Способ расщепления рацемического пантолактона

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА? ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Респубпия (11) 5674О8 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21,01,75 (21) 2099857/04 (51) М. Кл. С07 D 307/06 (23) Приоритет — (3".) 30.01.74

09.11.74 (31) Р 24 04 3(f5.8 (33) ФРГ

Р 24 53 283.0 (43) Опубликовано 30.07.77 Бюллетень № 28

Гасударственный комитет

Совета Мнннстров СССР по делам нзобретеннй н аткрытнй (53) УДК 547.314.07(088.8) (45) Дата опубликования Описания16.07,77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Гоффман, Вальтер Гиммеле, Иоахим Пауст, Карл фон Фраунберг, Гардо Зигель и Зигберг Пфоль (ФРГ)

Иностранная фирма

"БАСФ АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ РАСЩЕПЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО

ПАНТОЛАКТОНА

Данное изобретение относится к способу рас. щепления рацемического а - окси - P, P - диме тил - 7бутиролактона - d, 3 - пантолактона, на его оптические антиподы; d - (— ) - пантолактон используется в синтезе получения биологически активной d - (+) - пантеновой кислоты, d - (+)

-паитенола и d - (+) - пантетина.

Известен способ расщепления рацемического пантолактона взаимодействием щелочной соли d, г.пентойной кислоты с (n - нитрофенил) - 2 - - 10

-аминопропанциолом - 1, 3 и последующей кристаллизацией обраэуюи)ихся при этом диастереомерных солей из селективных растворителей. Выход d - (— )

- пантолактона 41 — 43% (1) .

Недостатком данного способа является низкий 15 выход целевого продукта, кроме того требуемый L- (+} - 1- (n - нитрофенил) - 2- аминопроггандиол-1, 3 - получают трехстадийным способом, что усложняет технологический процесс разделения рацемического пантолактона. 20

Цель изобретения — увеличение выхода продукта и упрошегпге технологии процесса.

Поставленная цель достигае гся тем, что расщепление ведут кислотноаддитинггыми солями (--) - 3аминометиггпинана или (+) - 3 - аминомеп,гп инана. 25

Предпочтительно смешивают водный раствор щелочной соли d, ь - пантойной кислоты с кислотноаддитивной солью (— ) - 3 - аминометнлпинана или (+) - 3 - аминометилпинана в молярном соотношении 1:0,5 — 07.

Согласно предлагаемому способу рацемический пантолактон расщепляют с высокой чистотой и с очень хорошим выходом на его оптические антиподы, поскольку соли (-) - или (+) - 3 - амино летилпинана c d- или с E - пантойегой кислотОЙ (имеют очень различную растворимость). Преимушеством (+) - 3 - аминометилпинана при его п аменении для расщепления d, (- пантолактона является его низкий молекулярный вес, благодаря чему можно использовать сравнительно неболыние количества оптически активного вспомогательного вещества. При применении (4 )- 3 - аминометилпинана для расщепления рацемата диас гереомерная соль из d - пантойной кислоты и (+) - 3 аминометилпинана выпадает в чистой кристаллической форме. Из этой кристаллической фракции желаемый d - панголактон можно получить в кристаллической форме.

При применении (-) - 3 - амидометилпинана получают диастереомернуfo со:Ih () - 3 - амнно567408 метилпинана с т, - пантойной кислотой в почти чистой кристаллической форме, если смешивают водные или водно-спиртовые, в частности, водно-метанольные растворы d, Г - пантоата натрия с гидрохлоридом (— ) - 3 - аминометилпинана. При этом желаемый д - пантолактон получают в опти-. чески чистой, кристаллической форме из маточного раствора, Низкая температура кипения (— ) - и (+)-3 ° аминометилпинанов в 110 С при 20 мм рт.ст. облегчает очистку и рекуперацию использованного оптически ° активного основания. Раде мический пантолактон взаимодействует с эквивалелтным количеством гидроокиси ще>точного металла, в частности, гидроокиси натрия, в водном растворе, с образованием соли щелочного металла рацемической пантойной кислоты, причем водный раствор

I пантолактона целесообразно в течение or 20 мин до

2 час нагревать до 50 — 100 С. Получаемый таким образом раствор соли щелочного .металла d, пантойной кислоты целесообразно смешивать с эквивалентным количеством кислотно-аддитивной соли (— ) - или (+) - 3- аминометилпинана. Причем рекомендуется работать при температурах от 0 до

90 С, предпочтительно от 40 до 60 С.

