислоту (200 г) и полученный раствор постепенно при пери- ® одическом перемешиваиии нагревают до120оС.

Раствор выдерживают при 120-130оС в течение часа и затем вливают в 500 мл воды при перемешивании. Г1олученный раствор нейтрализуют 40%»íûì раствором гидроокиси натрия, Желтый продукт отделяют фильтрованием и при перекрис таллиза}1ии из этанола получают этиловый эфир 6,7 — дигидро-9- (N,H - диме тиламиц) - 5-метил—

-1-оксо-1Н,5Н-бепзо Г I j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты с т.пл. 219-222"С.

Вычислено,%: С 68,9; Н 7,1; PJ 8,9. ао аь

Н Л О

Найдено,%: С 68,6; H 7,0; М 8,9.

П р н м е р 26. Аналогично примеру 25 проводят реакцию между 2,7-димет11лтетрл,гидрохинолином и диэтилэтоксиметиленмало. ,натом для получения твердого этилового эфира 6,7-дигидро-5-1 О-диме тип-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i Д) хинолизин-2-карбоновой кислоты с r.ïë. 106-108оС.

Вычислено, >о . С 7 1,6; Н 6 7; N 4, О.

М 19 3

Найдено,%: С 71,5;. Н 6,0; g 4,9.

При использовании методики примера 25

;получены соединения, представленные в табл.

522183

Продолжение таблицы 2

Этиловый эфир 6,7-дигидрс 5-метил-1-оксс -1Н, 5Н-бензо () ) хиногжзин-2-карбоновой кислоты Этиловый эфир 6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1 H,5Н-бензо (1 j) хинолизин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир О-бром-6,7-дигидро-5-метил-1оксо-1Н,SH-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

243 245

Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-1-оксо-5-трифторметил-1Н,SH-бензо (g $ ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

2 00-2 02

Метиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1оксо-1Н,5Н-бензо I i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты

232-234 р

Исходным веществом является диметилэтоксиметиленмалонат.

Таблипа 3

Таблипа 4

Соединение

Пример, Яо

Этиловый эфир 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо f i j ) хннолизин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 6, 7-днгидро-9-метокси-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо f 1 j 3 хинолизин-2-карбоновой кислоты.

41

Пример 36. 43,2 г (0,20 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната и 32,6 r (0,20 моля) 6-метокситетрагидрохинолина смешивают и нагревают при 125-130оС в .Юб течение 3 час. Затем добавляют 200 г по-, лифосфорной кислоты и смесь постепенно на- гревают до 220оС, поддерживая температу- ру в течение часа. Полученную смесь, содержащую сложный эфир общей формулы Ш вливают s.600 мл воды,. подшелачивают

40%-ным раствором гидроокиси натрия и нагревают на водяной бане в течение 2 час.

Раствор для обеспвечивания обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют. Выделившийся твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из

ЩЯ-диметилформамида для получения 6,7-ди гидро-9-ме токс и-1-оксо-1 Н, 5 Н-6ензо (» j) хинолизин-2-карбоновой кисщ>ты с r,ïë.2632 57 оСВычислено,%: С 64,9; Н 5,1; N 5,4.

С,, Н„ЯО

Найдено,%." С 64,8; Н 5,0; g 5,4.

Другие соединения, полученные аналогично примеру 36, представлены в табл. 3.

Соединения общей формулы Ц, полученные аналогично примеру 26, представлены в табл. 4.

522

183

13

Пример 42. Раствор 4,6 г (0,02 моля) 6,7-дигидро-l-оксо-l H,БН-бензо (j, j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в ЗО мл концентрированной серной кислоты при температуре ниже 30оС обрабатывают смесью из 30 мл серной кислоты и 2 мл концентрированной азотной кислоты. Полученный раствор перемешивают при 25оС в течение

24 час, вливают в лед и обрабатывают ги- . дроокисью аммония до рН 1-2, Смесь филь- ® труют, диспергируют в метаноле и твердый продукт отделяют фильтрованием. Полученная 6,7-дигидро-lO-нитро-l-оксо-lH,GH-бензо(» )) хинолизин-2-карбоновая кислота, перекристаллиэованная из H„H -диметилIS формамида, образует желтые иглы с т.пл.

295"С (раэложение).

