Способ получения производных цефалоспоринов или пенициллинов

 

О П И С А H H E {ll) 488427

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Рес{тублин (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 26.04.72 (21) 1779162/234

I (32) Приоритет30 04 71 (31) 13008 (33) США

Опубликовано 25.04.75. Бюллетень № (5l) М. Кл. .С 07е 99/16 . С 07pf99/24

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изооретений н открытий (53) УДК 547.789.Ю7 (088.8) Дата опубликования описания 10,06,75

Иностранцы

Бартон Грант Кристенсен, Раймонд Армонд Фирстоун,и

Дэвид Брюс Рандолф Джонстон (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма "Мерк энд Ко Инк" (CilIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ {ИЛИ ПЕНИЦИЛЛИЯОЦ где зил;

1(Предлагается способ получения производных цефалоспоринов и,чи пенициллинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 7-аминоцефалоспорановрй кислоты взаимодействием

7-ациламиноцефалоспорановой кислоты с реагентом, который действует как источник

;алкилкарбоновых ионов в присутствии органического растворителя. т

Прелагается способ получения производ-" ных цефалоспоринов или пенициллинов общей формулы

М (Z) (OQf

М вЂ” бензил, бензгидрил, триметилси, лил, трихлорэтил, метоксиметил, бензоилметил или метоксибен(4) представляет собой группу б где А означает водород, низший алканоилокси-, карбамоилокси-, тиокарбамоилокси-, Я -низший алкилкарбамоилокси-,g -низший алкилтиокарбамоилокси-,Я >те-динизший ал{0 килкарбамоилокси-,Я,К -динизший алкилтиокарбамоилокси-, пиридиний, алкилпиридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний; представляет собой низший алкил, низший алканоил, низшую алкокси-, галоид-низшую алкокси-, галоид-низший алкилтио-, галоид, галоид-низший алкил, низшую алканоилоксигруппу, (9-окси)-низший алкил, (й -окси)разветвленный низший алкил, (ф -замешенный)этил, аллил, бензил, нитрозо-, карба20 моил, карбонизшую алкокси-, сульфо-, сульфамоил, низший алкилсульфо-, фосфо-, нитро-, карбокси-, дитиокарбокси-. карбобенэокси-, диметиламинометильную группы.

Способ заключается в том, что соедине25 ние общей формулы

46З 427

Пример.. А. Бензгидриловый эфир

: 7-метокси-7-аминоцефалоспорановой кисло ты.

Перемешивают в течение 30 мий, смесь )

".100 мг. порошкообразного 2,4-динитрофенил <О

; гидразина, 85,5 мг моногидрата A -толуол сульфокислоты в 3 мл абсолютного этанола.

:Вносят раствор 304 мг бензгидрилового

: эфира 7-метокси-7-(tl -нитробензилиденами-, но)цефалоспорановой кислоты в 3 мл этано-, 45

:ла и 0,5 мл хлористого метилена. Смесь ,перемешивают 30 мин. ., фильтруют, "пирог . промывают этанолом, фильтраты упаривают под вакуумом при комнатной температуре

:или ниже. Твердое вещество (остаток) нес- 5О колько раэ промывают эфиром и сушат ! ,струей азота. Оно представляет собой то:зилатную со.и, бенэгидрилового эфира 7-ме- такси-7-:амино-цвфалосйорановой кислоты. .

Тозилатную соль переводит в свободный амин следующим образом. Тотовят смесь

3,5 мл эфира, 0,5 мл этилацетата, 2 мл л -ъ-» - » ! где М,Я И (Z) имеют приведенные значения, каждый из символов6,К и. E означает водород, нитро-, метилсульфонил, группу эфира карбоновой кислоты, карбоксиамид или цианогруппу,!подвергают взаимодействию с амином в присутстции кислоты.

Из аминов можно применять анилин, гидразин или производные гидразина, такие как фенилгидразин,2,4-динитрофенилгидразин.

Кислотным катализатором может быть силь-. ная органическая или неорганическая кисло4 J та, например соляная или fL -толуолсульфокислота, Предпочтительно использовать гидрохлорид анилина, который служит и кислотой и амином. Условия реакции регенерации подбирают так, чтобы не употреблять нежелательный гидразин и чтобы це происходило циклизации. Реакцию осуществляют предпочтительно в среде низшего спирта, содержа щего 1-5 углеродных атомов, например ме- танола, этанола и тому подобное, но можно и в среде других растворителей, например диметоксиэтана или диметибформамида. Реакцию проводят при 20-22 С,, воды и 22 мг дикалийфосфата (К НРО ).