В качестве кислотноадцитивных солей применяют соли сильных неорганических кислот, галогенводородные соли, в частности хлориды и бромиды.

Но можно также использовать нитраты, фосфаты и соли органических кислот, в частности ацетаты..

Целесообразно применять растворы, содержащие от

5 до 40 вес,% пантолактона.

Кислотноаддитивную соль добавляют в твердом виде или целесообразно в среде растворителя, предпочтительно в воде. В качестве растворителей, которые смешиваются с водой, можно использовать и низкие спирты, например метанол или этанол, ацетон, нитрилы, например ацетонитрил, амиды кислот, например диметилформамид в частности в смесях с водой. Обычно применяют растворы, содержащие от 5 до 25 вес.% кислотноаддитивной соли. При применении в качестве растворителя водного спирта содержание спирта может составлять до 60 вес.%, предпочтительно от 30 до 50 вес.%*

Диастереомерные соли d и Г- пантойных кислот и (— )- или (+) . 3 - аминометилпинана получаются в результате реакции обмена. При этом труднорастворимая соль d - пантойной кислоты (+) - 3=аминометилпинана или К - пантоат (— ) - 3

-аминометилпинана выкристаллизовывается из раствора и может быть отфильтрован от оставшейся в маточном растворе ле гк ораств оримой соли.

Отфильтрованную соль d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана или соль E- пантойной кислоты (— ) - 3 - аминометилпинана растворяют или суспендируют в воде и смешивают обычным методом с достаточным количеством гидроокиси щелочного металла, например, натрового щелока.

Чистоту отфильтрованной соли можно улучшить тем, что кристаллизат снова суспендируют в воде, сильно размешивают около 10 мин и потом снова отфильтровывают. Путем экстракции органическим растворителем, например, простым эфиром или хлористым метиленом, извлекают и рекуперируют (— )- или (+) - 3 - аминометилпинан. После этого водную фазу, для лактонизации, целесообразно педкислигь соляной кислотой или серной кислотой до значения рН 1 и по окончании лактонизации, достигаемой обычно в результате стояния смеси в течение 2 час при комнатной температуре, извлекают d - (— ) - пантолактон такими органическими растворителями, как хлористый метилен или простой эфир.

50 разно осуществить тем, что соль щелочного металла

d, E - пантойной кислоты смешивают только с половиной эквивалентного количества кислотноаддитивной соли (— ) - 3 - аминометилпинана или (+ ) - 3 - аминометилпинана. При этом выкристаллизовывается труднорастворимый диастереомерный E- пантоат (— ) - 3 - аминометилпинана или d—

-пантоат (+) - 3 - аминометилпинана, à d - пантойная кислота или E - пантойная кислота остается растворенной в виде щелочной соли, При этом способе целесообразно работать с молярным соотношением

Раствор соли E- пантойной кислоты (+) - 31у -аминометилпинана обрабатывают щелочью, рекуперируют остаток. (+) - 3 - аминометилпинана и после подкиоления получают 0- (+) — нантолактон.

E - (+) - пантолактон можно подвергать рацемизации известным способом и получаемый рацемат

2О можно, возвращать в процесс. ь - Натрийпантоат можно также подвергать простой рацемизации непосредственно в растворе, без отделения P (+)-пантолактона.

Из раствора d - пантоата (— ) - 3 - аминомер тилпинана можно выделить желаемый d - пантолактон и очистить его. Сначала добавляют по крайней мере эквивалентное количество сильного основания, например, натровый щелок, отделившийся (— )

- 3 - аминометилпинан выделяют путем экстракции

ЗО органическим растворителем, например простым эфиром или бензолом, и потом водно-щелочный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой или серной кислотой.

При этом сначала отделяется d - пантойная

35 кислота, которая скоро превращается в циклическое соедининение d..--::() - пантолактон и может быть извлечена иэ водного раствора соли при помощи таких растворителей, как хлористый метилен или простой эфир.