Аналогично примеру 42 ныгучены следующие соединения:

6,7-дигидрс 5,10-диметил-9-нитро-l-оксо-lН,5Н-бенэо (» ) ) хинолизин-2-карбоновая кислота с т.нл. 273-275оС;

6,7-дигидро-5-метил -10-нитро-1-оксо-1Н,GH-бензо(1 )1 хинолизин-2-карбоновая кислота с т.пл. ЗООоС.

Пример 43. 9,9 г (0,035 моля) твердой 6,7-дигидрс -5-метил-9-метокси-l-оксо-lН,5Н-бенэоI"» j) хннолиэин-2-карбоновой кислоты добавля от к 100 мл 48О -ного водного рвсгвора бромистоводородной кис- ® лоты и смесь нагревают с обратным холо-.дильником в течение 6 час. Полученную смесь разбавляют водой, и выпавший твердый осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество растворяют в водном 10%-нем растворе гидроокиси натрия и снова осаждают концентрированной соляной кислотой. Продукт отде-. ляют фильтрованием, промывают водой и зтанолом и сушат. Не совсем белое твердое ве.щество представляет собой 6,7-дигидро-9E 40

-гидроокиси- 1-оксо-1Н,GH-бензо1» j) хинолизин-2-карбоновую кислоту с т.пл. 290 С о (разложение ) .

Вычислено,%: С 64,8; Н 5, ОЗ; И 5,4.

"ОФ

Найдено,%: С 65,1; Н 4,90; Я 5,4.

Пример 44. 10 г (0,0345 моля)

6,7-дигидро-5-метил-l О-нитро-l-оксо-1Н, 5Н-бензо j» j) хинолиэин-2-карбоновой кислоты растворяют в 300 мл водного раство- 59 ра 1,9 r (0,0345 моля) гидроокнси калия и гидрогениэируют в аппарате Рерра с применением никеля Ренея в качестве катализатора при начальном давлении водорода (3,5 атм). Смесь фильтруют и фильтрат да N водят до рН 6 концентрированной соляной кислотой, Желтый осадок отделяют фильтрованием„промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из И,N -диметилформамнда для выделения 6,7-дигидро-5-метил-l-оксо- ЭЭ

14

-1H,GH-бензо j» jj хинолиэин-2-карбоновой кислоты, с т.пл. 247-249оС.

Пример 45. Используя методику, описанную в примере 43 и проводя взаимодейt ствие 6,7-дигидро-8-ме токси-l-оксо-lН,5Н бензо(» Ц хинолиэин-2-карбоновой кислоты .с бромистоводородной кислотой, получают

6,7-д и гидро-8-гидр оокс и-5-метил-1-оксо-1H,5Н-бензо I » j) хинолизин-2-карбоновой кислоты с r.ïë. выше 300оС.

Пример 46. Используя способ, опиЬ санный в примере 46, восстанавливают 6,7-дигидро-10-нитрс-lН,GH-бенэо (» ) ) хино;лизин-2-карбоновую кислоту для получения

1 ,10-амине-6,7-дигидро-1-оксо-lН,5Н бенэо (» ))хннолизин-2-карбоновой кислоты с r.ïë. выше 300 С.

Вычислено,%. C 63,9; Н 5,0; N 11,5.

»5 Я Ъ

Найдено,%: С 63,6; Н 4,8; 24 11,5.

Пример 47. 5,0 r (0,018 моля)

1О-Амино-6,7-дигидрс 5-метил-l-оксо-lН, 5Н-бензо(» )хннолиэин-2-карбоновой кислоты и 50 мл уксусного ангидрида перемешивают и нагревают на водяной бане в течение 3 час.

После охлаждения твердый осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают иэ N,N -диметилформамида для получения 10-ацетамид5,7-дигидро-5-метил- l-оксо-lН,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты с T,ïë.

277-279оС.

Вычислено,%: С 64,0; Н 5,4; 8 9,3.

1Ф 14 Р>

Найдено,%: С 63,8; Н 5,3; H 9,3.

Пример 48„Аналогично, примеру 47 осуществляют взаимодействие кислоты с ангидридом трифторуксусной кислоты для полуения 6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1 0-ттри тораце гамид-1 Н, 5Н-бензо (1 ) ) хин олизин«

2-карбоновой кислоты с т.пл. 301-303оС.