,Вносят в нее 100 мг тозилатной соли ,4

;бензгидрилово о эфира 7 метокси-7-амино.цефалоспорановой кислоты и смесь энер«

5,, гней?об взбалтывают несколько минут. После разделения фаз водную фазу вновь экстраГ гируют эфиром, объединяют органические

1фазы, сушат безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в остатке под) луч®ют смолистое вещество. Продукт нескапько раз растворяют в небольшом объеме хлороформа и вновь упаривают в глубо омм вакууме, в остатке — смола.

1 . ИК-и ЯМР-спектры продукта подтвержда15.;ют структуру бензгидрилового эфира 7-метокси-7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Б. Бензгидриловый эфир 7-метил-7 аминоцефалоспорановой кислоты.

Смесь 109 мг порошкообразного

20 2,4-динитрофенилгидразина, 106 мг моно гидрата tl, -толуолсульфокислоты и 10 мл абсолютного этанола перемешивают. 30 ла н. Вносят в смесь раствор 300 мг бен згидрилового эфира 7-метил-7-(4-нитро-!

g5;-бензилиденамино ) -цефалоспорановой кисло:ты в 3 мл этанола, Смесь продолжают ! перемешивать еще 30 мин., фильтруют "пи(Ю

Фф ф .рог хорошо промывают этанолом, фильтраты упаривают под вакуумом при комнат-.

30 ной температуре или ниже комнатной.

Остаток представляет собой тозилатную соль бенэгидрилового эфира 7-метил-7,-аминоцефалоспорановой кислоты, которую переводят в свободное основание.

35 Тоаилатную соль переводят в свобод ный амин следующим образом. Готовят

;смесь 3,5 мл эфира, 0,5 мл этилацетата, 2 мл воды и 22 мг. дикалийфосфата.

Вносят 100 мг тозилатной соли бензгид, рилового эфира 7-оксиметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и смесь энергично

:взбалтывают несколько минут. После разделения фаз водную фазу вновь -экстрагируют эфиром, объединяют органические фазы и сушат безводным сульфатом магния, упаривают под вакуумом, в остатке получают смолистое вещество, Его несколько раз растворяют в небольших объемах хлороформа и упаривают в глубоком вакууме, в остатке — смола. Это вещество имеет ИКи ЯМР-спектры, аналогичные описанным.

В. Бензгидриловый эфир 7-оксиметил-7аминоцефалоспорановой кислоты.

Смесь 100 мг порошкообразного 2,4-динитрофенилгидразина, 85,5 мг моногид; рата fL -толуолсульфокислоты и 3 мл абсодютного этанола перемешивают 30 мин. 6842

„7

7-амино-7-(,ф -метил) оксиметилцефа:лоспорановая кислота, 7-амино-7-(б -изопропил)оксиметилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-(ф -цианоэтил)цефалоспорановая кислота,, 7-амино-7-(J3 -нитроэтил)цефалоспорановая кислота, 7-амино-7-(ф -формилэтил) цефалоспорановая кислота, 7-амино-7-аллилцефалоспорановая. кислота, 7-амино-7-бензилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-цианоцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-нитрозоцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-карбамоилцефалоспорановая

I кислота, 7-амино-7-карбоэтоксицефалоспорановая кислота, 7-амино-7-сульфоцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-сульфдмоилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метилсульфоцефалоспорановая кислота, 7-амина-7-фосфоцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-нитроцефалоспорановая кислота, 7-амико-7-карбоксицефалоспорановая кислота, 7-амино-7-дитиркарбоксицефалоспорановая кислота, . 7-амико-7-диметиламинометилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метил-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-этил-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-пропил-3-карбамоилоксидецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метокси-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-этокси-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-бутокси-3-карбамоилоксиме-! тилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метилтио-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-этилтио-3-хлорметилдецефа- лоспорановая кислота;, 7-амино-7-изопропилтио-3-карбамоилоксидецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-ацетил-3-метилдецефалосцорановая кислота, 7-амино-7-пропи они л-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 4 б

7-амино-7-трифторметокси-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-трифторметилтиср-3-метйлдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-хлор-3-метилдецефалоспора1О новая кислота, 7-амино-7-бром-3-карбамоилоксиметил,децефалоспорановая кислота, 7-амино-7-фтор-3-.карбамоилоксиметил децефалоспорановая:кислота, 7-амино-7 дифторметцл-3-метилдецефа:лоспорановая кислота, 7-амино-7-ацетокси-3-метилдецефало спорановая кислота, 7-амино-7-пропионилокси-3-карбамоил О,оксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-оксиметил-3-метилдецефало- .