40 Кристаллический 1! - пантоат (— ) - 3 - аминометилпинана можно аналогичным методом расщепить на (— ) - 3- аминометилпинан и 3- пантолактон при помощи водной щелочи, причем получают как остаток (— ) - 3 - аминометилпинана, так и

45 -1-пантолактон, который можно подвергать рацемизации по известному методу и возвращать в процесс, Предлагаемое расщепление рацемата (— ) - или (+) 3 - аминометилпинаном особенно целесооб567408

1:0,5 до 0,7. После фильтрации полученный фильтрат подкисляют вышеописанным образом и из него вьщеляют о - (— ) - или e- (+) - пантолактон путем извлечения органическим растворителем, Концентрации соответствуют вышеуказанным условиям.

Оставшуюся в фильтрате щелочную соль 1-пантойной кислоты можно без превращения в ь-(+) - пантолактон сразу подвергнуть рацемизации и снова испольэовать для расщепления рацемата.

Оставшуюся соль d - пантойной кислоты (+) - 3 аминометилпинана расщепляют гипроокисями щелочных металлов, отделившийся (+) - 3 - аминометилпинан извлекают органическими растворителями в щелочной среде, а водную фазу подкисляют.

По завершении лактонизации извлекают d - (— )

° пантолактон органическими растворителями.

Оптически активные основания (+ )и (— ) - 3 - аминометилпинаны — устойчивы на отдельных стадиях осуществления данного способа, Ни на одной из необходимых стадий реакции не получают поддающихся измерению количеств побочных" продуктов, благодаря чему при рециркуляции (+)- или (-) - 3 - аминометилпинана и г,пантолактона для повторного применения их не требуется специальных операций очистки ни 3аминометилпинана ни рацемизированного пантолак тона.

Оптическая чистота разделенного по предлагаемому способу с(- пантолактона соответствует даже после двадцатикратной рециркуляции применяемого оптически активного основания, оставшегося каждый раз рацемизированного пантолактона, а также применяемых растворителей — в пределах погрешностей анализа указанным в примере 3 данным, получаемым после первого разделения, так что не нужны специальные операции очистки.

Использование легкодоступных, вышеуказанных кислотноаддитивных солей (+)- или (— ) - 3 - аминометилпи нана, позволяет получить оптически чистый (— ) - пантолактон с выходом до 84%.

Пример 1.

А. (+) - 3 - формилпинан. В сосуд высокого давления емкостью 1 л подают 500 мл (428 г) (— )"d - пинена с удельным вращением плоскости поляризации (а) о = -35,8 (чист. 1 дм) и 250 мг димерного циклооктадиенил - 1, 5 - хлорида родня, После вытеснения воздуха смесью иэ окиси углерода и водорода в эквимолярном соотношении повышают давление до 100 атм и затем нагревают реакционную смесь до 110 С, причем дополнительной подачей газовой смеси нод давлением в течение

6 час поддерживают давление 650 атм. После охлаждения и понижения давления получают реакционную смесь, которая, по результатам анализа газовой хроматографии, состоит из 11 вес.% (— ) - а пинена, 61 вес.% оптически активного 3 - формилпинана и 26 вес:% альдсгида, представляющего собой структурный иэомер. Геаклионную смесь отгоняют от катализатора путем. молекулярной перегонки при пониженном давлении. Получаемый погон подвергают фракционной перегонке в колонне с 20-ю подвижными тарелками и флегмовым

5 числом 1:5. При 103 — 104 С и 18 мм рт.ст. получают

285 г (+) - 3 - формилпинана со значением (а) =

+19,17 (чист.). Выход (+ ) - 3 - формилпинана составляет 52% от теоретического, в пересчете на (— ) - а - пинен.

10 Б. (— ) - 3 - формилпинан. В автоклаве с мешалкой с электромагнитным управлением, имеющем реакционный объем в 10л, нагревают

3000г (ок. 3,5л) (+) - а - пинена со значением (a),э = +38,0 (чист.) и 1 г димерного хлористого !

5 циклооктадиен - 1, 5 - ил родня (RhCICOD)„

70 С и подвергают реакции со смесью из окиси углерода и водорода в объемном соотношении 1:1 при давлении 650 атм. Указанное давление поддерживают в течение 36 час дополнительной подачей

20 газовой смеси под давлением. По окончании реакции дают остыть под давлением и затем снимают давление в автоклаве. Получают реакционную смесь, которая, по результатам анализа газовой хроматографией, состоит из 15,5% a - пинена, 1% P25 «пинена, 72,1% (— ) - 3 - формилпинана и 10,4% изомерных альдегидов. Реакционную смесь разделяют фракционной перегонкой. Получаемые 1810 г чистого по структуре (— ) - 3 - формилпинана имеют значение (а) = — 23,1 (чист.) и темпераЭО туру кипения 77 С при 5 мм рт.ст.

Пример 2.

А. (+) - ° 3 - аминометилпинан и гидрохлорид (+) ° 3 - аминометилпинана.

В сосуд высокого давления емкостью 2,5л подают 300г этанола и 50r скелетного кобальтового катализатора (кобальта Ренея) и удаляют воздух промывкой азотом. Затем подают под давлением 400 r жидкого аммиака и водород до достижения общего давления 50 атм, Затем реакционную

40 смесь нагревают до 80 С и с помощью водорода создают давление 150 атм. В течение 6 час порциями добавляют 200 r (+) - 3 - формилпинана. По истечении дальнейших 2 час реакционную смесь охлаждают и снимают давление. Получают 650 г

45 смеси, из которой путем фракционной перегонки выделяют 106 r (+) - 3 - аминометилпинана с температурой кипения 110 — 111 С при 20 мм рт.ст.

120г полученного таким образом 3 - аминометилпинана растворяют в 1,3л пентана и, размеЬО шивая, вводят сухой хлористый водород lIpH температуре 0 — 5 С. Когда в смеси больше нет свободного амина, отсасывают и сушат образовавшиеся кристаллы, Получают 142 г гидрохлорила (+) - 3аминометилпинана со значением (a)> = +35,4 (c=

1, метанол). 118 г гидрохлорида (+) - 3-аминометилпинана, имеющего значение (а)

+35,4,, перекристаллизовывают иэ бутилацетата

-этанола. Получают 85 г гидрохлорила (+ ) - 3 аминометилпинана со значением (а)2 —.— +40,5 . Из маточного раствора получант еою 291 со значением

567408

7 (с) 3 = 17,3 . Соль со значением (а)- = +40,5 пе рек ристаллизовывают еще раэ иэ бутилацетата—

-этанола, Получают 70г гидрохлорида (+) - 3аминометилпинана со значением (а). = +44,3 .

23

Если 30 г гидрохлорида (+) - 3 - аминометилпинана со значением (а) = t35,4 перекристашазо". вывают три раза из смеси из уксусного эфира и метанола, то получают гидрохлорид (+) - 3 о аминометилпинана со значением (а) 2 =Ч4,7 .

Б, (—,) - 3 - аминометилпинан. В автоклаве с мешалкой нагревают 150 г скелетного кобальтового катализатора (кобальт Ренея), суспендированного в 1000 мл этанола и 3,5 кг аммиака, до

80 С. Затем подают водород под давлением до достижения общего давления 150 бар. В течение

6час вкачивают 2020г (— ) - 3 - формилпинана.

Дополнительной подачей водорода под давлением поддерживают постоянное давление. По окончании реакции автоклаву дают остыть и снимают давление. Выход реакции (3450 г) разделяют фракционной перегонкой. Получаемые 1450 г чистого по структуре (— ) - 3 - аминометилпинана с температурой кипения 100 С при 11 мм рт.ст. имеет значение (а) 3 = 32,6 . (чист) .

Гидрохлорид (— ) - 3 - аминометилпинана. В трехгорлой колбе емкостью 1л смешивают 100г (-) - 3 - аминометилпинана со значением (n)>

-32,6 (чист.) с 100 мл метанола и 500 мл бутилацетата. При температуре 0 — 5 С внутри колбы в жидкость вводят сухую, газообразную HCE. Осаждается гидрохлорид (— ) - 3 - аминометилпинана. По окончании осаждения добавляют 25 мл метанола, нагревают в течение часа с обратным холодильо ником и затем охлаждают до 0 С, Осевшиеся кристаллы отсасывают, промывают 100 мл холодного бутилацетата и сушат. Получают 91 г гидрохлорида (— ) - 3 - аминометилпинана со значением (о) = — 44,0 (с = 4; СНэОН). Путем реакциис водйым натровым щелоком, экстракции йростым эфиром и последующей перегонки из гидрохлорида можно получить (-) - 3 - аминометилпинан со значением (а) = — 39,6 (чист.), Пример 3. К раствору из 10 частей гидроокиси натрия в 100 частях воды добавляют 32,5 части d, с - пантолактона. Затем эту смесь нагревают в течение 30 мин до 80 С, причем образуется рацемическая натриевая соль пантойной кислоты. Подачей

2 н раствора соляной кислоты регулируют значение рН полученного раствора до 8,5. В раствор в течение

10 мин при комнатной температуре, разменивая, вводят раствор из 24,5 части гидрохлорида (+) - 3о

-аминометилпинана; (а) = +43,1 (с = 1, метанол) в 150частях воды, в результате чего сразу выпадает совокупность кристаллов и маточного раствора в виде густой массы. После размешивания в течение 2 час при комнатной температуре суспенэию охлаждают до 0 С, совокупность кристаллов и маточного раствора отсасывают и промывают дважды неболыж м количеством холодной воды. После сушки кристаллов получают 38,6части соли d-пантойной кислоты (4 ) - 3 - аминометилпинана выход 98%; (а) о = 40,3 (с = 1, метанол).

Получаемый фильтрат подщелачивают разбавленным натровым щелоком и извлекают кратко.

5 временным встряхиванием с 50частями простого эфира для удаления остатков непрореагировавшего (Ф )- 3 - аминометилпинана.

Содержащийся в фильтрате 3 - пантоат натрия регулируют подкиспением раствора полукон10 центрированной серной. кислотой до значения рН 1.

После стояния в течение 2 часов при комнатной температуре завершена лактонизация в ь - (+)

-пантолактон. После насыщения поваренной солью с" (+) - пантолактон в экстракторе в течение 12 час

15 непрерывно извлекают прость;м эфиром из водной фазы.

После унаривания эфира получают 15;5 части 1(+) - пантолактона, выход 95%; (а)":о =- +38,0 (1% в воде), М Перекристаллизацией из 60 частей диизопропилового эфира получают 13 частей чистого г.- (+)-пантолактона с выходом 80%, в пересчете на примео няемый рацемический пантолактон; (а) " = 48,9 (1% в воде), Затем выкристаллизовавшуюся соль d25 - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана суспендируют в 200 частях водь1 и 200 частях простого эфира и подщелачивают концентрированным натровым щелоком. Отделившийся (+) - 3-аминометилпинан превращают сильным встряхи80 ванием в эфирную фазу и после отделения водной фазы рекуперируют его путем упаривания простого эфира. Получают 19,5 части (+) - 3 - аминометилпинана (94% исходного количества) .

Путем растворения в н-пентане и подачи хло®5 ристого водорода амин превращают опять количественно в гидрохлорид; (а) о = 42,9 (1% в метаноле), который можно снова применять для расщепления рацемата. Эфирный раствор (+) - 3-аминометилпинана смешивают простым образом с

40 стехиометрическим количеством ледяной уксусной кислоты, в результате чего сразу выпадает соль уксусной кислоты, которую после отфильтровывания; (а) =+32 (1%в метаноле) можно снова применять для расщепления рацемата.

После отделения эфирной фазы получают d.-пантолактон тем, что сразу подкисляют водную, фазу полуконцентрированной серной кислотой (рН1) и после стояния в течение 2часпри комнатной температуре и насыщения поваренной солью в экстракторе в течение 12часов непрерывно извлекают простым эфиром. . После упаривания эфира получают 15,3 части d(— ) - пантолактона 94%; (а)," = -38,6 (1% в воде). Перекристаллизацией иэ 30 частей пиизопропилового эфира получают 13,1 части чистого d - (- ) . -пантолактона с общим выходом 81%, считая на применяемый рацемический пантолактон; (а)

2 — 49,8 (1% в воде).

Пример4. К раствору из 8 частей гппрос ко.и натрия в 80частях воды добавляют 26 чась и л:

567408

5 !

О

S5

60 толактона и нагревают в течение 20 мин до 80 С.

Регулируют значение рН раствбра разбавленной соляной кислотой до 8,5 и после этого при комнатной температуре в течение 10 мин, размешивая, прикалывают раствор из 26,4 части соли уксусной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана; (а) = 32

Ъ (1% в метаноле) в 100частях воды. После размешивания в течение 2 час охлаждают до 0 С, получаемый осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодной воды, Получают

29 частей соли d-пантойной кислоты (+) - 3 аминометилпинана 92%; (о) 0 = +42 8 (1% в метаноле), Фильтрат подкисляют концентрированной серной кислотой и после стояния в течение 2час и после насышения хлористым натрием из этой смеси в экстракторе извлекают (- (+) - пантолактон простым эфиром. После упаривания простого эфира получают 13,0 частей f - (+) - пантолактона (100%); (n)10 = +27,8" (1%B воде).

Соль d - пантойной кислоты (+ )- 3 - аминометилпинана сусле ндируют в 100 частях воды и

200 частях простого эфира и подщелачивают натровым щелоком. Отделяют эфирную фазу и из нее рекуперируют (+) - 3 - аминометилпинан.

Водную фазу подкисляют серной кислотой и из этой смеси после насьпцения поваренной сслью с экстракторе извлекают d - (— ) - пантолактон простым эфиром.

После упаривания эфира получают 12 частей d(— ) - пантолактона; 92%, (n)> = 39,2" (1%в воде). Пе рек ристаллизацией из 25 частей диизопропилового эфира получают 9,7 части оптически чистого d - (— ) - пантолак тона с общим выходом 75%, считая на применяемый d, P- пантолактон; (а) — 50,2 (1% в воде). о

Э

Пример 5. В раствор из 1 части гидроокиси натрия в 50 частях воды вводят 3,25 части d, г,пантолактона и получаемую смесь нагревают до

80 — 90 С в течение 20 мин.

Регулируют значение рН раствора до 8,5 и при комнатной температуре порциями добавляют

5,05 части гидрохлорида (+) - 3 - аьинометилпинана„(а) = +43 (1% в метаноле), Через 10 мин образуется осадок, который отфильтровывают и сушат после стояния в течение 10 час при комнатной температуре.

Получают 4,0 части соли d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана; 100% (n) = +38,8 (1% в метаноле), Фнльтрат с растворенной в нем солью Рпантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана подщелачивают натровым шелоком, и 20 частями простого эфира рекуперируют (+) - 3 - аминометилпинан. Водную фазу подкисляют серной кислотой и после стояния в течение часа при комнатной температуре извлекают 5 раз хлористым метиленом, KR>KgbIH раз 20 частями. После с мления соединенньж хлористомстиленовых экстрак юв получают 1,25 части P.- (+) - пантолактона; 77 Я; (а)

= +30 (1%в воде). Кристаллы соли d - пантойной кислоты (+) - 3 - аминометилпинана суспеидируют в 20частях воды и 20 частях простого эфира и получаемую смесь подщелачпвают натровым щелоком. Из эфирной фазы рекуперируют (4) - 3- аминометилпинан. Водную фазу подкисляют к по завершении лак тонизации извлекают пять раэ хлористым метиленом, каждый раз 20 частями.

Из сгущенного хлористого метилена получают

1, 4 части d - (— ) пантолактона; 86%; (n)>0 = — 31 (1% в воде). После перекристаллизации из смеси из трет. бутанола и петролейного эфира получают d - (— ) - чантолактон с обшим выходом

62%> (а), = — 48>6 (1%в воде).

Пример 6, В четырехгорлой колбе емкостью

2л, снабженной мешалкой, термометром, обратным холоди>чь:.>иком и капельной воронкой ем. костью 50:. мл, растворяют 130г (1 моль) d, 1-пантолактона в 300 мл воды и нагревают до 80 С, К этому раствору в течение 20 мин прикалывают

100r (1 моль) 40% — ного водного натрового щелока и перемешивают дополнительно в течение

10 мин при 80 С. В случае необходимости, значение рН этого раствора регулируют до 8,8 путем подачи каплями 1 и. раствора соляной кислоты или

