Способ получения алканоламинов или их солей в виде рацематов или оптически - активных антиподов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 559642 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27,06.73 (21) 1933980/04

2 (51) М. Кл.

С 07 С 93/06 (32) 06.07.72 (33) Швеция (23) Приоритет (31) 8927/72

Государственный комитет

Совета Кинистров СССР оо делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 25.0577 Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (63) УДК

547.233.07 (088.8) Иностранцы

Педер Бернхард Бернтссон, Арне Элоф Брендстрем, Энар Ингемар

Карлссон, Стиг Аке Ингемяр Карлссон, Ларк Эк, Бенни оджер

Самуэльссон, Свеи Эрик Сестранд, Герт Кристер Страндлутщ и Бернт Арне Хяльмар Аблад (Швеция)

Иностранная фирма

"АБ Хессле" (Швеция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАНОЛАМИ!!ОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ—

АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Иу II ©y qgоH© 4 gpss> @2 @ © < СБО Б2 l

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе алканоламинов, обладающих фармакологической активностью.

В литературе широко описаны различные производные алканоламинав, которые, как правило, находят применение в медицине в,качестве р адренергических рецепторов.

В частности известен способ получения соединений где R> —. алкил или оксиалкил; йе — алкаиоил, циклоалканкарбонил, ароил, аралканоил, арилоксиалканоил, арилсульфонил;

Rз — галоген, нитрил, алкилтио, циклоалкил, алканоил, алкоксикарбоннл, заключающийся в том, что соедптение формулы

Kg где Яз и Аз!имеют вышеуказанное значение, 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы

Z — RI . где R имеет указанное выше значение;

Z — реакционноспособная зтерифицированная в сложньш эфир пщроксильная группа.

Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о получении алканоламинов общей форму лы 1 где R, — алкил или оксиалкил;

Rg — карбамоиламиноалкил, моно- или диалкплкарбамоиламиноалкил, карбамоиламиноалкок сил, моно- или диалкилкарбамоиламиноалкоксгл, карбамоилоксиалкил, моно- или диалкилкарбамоилоксиалкил, алкилкарбамоилоксиалкил, карбамоилоксиалкоксил, моно- или диалкилкарбамоилоксиалкоксил;

R3 — водород, галоид, алкил, алкенил, алкинил, алкоксимеп л, алкоксил, алкенилоксил, апкштилоксил, алкилтио-, алкенилтио-, алкинилтиогруппа, ашшьная группа, или их солей.

559642

Вместе с тем указанные соединения обладают ценными свойстваии.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей формулы I I

Е3 где R и йэ имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” гидроксильная группа;

Z — реакционноспособная зтерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или Х и

Z вместе обвазуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей фор мулы I I! ! !Нг — В где R — имеет вышеуказанное значение, Целевые продукты выделяют в виде свободного соединения илн соли.

Можно получать, например, основные нейтральные или смешанные соли. Кисл отноаддитивные соли новых соединений известными способами. можно превращать в свобс дные соединения. Получаемые свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами, Предпочтительными кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, серная кислота фосфорнвя кислОта аэОтная кислота 3р хлорная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклнческие карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная, пара-аминобензойная, антраниловая, пара- оксибензойная, салициловая или пара- аминосалициловая кислоты, метилен- бис(2-оксинафтойная), 4о метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, нафтилсульфоновая кислоты или сульфанилОВая кислота, метионин, трнптофан лизин или аргинин.

Новые соединения могут быль вьщелены в виде 45 оптических антиподов или рацематов, или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, они могут иметься в виде смеси изомеров (смеси рацематов) .

Смеси изомеров (смеси рацематов), которые получают, в зависимости от физических и химических различий компонентов, могут быль разделены на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, например, путем хроматографин и/или фракционированной кристаллизации.

Получаемые рацематы можно разделять известными способами, например, путем перекристаллиэации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или реакцией с оптии ски активными кислотами, причем образуются 6р соли соединения, которые разделяют с учетом их различной растворимости в диастереомерах, иэ которых под воздействием соответствующего реагента можно выделить антиподы. Пригодными оптически активными кислотами являются, например, - и D-формы винной кислоты, ди- отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфаросульфоновой кислоты или хинной кислоты, Пример 1. 1,2-Эпокси-3- (4- (2- метилкарбамоилоксиэтокси) -фенокси) -пропан (13,1 г) смешивают с 100 мл изопропанола и 13 мл изопропиламина. Смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником над кипящей водяной ванной.

Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в эфире. Гидрохлорид осаждают при добавке газообразного HCI в эфир при рН4.