Пример 49. Аналогично примеру 47 ,проводят взаимодействие 8-амино-9-хлор-6, 7-ди гидр о-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Н-беизо (» j j хинолиэин-2-карбоновой кислоты с уксусным ангидридом для получения 8-ацетамид-9-хлор-6,7-дигидро-5-метил-l-оксо 1 Н,5Нбензо (» ) ) хинолизин-2-карбоновой кислоты с т.пл. 234-236 С.

Пример 50. Аналогично, примеру 47 проводят взаимодействие, 10-амино-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (» j ) хинолиэин-2-карбоновой кислоты с уксусным ангидридом для получения 10-ацетамид 6,7-avrunpo-5-ме тил-1-оксо- 1 Н, 5Н-бенэо (i j ) хинолиэин-2-карбоновой кислоты с т.пл. выше 300оС.

Пример 51. Аналогично примеру 4 7 проводят взаимодействие 10-амино-6,7»äè»

522183

Пример54.

А. Получение хлорангидридного производного.

5,0 r (0,0192 моля) 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1 Н,5Н-бензо(1 j I хинолизин-2-карбоновой кислоты перемешивают с 75 мл хлористого тионила и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре в течение 18 час. Смесь выпаривают досуха и затем трижды порциями по 50 мл с бензолом перегоняют для получения не совс ем белого твердого вещества, пр едставл яющего собой хлорангидрид 6,7-дигидро-9-+гор-5-метил-1-оксо-1Н,5H-бензо jf j ) хи нолизин-2-карбоновой кислоты с т.пл. 183186 оС.

Б. Получение амидного производного.

5,4 г (0,192 моля) продукта, полученного выше, добавляют при перемешивании к 100мл раствора аммиака в воде и смесь перемешивают в течение 4 час. Желтый осадок отделяют фильтрованием,. промывают водой и перекрисгаллизовывают иэ эганола для получения гидрага амида 6,7-дигидро-9-фгор-5-ме:ил-1-оксо-1Н,5Н-бензо t i j) хинолизин-2-карбоновой кислогы с г.пл. выше

300оС, Вычислено,%: С 60,3; Н 5,4; N 10,0.

CCèHH1ü™Ð HHÐ

Найдено,%: С 60,2; Н 5,4; 0 9,8.

Другие аналогично полученные соединения, но с использованием других аминов в качестве исходных веществ, приведены в табл. 5.

Таблица 5

Температура плавле н ия, оС

Соединение

Пример, М

Амид- Я,M -диме гил-6,7-дигидро-9-фтор-5метил-1-оксо-1Н,GH-бензо (i ) хинолиэин-2карбоновой кислоты

24 2-244

М орфолинамид 6,7-дигидр о-9-ф гор-5-ме гил1-оксо-1Н,5Н-бенэо $i j) хинолизин-2-карбс новой кислоты

2 53-2 56

° N!

Пример 57. 10 r (0,0347 моля) этилового эфира 6,7-дигидро-9-фгор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бeнзо(i ))хинолизина-2»карбоновой кислоты растворяют в 200 мл метанола, содержащего 25 мл 97 /-ного гидразина. Для ускорения растворения смесь нагревают. Раствор перемешивают при комнатной температуре, и немедленно начинает выделяться твердое вещество. Осадок отде-, ляют фильтрованием, промывают метанолом и перекристаллиэовываюг из водного этано ла для получения гидразида 6,7-дигидро-9фгор-5-метил-1-оксо-1 Н;5Н-бензо (1 )) хинолизин-2-карбоновой кислоты с г.пл. 236238оС.

Пример 58. 6-Фгор-2-грифторметилгетрагидрохинолин конденсируюг с эквимолярным количес гвом диэгнлэгоксиметиленмалонагом аналогично примеру 1. Промежугочный сложный эфир формулы Ill гилролизуюг по примеру 1, и полученный гверльtA продукг перекристаллизовываюг из И,N -димегилформамида для получения кристаллов

6,7-ди гидро-9-ф гор-1-оксо-5-грифгорме гил-1Н,5Н-бензо 1 j) хинолизии-2-карбоновой кислоты с г.пл. 295-297 "С.

„гидро-5-метил-1-оксо-1 H, GH-бензо (i j ) хииолизин-2-карбоновой кислоты с ангидридом

t3 -пропионовой кислоты для получения 6,7,—

-дигидро-5-метил-1-оксс -10-н-пропионамид-1Н,5Н-бенэо I i j ) хинолизин-2-карбоновой кислоты с г.пл. 253-255оС.

Пример 52. Аналогично примеру 47 проводят взаимодействие 10-амино-6,7-дигидро-5-метил-1-оксан-1 H,5Н-бензо (1 1 ) хинолизин-2-карбоновой кислоты с ангидридом

И н-масляной кислоты для получения 10-и-бутирамидо-6,7-дигидро-5-ме гил-1-оксо-1 Н, 5Н-бензо(1))хинолиэин-2-карбоновой кислоты с т.пл. 225-227оС.

Пример 53. Смешивают 31 r (0,12

35 моля) 6, 7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо (1 ) 1 хинолизин-2-карбоновой кислоты, 4, 75 г (О, 1 2 моля) гидроокиси йагрия и к полученной смеси при перемешивании добавляют около 85 мл воды. Через час смесь фильтруют и фильграт упариваюг досуха. Остаток дважды перегоняют с азеотропной смесью бенэола с этанолом. Твердое вещество растворяют в мегиловом спирте, раствор фильтруют, и полученный про-, дукт осаждают добавлением диэгилового эфи- ® ра. Получают гидрагированную натриевую соль 6,7-дигидро-9-фгор-5-метил-1-оксо-1H,SH-6eH30)i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты с г.пл. выше 195оС.

Вычислено,%: С 56,8; Н 4,3; И 4,7.

С Н . F и йа О / Н О

Найдено,%: С 56,6; Н 4,4; N 4,7.

Вычислено,%; С 61,1; Н 5,1, 15,3.

Н"И"ъ.

Найдено,%: С 61,4; Н 5,1; N 15,5.

522183

Таблица 6

Соединение

Пример, N>

Температура плавления, С о

9-Хлор-6,7-дигидро-1-оксо-5-трифторметил1Н,5Н-бензо (1 j ) хинолиэин-6-карбоновая кислота

27 5-277

6,7-Дигидро-9-метокси-1-оксо-5-трифторме тил1Н,5Н-бензо(1)) хинолизин-2-карбоновая кислота и промежуточное соединение

249-251

Этиловый эфир 6,7 дигидро-9-метокси-1-оксо5-трифторметил-1 Н, 5Н-бензо (i j ) хинолиэин-2карбоновой кислоты

2 12-214

6,7-Дигидро-l-оксо-5-трифторметил-1 Н,5Hбензо (ij) хинолизин-2-карбоновая кислота

6,7-Дигидро-5,6-диме тил-9-фто -1-оксо-1 Н,5Нбензо(1 )хинолизин-2-карбоновая кислота

2 34-2 36

6,7-Дигидрс-5,6-диметил-1-оксо-1 Н,5H-бенэо (j) хинолизин-2-карбоновая кислота

203-2 06

Вычислено,%: С 53,3; Н 2,9; Я 4,4.

14 Я 4 3

Найдено,%. С 53,1; Н 2,8; N 4,4.

Пример 59. Исходя иэ 2,4-диметилтетрагидрохинолина и используя методику примера 60, получают белые кристаллы 6,7-ди гидро-5,7-диме тил-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты (r.ïë.

11ð им ер 65. 25 г (0014 моля)

5-амино-2,6-диметилтетрагидрохинолина сме- шивают с 6,2 г (0,028 моля) диэтилэток симетиленмалоната и смесь при периодическом перемешивании нагревают при 110-120+Ci в течение 1,5 час. Добавляют 10 r полифосфорной кислоты и раствор нагревают 5 мин у при 110-120оС. Горячий раствор вливают в 300 мл воды. Образующийся твердый осадок отделяют фильтрованием и смешивают с

200 мл 3%-ного раствора гидроокиси натрия.

При нагревании смеси в течение получаса д при 100оС добавляют 100 мл этанола. Для обесцвечивания раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют до рН 34 концентрированной соляной кислотой. Желтый осадок отделяют фильтрованЪ ем, Q промывают водой и дважды перекристаллизовывают иэ смеси N,N -диметилформамида и воды для получения 10-амино-6,7-дигидро-5,9-диметил-l-оксо-1Н,5Н-бецзо (i )) хинолиэин-2-карбоновой кислоты с r.ïë. 264266 оС.

Вычислено,%а С 66,2; H 5,9; N 10,3.

С15Н1ВЯ О

Найдено,%: С 65,2; Н 5,9; H 10,0. Ю

l8

269-272оС) после перекристаллиэации из смеси Я,Я -диметилформамида с водой.

Вычислено,%: С 70,0; Н 5,9; N 5,5.

15 15 Ь

Найдено,%: С 70,0; Н 5,8; N 5,4.

Соединения, полученные аналогично примеру 60, но и ходя из соответственно замешенных тетрагидрохинолинов, приведены в табл. 6, Пример 66. Аналогично примеру 1 соединение 7-ацетамид-6-хлор-1Ä2Ä3Ä4-те.трагидрохинолин превращают в 8-амин-9.-хлор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1 Н, 5Нбензо (i j) хинолизин-2-карбоновую кислоту с т.пл. выше ЗООоС.

Следующие новые промежуточные тетрагидрохинолины представляют собой масла при комнатной температуре, которые полу чают иэ известных соединений путем восстановительного дегалоидирования и индвнти ицированы ИК-спектральным анализом и используются как масла беэ дальнейшей очист ки:

4-хлор-6-фторхинальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в 6-фтор-2-метилтетрагидрохинолин;

4,6-дихлорхинальдин- в присутствии родня на активированном угле в 8-хлор-2-метилтетрагидрохинолин;

6-метоксихинальдин - в присутствии родня на активированном угле в 6-метокси-2-метилтетрагидрохинолин;

6-(H,И -диметиламин)-хинальдин - в присутствии родня на активированном угле в 6-(ИЯ-аиметиламнн) -2-метилтетрагидр6 хинолнн

522183

19

5-хлор-6-метилхинальдин - в присутствии; платины на активированном угле в S-хлор-2,6-диме тилтетрагидрохинолин;

4-хлор-5-метоксихинальдин - в присут»ствии платины на активированном угле в

5-метокси-2-метилтетрагидрохинолин;

4-хлор-б-фтор-2-.трифторметилхинолин— в присутствии платины на активированном угле в 6-фтор-2-трифтор-метилтетрагидрс хин олин;

4-хлор-метокси-2-трифторметилхинолинв присутствии платины на активированном угле в 6-метокси-2-трифторметилтетрагидрохинолин;

4-хлор-6-метокси-2-трифторметилхинолин — в присутствии платины на активирс ванном угле в 6-метокси-2-трифторметнл тетрагидрохинолин;

4,6-дихлор-2-трифторметилхинолин — в присутс"гвин платины на активированном угле в 6-хлор-2-трифторметилтетрагидрохинолин.

Пример 67. 5-Хлор-2-метилтетрагидрохинолин конденсируют с эквимопярным количеством диэтилэтоксиметиленмалонатом аналогично примеру 1. Промежуточный сложный эфир формулы $1I выделяют, его т.пл.

171-173оС. После гидролиэа по примеру 1 получают твердое кристаллическое вещество, представляющее собой 8-хлор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо f i j) хинолизин-2-карбоновую кислоту с т.пл. 27727 9оС.

Пример 68. Смесь иэ 75 мл 6 н. соляной кислоты и 12,9 г (0,05 моля) 10-амино-6,7-дигидрс-5-метил-1-оксан>-бенво

fi j) хинолизин-2-карбоновой кислоты диазогируют при 5-10оС нитритом натрия (12,9 г, 0,05 моля растворено приблизительно в 10 мл воды). Холодную смесь филь» труют и затем добавляют к смеси из 19,7 г (0,1 моля) хлористой меди (1) и 150 мл концентрированной соляной кислоты при поддержании температуры ниже 20оС. После перемешивания в течение часа смесь разбавляют водой для получения кремово-белого твердого вещества, которое отделяют фильтрованием. После двукратной перекристаллизации иэ Я,g -диметилформамида получают 10-хлор-6,7-дигидро-5-ме гил-1-оксо-1Н,5Н-бензо fi ) ) хинолизин-2-карбоновую кислоту с r.ïë. 219-222оС, Пример 69. Смесь 70 мл 6 н. со.ляной кислоты и 10 r (0,039 моля) 10-ами ио 6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-бензо