40 — ного натрового щелока. Это значение рН соот ветствует значению рН концентрированного водного раствора пантоата натрия, что можно легко установить предварительным опытом. Затем в течение 2 минут вливают раствор иэ 106 г (0,52 моль) гидрохлорида (— ) -. 3 - аминометиппинана; (а),»

22 —.42;8 (1,% в метаноле) в 450 мл воды и получаемую сМесь, температура которой содержит

IIpH. 50 С„размешивают дополнительно при мед лени .х остывании до комнатной температуры. При этом 3 IIRHTosT (— ) - 3 - аминометилпинана получается в виде совокупности белых кристаллов и Маточного раствора, которую отсасывают на нутче и дважды дополнительно промывают водой, каждый раз в количестве 150 мл.

К соединенным фильтрам прикалывают

40 > — ный натровый шелок до достижения значения рН 13. Ничтожные остатки непрореагировавшего

> (— ) - 3 - аминометилпинана извлекают дважды хлористым метиленом, каждый раз в количестве

75 мл.

Затем к фильтрату примешивают концентрированную серную кислоту до достижения значения рН 1 и выпаривают во вращающемся выпарном аппарате в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, до начала кристаллизации неорганических солей. Во время этой операции отделенная от d d - пантойная кислота превращается в циклическое соединение d - пантолактон, который может быть выделен путем экстракции хлористым метиленом (2- 150 мл, 3 100 мл). После отгонки хлористого метилена получают 66,8 г d - (- ) - пантолактона со значением (<,)" — 42,3" (1",в воде), После перекристаллизации из 85 мл л >пэопропилового эфира сырой

567408

12 лактон дает 53,4г (82%) чистого d - (— ) - нано толактона с температурой плавления 91 — 92 С и значениеМ (а)> = — 51,6 (1%в воде).

Кристаллический ь ° пантоат (— ) - 3 ° аминометилпинана суспендируют в 200 мл воды и смешивают с 40 — ным водным натровыьг щелоковым додостижения значения рН 13. Выделившийся (— ) - 3

- аминометилпинан отделяется сначала как верхняя фаза и после добавления 150 мл хлористого метилена может быть выпущена как нижняя фаза.

Извлекают еще дважды хлористым метиленом, каждьй раз в количестве 50 мл, соединяют аминсодержащие растворы, а растворенный в них (— ) - 3 аминометилпинан поглощают в эквивалентом количестве 1 н. раствора соляной кислоты (рН 5;4).

Водная фаза содержит 102,8 г (97%) примененного гидрохлорида (— ) ° 3 - аминометилпинана и после добавления к ней 3,2 г реактива расщепления может быть сразу использована дяя повторного расщепления такого же количестве диастереомеров.

К водно-щелочному раствору 3 - пантоата натрия примешивают концентрированную серную кислоту до достижения значения рН1, Эту смесь выдерживают в течение часа при комнатной темпе ратуре и затем извлекают образовавшийся за это время пантолактон хлористым метиленом (2 ° 150 мл, 3 ° 100 мл) ..Хлористометиленовые фазы соединяют, а растворитель упаривают во вращающемся выпарном аппарате. В качестве остатка получают 68,8г сырого E - пантолактона со значением И" = +43,6 (1% в воде), который после нагрева в течение 2час до 133 С вместе с 56r

50% — ного натрового щелока больше не вращают плоскости поляризации.

Этот рацемизированный продукт можно беэ дальнейшей очистки вместе с d, f пантолактоном, получаемым нри перекристаллизации в диизопропиловом эфире из маточного раствора 9 г; (а) т гг — 4 (1% в метаноле) использовать для следующего разделения диастереомеров после добавления к нему свежего d, г - пантолактона.

Расщепление рацемического пантолактона (— )-3 - аминометилпинаном описанным образом повторяют девять раэ. При этом оптическая чистота сырого d - (+) - пантолактона и возвращенного в процесс гидрохлорида (— ) - 3 - аминометилпинана остается неизменной в обычных пределах погрешности. Потери d, E- пантолактона и гидрохлорида (— ) - 3- аминометилпинана на каждой ступени разделения составляет в среднем 3,3 и 3,1% соответственно и не имеют возрастающей тенденции.