После перекристаллизации из ацетоннтрила получают гидрохлорид 1-изопроп)!Ламино -3- (4-(2° метилкарбамоилоксиэтокси) - фенокси) - пропанола- 2. Т. пл. 124 С. Мол. в.: найден 365, вычислен: 362,5.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения в виде гидрохлоридов. р и м е р 2. 1-Изопропиламино-3-. (2 хлор - 4 - (2-диметилкарбамоилоксиэтокси)-фенокси) -пропанол-2, т. пл. 115 С. Эквивалентный вес: найденный 415; расчетный 411.

Пример 3. 1-Изопропилямино-3- (4-(2- карбамоилоксиэтокси) - фенокси1 -пропанол-2, т. пл. 146 С. Эквивалентный вес: ныщенный 356; расчетный 348,5.

П р и и е р 4. 1-Изопропиламино-3- (4-(3- метилкарбамоилоксипропил) -фенокси) -пропанол-2, т. пл. 127,5 С. Эквивалентный вес: найденный 361; расчетный 360,5.

Пример 5. 1-Изопропиламино-3- (4(2 - метнлкарбамоилоксиэтил). - фенокси) - пропанол-2, т. пл. 50 С. Эквивалентный вес: найденный

349,5; вычисленный 346,5.

Пример 6, 1- Изопропиламино-3-(2-хлор-4- (2-метилкарбамоилоксиэтил) -фенокси)- пропанол-2 получают из 2-хлор-4- (2-метилкарбамоилоксиэтил) -фенил- глицидилового эфира, т. пл. 138 С.

Пример 7. 1-Изопропиламино-3- (4 (2-диметилкарбамоилоксиэтил) -фенокси) -пропанол-2 получают из 4- (2- диметилкарбамоилоксиэтил) -фенил-глицидилового эфира. т. пл. 115 С.

Пример 8. 1-Изопропиламино-3- (4- (2-карбамоилоксиэтил) -фенокси) -пропанол-2 получают иэ 4- (2-карбамоилоксиэтил) -фенилглицидилового эфира, т. пл. 108 С.

Пример 9, 13г 2;хлор-4- (2- диметилкарбамоилоксиэтокси) -фенола добавляют к

200 мл эпихлоргидрина и 0,5 мл пиперидина.

Полученную смесь в течение 10 час нагревают над кипяитей водяной ванной. Затем упаривают избыток эпихлоргидрина и остаток растворяют в хлороформе и встряхивают сначала 2н. HCI и затем Нг О.

После упаривания остаток растворяют в 50 мл

559642 изопропанола и к смеси добавляют 50мл изопропиламина; полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. Растворители упарнвают и к остатку добавляют 2н. NaOH и затем смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу упарнвают, затем остатки превращают в их гндрохлориды согласно примеру 1. Таким образом получают гидрохлорид 1-изопропиламино-3- (2-хлор-4- (2диметилкарбамоилоксиэтоксн) — фенокси) -пропанола-2, т. пл. 115 С. Эквивалентный вес: найден

412; вычислен 411.

Пример 10, 1- (4-(2- Изопропилкарбамоиламиноэтил) -фенокси) -3- изопропиламинопропанол- 2 получают аналогично примеру 1 из

1,2- эпок си- 3 (4- (2- изопропилкарбамоиламнноэтнл) -фенокси) -пропана н изопропиламина. Целевой продукт вьщеляют без предварительного переведения в гидрохлорид. Т. пл. 132 С (основание).

Мол.в.: найден 340, вычислен 337.

Х

1 мн,ан-сн., -а

Формула изобретения

Способ получения алканоламинов общей формулы 1

«На 11О110Н -ИНВ

В, ЗО

Составитель Л. Иоффе

Техред Н. Андрейчук

Корректор С. Шекмар

Редактор А. Бер

Заказ 1341/115

Тираж 550 Подлиснов

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 I 3035, Москва, Ж-35, Раушскав нас., д. 4/5

Филиал (РПН Патент", г. Ужгород, ул. Проел.нав, 4 где R> — алкил или оксиалкил, йа — карбамоиламиноалкил, моно- или ди. алкилкарбамоиламиноалкил, карбамоиламиноалкоксил, моно- или дналкилкарбамоиламиноалкоксил, карбамоилоксиалкил, моно- или диалкилкарбамонлоксиалкил, алкилкарбамоилоксиалкил, карбамоилоксиалкоксил, моно- или диалкилкарбамоилоксналкоксил;

R3 Водород галоиду алкилу алк енин у .алкиннл, алкоксиметил, алкоксил, алкенилоксил, алкинилоксил, алкилтио-, алкенилтио-, алкиниэ тио- группа, ацнльная группа, илй их солей, о т ° л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы ll где Яз и R> имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” пщроксильная группа;

Z — реакцнонноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или Х и

Z вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы! П

NH2-Rl где R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода.