Способ получения производных дитиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей

 

ОП ИОАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К AATEHTY

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 576942 (61) Дополнительное к патенту (51) М. Кл.

С 07 1 495/04 (22) Заявлено 03.12.73 (21) 1974547/23-4 (23) Приоритет (32) 19 10 73

04.12.72

Гасударственный комитет

Соввтв Министров СССР

ll0 делам иэаоретений н открытий (31) 7243054, 7337402 (33) Франция (43) Опубликовано !5.10.77, Бюллегень № 38 (45) Дата опубликования описания 17.11.77 (53) УДК

547.74.07 (088.8) Иностранцы

Клод Жанмар, Андре Леже, Майер Наум Мессер (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон — Пуленк С.А. " (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИТИИНО (1, 4) (2,3 — С) ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О-Ме

I5 где А имеет указанное выше значение, Me — щелочной металл; подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы 1II

О-СО-N

\ 1 где А — фенил, пиридил, пиридазинил, хинолил- 2, -3, или -4, нафтиридинил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикала. ми, выбранными среди атомов галогена, алкильных 25

Изооретение относится к спосооу получения новых соединений — производных дитиино (1,4) (2,3 — С) пиррола, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной реакции взаимодействия алкоголятов щелочных металлов с галоидангидридами карбоновых кислот с образованием сложных эфиров применительно к алкоголятам дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола позволило получить новые соединения — — производные дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, а также их соли, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных дитиино (1,4) (2,3 — С) пиррола общей формулы 1

Радикалов, содержащих т — 4 атома углерода, радикалов алкоксила, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, циано или нитро;

R — алерил, содержащий 1 4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-4 атома углерода, оксиалкил, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода;"., или их солей заключается в том, что соединение общей формулы I I

/ 1

Cl- C0-N N =3

1 где R имеет вышеуказанные значения; в среде инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана, при охлаждении реакционной массы. например при температуре 5 С, с последую576942 щим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Полученные соединения очищают физическими методами (такими как перегонка, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (такими как образование солей, кристаллизация последних, затем разложение в щелочной среде; в этих операциях природа аниона соли безразлична, единст венным условием является то, чтобы соль хорошо определялась и легко кристаллизовалась) .

Соли соединений 1 получают взаимодействием основания с кислотой в соответствующих растворителях; в качестве органических растворителей используют спирты, эфиры, кетоны или хлорированные растворители; образованная соль осаждается после возможной концентрации ее раствора, ее отделяют фильтрованием или декантацией.

В качестве примеров солей соединений 1 можно назвать соли минеральных кислот (такие как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или соли органических кислот (такие как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метиленбис - P -.оксинафтоаты или производные замещения этих кислот.

Пример 1, Раствор из 1500r 6 - (5-:хлорпиридил - 2) - 5 - окси - 7 оксо - 2,3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 150 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают в течение 15 мин при 10 — 15 С 1„44г гидрида натрия, затем добавляют при 5 С раствор из 24,4г 1

- хлоркарбонил - 4- метилпиперазина в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 5 С. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) остаток растворяют в 450 мл эфира.

Эфирный раствор быстро экстрагируют два раза

500 мл 5 н. водного раствора охлажденной метансульфокислоты. Водные растворы подщелачивают добавлением 100 мл 10 н. натрового щелока. Жидкое масло извлекают 250 мл хлористого метилена, затем 300 мл эфира. Соединенные органические экстракты промывают пять раз по 5 мл дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают 0,1 г фармакопейного растительного угля и .выпаривают. Полученные кристаллы (18,0 г, т.пл. 170 С) растворяют в 225 мл кипящего этанола. После фильтрования кипящего раствора и охлаждения до 2 С в течение 3 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза по 15 мл охлажденным этанолом и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким путем получают 15 6 г 6- (5- хлорпиридил- 2) - 5-((4 - метилпиперазинил - 1) - карбонилокси) - 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, с т.пл. 180 С.