Пример 7. В четырехгорлой колбе емкостью

2л, снабженной мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой емкостью 500 мл, описанным в примере 4 образом превращают 130 г (1 моль) d, E - пантолактона в водньй раствор пантоата натрия со значением рН 8,8. Затем охлаждают до 50 С и приблизительно в течение 2 мин прикапь|вают раствор из 106г (0,52 моль) гидрохлорида (— ) - 3 - аминометилпинана (d)> = 43,1 (1% в метаноле) в 450 мл

50 — ного водного метанола. Через несколько минут образуется белый кристаллизат E- пантоата (— )

- 3 - аминометилпинана, которьй после стояния в течение 2часов .отсасывают на нутче и дважды дбпопнительно Промывают водой, каждый раз в количестве 150 мл.

Фильтрат и промывную воду соединяют„прикапыванием 40 — ного натрового щелока регулируют р до значения рН 13 и извлекают дважды хлористым метиленом, каждый раз в количестве 75 мл. Хлористометиленовые экстракты содержат около 8г (— ) - 3 - аминометилпинана. Воднометанольньй раствор подкисляют концентрированной серной кислотой до значения рН 1 и во вращающемся выпарном аппарате в вакууме, получаемом.с помощью ъодоструйиого насоса; упарива1ЕТ до начала кристаллизации неорганических солей. Отделенная от d - пантоата натрия d - пантойная кислота рр превращается в этих условиях в циклическое соединение d - (— ) - пантолактон, который выделяют путем экстракции хлористым метиленом (2 150 мл, 3 100 мл). После отгонки хлористого метилена получают 64,9 г d - (— ) - пантолактона со г6 значением (а) = 44,6 (1% в воде), Сырой лактон растворяют при нагревании в

85 мл диизопропилового эфира. После заражения ничтожным количеством d - (— ) - пантолактона медленно охлаждают до +10 С и таким образом получают 54,5 r (84%) чистого d - (— ) - пантолактона со значением (а),г = — 51,5 (1% в воде), Кристаллический г. - пантоат (— ) - 3 - аминометилпинана перерабатывают дальше описанным в примере 4 образом. Хлористометиленовые экстракты (— ) ° 3 - аминометилпинана соединяют и смешивают с 1 н. водным раствором соляной кислоты до тех пор, пока значение рН водной фазы не будет равным 5,4. Этот водньй раствор содержит 101,7 r (96%) исходного оптически активного основания в виде гидрохлорида и может быть использован для следующего расщепления рацемата, беэ дальнейшей очистки и после добавления 4,3 г свежего гидрохлорида (— ) - 3 - аминометилпинана, Аналогично примеру 4, из водно-щелочного раствора E — пантоата натрия можно получить 69,2г сырого E - (+) - пантолактона (а) о

+45,8 (в воде), который после нагрева в течение

2 часов до 133 С вместе с 56r 50% — ного водного натрового щелока больше це вгащает плоскости поляризации.

Сильно щелочньй раствор d, 3- пантоата натрия после добавления 62г свежего d, E- пантолактона нагревают в течение 20 мин до 80 С, причем устанавливается значение рН 8,9, и в этом виде может быть снова использован при следующем разделении диатереомеров.

Формула изобретения

1, Способ расщепления рацемическо о панQ) толактона взаимодействием щелочной соли d, 567408

Составитель В, Потоцкий

Техред M. Левицкая

Редактор Л. Герасимова

Корректор Н. Золатовская

Тираж 553 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб„д. 4/5

Заказ 1775/692

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-пантойной кислоты с оптически активным амином и последующей кристаллизацией образующихся при этом диатереомерных солей, о т л и ча ю щи и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве оптически активного амина используют кислотноаддитивные соли (— ) - 3 - аминометилпинана или (+) - 3 ° аминометилпинана.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что щелочную соль d, е- пантойной кислоты и кислот14 ноаддитивную соль (— ) - 3 - аминометилпинана или (+) — 3 — аминометилпинана используют в молярном соотношении 1:О,з -0,7.

Приоритет по признакам

30.01,74: использование кислотноаддитив ной соли (+) - 3- аминометилпинана.

09.11.74: использование кислот ноадпитивной соли (— ) - 3 - аминометилпинана.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР No 37505, кл. 12 g 24, 1970.