I i ))хинолизнн-2-карболовой кислоты обрабатывают при О-5оС раствором 2,7 г (0,39 моля) нитрита натрия в 10 мл воды. . Раствор перемешивают в течение примерно

1 10 мин и нейтрализуют добавлением раст20 ,вора натрия. Смесь нз; растворов 4,7 г (0,048 моля) хлористой меди (1) в 20 мл воды и 4,75 г (0,097 моля) цианистого натрия в 10 мл воды охлаждают aо ОоС и к ней при энергичном перемешивании по каплям добавляют диазониевый раствор. Пос . ле перемешивания в течение 30 мин при

ОоС смесь в течение 15 мин нагревают при 50оС и снова перемешивают примерно при 25оС в течение 65 час. Раствор подкисляют до рН 6 ледяной уксусной кислотой для получения коричневого твердого вещества, которое отделяют фильтрованием, промывают водой и затем дважды по200мл экстрагируют кипящим дихлорэтаном, Горячие дихлорэтановые экстракты фильтруют и фильтраты упаривают до получения оранжевого твердого вещества. его основательно промывают гексаном, перекристаллизовывают из Я, Я -диметилформамнда, растворяют в разбавленной щелочи, снова осаждают ледяной уксусной кислотой и снова перекристаллизовывают. из H,g -диметилформамида для получения 10-циан-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо $i j 1 хинолизин-2-карбоновой кислоты с т.пл. выше 300оС.

Пример 70, 6-Ацетамид-4-хлор-239

-метилхинолнн восстанавливают каталитичеоки в б-ацетамид-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Тетрагидрохинолин конденсируют с диэтилэтоксиметиленмалонатом при нагре вании без растворителя в течение часа при

ЭЬ

140оС, Добавляют полифосфорную кислоту и раствор нагревают прн 100оС в течение получаса. Полученную 9-амино-6,7-дигидро-5-ме тнл-1-оксо-1 Н, 5Н-бенэо (i ) ) хинолизин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом по при40 меру 49 для получения 9-ацетамид-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо fi j) хинолизин-2-карбоновой кислоты с r.ïë. выше 310оС. Продукт,идентифицирован спектральным и элементарным анализами.

4б

Испытания полученных соединений. Острая тифозная инфекция у мьпцей. Группам по 10 самок мышей типа Ью ы ЖеЬ Мх (18-22 г) орально вводят 1,0 мл переме59 шанной в течение ночи кульгуры штамма

Ж 5аХ>попе Юа. l>phimuvium.:3аражен9 ных грызунов помешают в снабженные крышкой пластмассовые коробки, основание которых покрыто деревянными стружками.

М Пишу и воду дают по желанию.

Соединения суспендируют в 4;, ной водной акации при концентрации 4 мгlмл. Эту суспензию механически измельчают и гомогенизнруют на дробилке. Через 24 часа пос» ле инъекции начинают оральную дачу соеди522183

22

Таблица 7 пений. Их дают каждый день в течение двух недель. 3а подопытными животными наблюдают в течение 20 дней после заражения.

В табл.7 приведена активность 10-апет амидо-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1 Н,5НСоединения Х и Й обеспечивают лучшую защиту млекопитающих животных or 26 вызываемой 5аХлзопеЫа T phimurium инфекции, чем неомицин, Хрояячес«ая инфекция в мочевом канале у «рыс. Сам«и крыс типа Н m о и se u (род Syra gee - 9 a w 1 от ) анестизи- я руются эфиром и моются 70%-иым спиртом.

В середине над лобковой костью через кожу, мышцу и брюшину делают,продольное, пигидиальное углубление длиной приблизительно

2 5 см. На пузырь легко надавливают с g} обеих сторон, поднимают пинцетом, частично перевязывают в верхушке перед мочеиспускательным каналом с применением хромовых ниток. Затем в просвет пузыря впрыс кивают 0,1 мл перемешанной в течение но- ® чи культуры или другую пригодную для заражения бактерию с тем, чтобы вызвать равномерное заражение пузыря, продолжающееся, по крайней мере, в течеиие 10 дней.

Затем закрывают пигидиальиое углубление 49 зажимами из нержавеющей стали и помешаsor крыс в пластмассовые «арабки, основание которых покрыто деревянными стружками.

Пищу и воду дают по желаиню.