Исходный 6- (5- хлорпиридил- 2) - 5- окси - 7 оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пир рол получают следующим образом: — получение ангидрида 5,6 - дигидро - 1,4 . дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты (т.пл. 113 С), — получение 51,0 г б - (5 - хлорпиридил - 2)э,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (?,3 — с) пиррола (т.пл. 205 С) деиствием 24,0 r 2амина - 5 - хлорпиридина на 35,1 r ангидрида 5,6дигидро - 1,4 - дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в окиси фенила при 200 С, в присутствии 1 мл безводной уксусной с. слоты, 1p — получение 49,8 6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 5

- окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 200 С) действием 6,9 г боргидрида калия на 51,0 r 6 - (5 - хлорпиридил-,2) - 5,7 - диоксо.- 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4)

15 (2,3 — с) пиррола в безводном метаноле при темпе1 ратуре около 20" С.

Пример 2. Раствор 6,0 г 6 - (пиридил - 2) - 5

- окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — cj пиррола в 60 мл безводного тетрапщро фурана, обрабатывают в течение 17 мин при

5 — 10 С 0,64т гидрида натрия, затем добавляют при

5 С- раствор 11,0г 1 - хлор - карбонил - 4-метилпиперазина в 80 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение

25 4ч при 5 С. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст) остаток растворяют в 300 мл эфира. Эфирный раствор промывают три раза по 150 мл 1 н. едким натром, три раза по 100 мл дистиллированной водой, обрабаты80 вают 0,1 г растительной сажи, сушат безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают. Остаток (7,6г; 145 С) растворяют в 20 мл кипящего этанола. После двух часов охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием,.

35 промывают два раза по 6 мл охлажденным этанолом и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким путем получают 3,9 г 6

-(пиридил- 2) - 5- ((4 - метилпиперазинил - 1)

-карбонилокси) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро40 дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл, 150 С.

Исходный 6 - (пиридил - 2) - 5 - окси - 7 - оксо .- 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) ниррол получают следующим образом: получение 92,0 г 6-(пиридил - 2) - 6,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидро45 дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 210 С) действием 37,6 г 2 - аминопиридина на 75,0 г ангидрида

5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2,3 - дикарбоново кислоты в окиси фенила при 200 С, в присутствии

0,7 мл безводной уксусной кислоты — получение

50 67,0 6- (пиридил - 2) - 5- окси-7- оксо-2,3,6,7- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.нл.

160 С) действием 14,3 r боргидрида калия на 92,0 r

6 - (пиридил - 2) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c) пиррола в безводо

55 ном метаноле при температуре около 20 С.

Пример 3. Раствор 8,9 г 6 - (6 - метоксипиридазинил - 3) - 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 90 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают в тече60 ние 30 мин при 15 — 20 С 0,87 r гидрида натрия, 576942 чч

5 затем добавляют при 5 С раствор 19,5 r 1 - хлоркарбонил - 4 - метил - пиперазина в 120 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 5 С. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) остаток поглощают 150 мл 1 н. водной охлажденной метансульфокислоты. Кислый раствор быстро промывают два раза по 50 мл эфиром, затем подщелачивают добавлением 25 мл

10 н. натрового щелока. Выделившееся масло экстрагируют три раза по 10 мл хлористым метиленом.

Соединенные органические экстракты промывают два раза по 50 мл дистиллированной водой, сушат безводным сульфатом мапшя и выпаривают. Полученные кристаллы (8,7 г; т.пл.196 — 198 С) растворяют в 300 мл кипящего этанола. После фильтрования кипящего раствора и после трехчасового о охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза по 15 мл ледяньям этанолом и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . Таким путем получают 7,7 г 6:(б - метоксипиридаэинил - 3) - 5 - ((4 - метилпиперазинил - 1) - карбонил - окси) - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидродитиино (1,4) (2,3-с) пиррола, т.пл.

200 С.

Исходный 6- (6- метоксипиридаэинил - 3) - 5-, окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c) пиррол получают следующим образом: — получение 16,0 г 6 - (6 - метоксипиридазинил- 3) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 173 С) действием

12,5 г 3 - амино - 6 - четоксипиридазина на 18,8 г анпщрнда 5,6 - дигидро - 14 - дипин - 2,3дисарбоновой кислоты в окиси фенила при 200 С в присутствии 0,5 мл безводной уксусной кислоты, — получение 12-,1 r б - (6 - метоксипиридаэинил- 3) - S - окси - 7 - оксо: 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 206 †2 С) действием 2 25 r боргидрида калия на 16,0 г б - (6-метоксипиридазинил - 3) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в безводном метаноле при температуре около 20 С.