:. спорановая кислота, 7-амико-7-(Й -метил) оксиметил-3-ме1

:тилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-(Q -изопропил)оксиметил. -3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7.-(Я -цианоэтил).-З-метилдецефалоспорановая кислота, 1

7-амино-7-(.Я -нитроэтил) -3-метилдеI цефалоспорановая кислота, 7-амино-7-{ ф -формилэтил) -3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-аллил-3-хлорметилдецефалоgg спорановая кислота, 7-амино-7-бензил-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-циано-3-карбамоилоксиметилдецефа 10cIIopBHoBBB кислота, щ 7-амино-7-нитрозо-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 7-амико-7-карбамоил-3-метилдецефа лоспорановая кислота, 7-амино-7-карбоэтокси-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-сульфо-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, . 7-амико-7-сульфамоил-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, щ 7-амино-7-метилсульфо-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-фосфо-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-нитро-3-метилдецефалоспоЖ . рановая кислота, 7-амино-7-карбокси-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, бЗФ27

9 ., 7-амино-7-дитиокарбокси-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-диметиламинометил-3-ме-. тилдецефалоспорановая кислота, 6-амино-6-пропилпенициллановая. кислота, 6-амико-6-метоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-этоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-бутоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-метилтиопенициллановая кислота, 6-амино-6-пропилтиопенициллановая кислота, 6-амино-6-бутилтицпенициллановая кислота, 6-амино-6-ацетилпенициллановая кислота, 6-амино-6-пропионилпенициллановая кислота, 6-амино-6-(Я -цианоэтил)пенициллано-. вая кислота, 6-амино-6-(ф -нитроэуил)пенициллановая кислота, 6-амино-6-(P -формилэтил)пенициллановая кислота, 6-амино-6-аллилпенициллановая кислоra, !

6-амино-6-бензилпенициллановая кисло-.:

;та, 6-амино-6-цианопенкпиллановая кисло)та, 6 -амино-6-нитрозопенициллановая кис-!

: лота, 1

6-амино-6-карбамоилпенициллановая кислота, 6-амино-6-карбоэтоксипенициллановая

,,êèñëoòà, 6-амино-6-сульфопенициллановая кис-! . лота, 6-амино-6-сульфамоилпенициллановая

I ! кислота>

6-амино-6-метилсульфопенициллановая .кислота, 6-амино-6-фосфопенициюпаноеая кисло- . . та, 6-амино-6-нитропенициллановая кисло1 та, 6-амино-6-карбоксипеницилланавая ! .кислота, 6-амино-6-дитиокарбоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-диметиламинометилпенипил.лановая кислота, 6-амино-6-трифторметоксипени циллано вая кислота, 6-амино-6-трифторметилтиопенициллановая кислота, 6-амино-6-хлорпенициллановая кислота, . 6-амино-6-бромпенициллановая кислота, I

6 -амино-6-фторпенициллановая кислота, 6-амино-6-дифторметилпенициллановая кислота, )Q 6-амино-6-ацетоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-пропионилоксипенициллановая кислота, 6-амино-6-оксиметилпенициллановая

15 кислота, 6-амино-6-(5 -метил) оксимети лпеницил лановая кислота,:.

6-амино-6-(4 -изопропил)оксиметилпе .,нициллановая кислота. !

Предмет изобретения

1, Способ получения производных це фалоспоринов или пенициллинов общей фор! Ì ËÛ

В где М вЂ” бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, бензоил>

35 метил или метоксибензил; () представцяет со и

1 !

2

I — С вЂ” (СН ) или .= С вЂ” СН А

3 2

40 где А означает водород, низший алкапонл1, . окси, карбамоилокси, тиокарбамоилокси,, М -низший алкилкарбамоилокси, Я -низший

) алкилтиокарбамоилокси, Я, Я вЂ” динизший алкилкарбамоилокси, 5> 5 -динизший ал45 jкилтиокарбамоилокси, пиридиний, алкилпиридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний;

8, означает низший алкил, низший алканоил, низший алкокси, галоид-низший 50 алкокси, галоид-низший алкилтио, галоид, (галоид-низший алкил, низший алканоилоа) . си, (о(-окси)-низший алкил, (gl -окси):-разветвленный низший алкил, (Д-заме1 .шенный) этил, аллил, бензил, нитрозо, 55 ""карбамоил, карбонизший алкокси, сульфо, сульфамоил, низший алкилсульфо, фосфо, нитро, карбокси, дитиокарбокси, карбобен12

H Я

C=N

11.з ,*аокси.или диметиламинометил,- отличающийся тем, что соединение общей формулы

СООТГ где N, В 1 и (Х) имеют .приведенные значения, . каждый из символов Q К и J означает водород, нитро, метилсульфонил группу ефи- "1 .ра карбоновой кйслоты, карббксиамид или, цианогруппу, подвергают взаимодействию с амином в присутствии-кислоты .

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве амина используют анилин, фенилгидразин, 2,4- динитрофенилгидразин.

З.Способпоп1, отли чаюший с я тем, что кислотой служит соляная

1О: или, Ъ -толуолсульфокислота.

4.Способпоп1, отличающий. с я тем, что процесс ведут в присутствии спиртового растворителя.

5.Способпоп.4, о тли чающииЪ ся тем, что растворителем служит низший спирт с 1-5 углеродными атомами.