6,7-Дигидро-9-ф гор-5-метл-1-оксо1Н, 45

5Н-бензо fi f 3 хинолизин-2-карбоновую к ислоту (III) суспендируют в 4%-ной водной акации при концентрации 25 мг/мл для животных, которым дают больагую дозу(100мг/кг).

Эту суспензию механически измельчают и 60 гомогенизируют дробмлкой.,Более низкие концентрации приготавляют разбавлением лишь, акацией. Соединение III вводится орально через 24 час после операции и затем ежедневно в течение 20 дней. По истечении 21 35 дня животных убивают и мочевой пузырь подвергают культивации в чашке с трипто новой соевой агаровой средой. При этом зараженный организм проявляется образованием характерных многочисленных пятен. В Ю бензо(1 g j хинолизин-2-карбоцовой кислоты (I ), 6,7-дигидро-5,8-диметил-1-оксо-1Н, 5Н-бенэо $1 j) хинолизин-2-карбоновой кислоты (П ) и неомицина (известное соединение). каждый опыт входит и группа зараженных не обработанных контрольных животных. Параллельными опытами также определяют активность известных соединений.

Результаты опытов. Полученные при приенении Prot eu s Уорда.r is результаты свидетельствуют о том, что описанным методом достигалось равномерное продолжительное заражение пузыря. В большинстве лучаев заражение распространялось и на очки. Число погибших от заражения до оконания опыта животных указано в табл. 8. ля лечения or заражения требовалось оральное введение соединения Ш в коли-! честве 100 мг/кг в день в течение более

10 днФ.

Стерилизацию мочевого канала крыс осуществляют при применении соединения П1 быстрее, чем при применении налидиксиновой кислоты при одинаковых дозах 100 мг/кг.

На основании количества положительных ,культур пузыря, полученныХ различными до зами, эффективной дозой для соединения III т.е, 50 о (ЕД ), является 10 мг/кг в день. о

:Данные не являются суммой всех положительных культур на каждую дозу, так как по окончании лечения животных с зараженными пузырями за определенное время заражаются и почки.

Активность соединений П1 сравнивается с.хинолонами, налидиксиновой кислотой и нитрофурантоином. Все соединения применя ют в количестве 2,5 дозы ЕД соединения

III, определенной ранее проведенными опытами, r.е. 25 мг/кг и день. При применении соединения II I образуется меньше положи тельных культур.

Акгивкость подопытных соединений в от ношении вызываемого Proteus sp хронического заражения мочевого канала кры<" приведена в табл. 8.

522 18, 3

Таблицей

Примечание. Каждая группа состоит из 10 животных, последние три колонки указывают соотношение положительных культур к пережившим животным.

СООН

Составитель Г, Жукова

Редщстор H. Джарагетти Техред И. Ковач i Корректор А, Гриценко

Заказ 3592/318 Тираж 575 Подписное

UHHHIlH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул, Проектная, 4

Результаты опытов свидетельствуют о том, что соединение III является наиболее активным для борьбы с вызываемыми заражениями по сравнению с другими соединениями.

Формула изобре тени я

Замешенные бензо (i $ ) хинолизин-2-карбоновые кислоты или их производные по кар-i боксильной группе общей формулы

Rm где Y означает низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоген, окси-, нитро-, цианогруппу, трифторметил, аминогруппу, низшую алканамидо-, трифторацетамидо- или N,N низшую диалкиламиногруппу;

p - метил, этил или трифторметил;

И является целым числом от 0 до 2 и, когда п равно 2, то Y может быть метилендиокси- или этилендиоксигруппами, связанными с соседними положениями кольЯф ца;

m является целым числом от 0 до 2 и, когда R означает трифторметил, m равно 1, обладающие антимикробной активностью.

Приоритет по признакам:

30.12.71 при Y — низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоген, окси-, нитро-, аминогруппа, трифторацетамидо- или Й, M низшая диалкиламиногруппа;

02. 1 1. 72 при Y — низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоген, окси-, нитро-, цианогруппа, трифторметил, амино-, низшая алканамидогруппа, трифторацетамидо .-или

40 й, N — низшая диалкиламиногруппа.

Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе: 1. б Гогот, J.К i a, 5, Ьа11ач. Conf ig vrat iona1.

Correlation of Chlora phenieot wif,h

Nor - 4- ephedrine.

° Jf

Х Chem. Soc 1951, 1858 (прототип).