Пример 4. Суспенэию 18,5 г 5 - окси - 7 оксо - б - фенил - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 100 мл безводного толуола обрабатывают в течение 10 мин при 20 — 30 С 35 мл метанольного раствора 2,2 н метилата натрия. Полученный раствор выпаривают при температуре ниже или равной 30 С, при пониженном давлении (20ммрт. ст.). Остаток растворяют в 200 мл безводного толуола и обрабатывают в течение 5 ч при

5 С раствором 28,5 г 1 - хлоркарбонил - 4- метилпиперазина в 100 мл безводного толуола. Толуольный раствор промывают 200 мл 1 н. едкого патра, 100 мл дистиллированной воды, сушат карбонатом калия и выпаривают при температуре ниже или равной 50 С, при пониженном давлении (200 мм.рт. ст.) . .Полученный маслянистый остаток (30,0 г) обрабатывают 180 мл окиси изопропила.

После декантации растворителя остаточную смолу растворяют в 60 мл кипящего этанола. После двухчасового охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза по 5 мл ледяным этанолом и сушат при пониженном давлении (200 мм рт. ст.) . Таким путем получают 6,2 г 5 - ((4 - метилпиперазинил - 1) .карбонилокси) - 7 - оксо - б - фенил - 2,3,6,7(тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c I пиррола с т.пл. 140 — 142 С.

Исходный 5 - окси - 7 - оксо - 6 - фенил - 2,3,6,7 тетрагидроди нино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 5,7 - диоксо - б - фенил - 2,3 6,7тетрагидродитиино (1.4) (2,3 — с) пиррола (т.пл.

1 84 С):, — получение 94,2 г 5 - окси - 7 - оксо - б - фенил4

- 2,3,6,7 - тетрагидродипяно (1,4) (2,3 — c) пиррола (т.пл. 166 С) действием 15фгборгидрида калия на

97,7 r 5,7 - диоксо - б - фенил - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — cJ пнррола в безводном метаноле при температуре около 20 С.

Пример 5. По примеру2, но исходя иэ реакции 14,0 г 5 - оксн - 6 - (5 - метилпиридил - 2) (7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c J пиррола, 1,45 г гидрида натрия и 16,25 г 1хлоркарбонил-4 - метилпиперазина в 250 мл безводного тетрагидрофурана в течение б ч при 5 С, получают 13,1 г 5 - ((4 - метилпиперазинил - 1)-карбонилокси) - 6 - (5 - метилпиридил - 2) - 7-оксо - 2,3,6.7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 169 — 170 С после перекристаллнзацин иэ зтанола.

Исходный 5- окси - б - (5- метилпиридил- 2)-7 - оксо - 2,3.6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3-с) пчррол получают следующим образом: — получение 41,3 r 5,7 - диоксо - 6 - (5- метилпириднл - 2) - 2,3,6,7 - гидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 250 С) действием 21,6 r 2-BMHHo - 5 - метилпиридина на 37,6 г ангидрида 5,6-дигидро - (1,4) дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в 100 мл окиси фенила при 200 С в течение 2 ч, в присутствии 0,5 мл безводной уксусной кислоты; — получение 23 5 г 5 - окси - 6 - (S - метилпиридил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (l,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 198 — 200 С) действием 4,3 r боргидрида калия на 27,8 г 5,7 - диоксо6 - (5 - метилпиридил - 2) - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4J (2,3 — с) пиррола, в 350 мл безводного метанола при температуре около 25 С.

Пример б. По примеру 1, но исходя из реакции 20,2 r 5 - окси - 6 (5- нитропиридил- 2) °

-7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,41 (2,3 — c) ппррола, 1,85 г гидрида натрия и 21,2 г 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 300 мл безводного тетрагидрофурана в течение 4 ч при 5 С, получают

11,0г 5 - ((4 - метилпипераэинил - 1) карбонилокси) - б - (5 - нитропиридил - 2)- 7 - оксо - 2,3,6,7- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c) пиррола с т.пл. 76942

245 С после перекристаллизации из смеси диметилформамида — этанола обьемного соотношения 1:1.

Исходный 5 - окси - 6 - (5 - нитропиридил - 2)-7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 2 - амино - 5 - нитро - пиридина (т.пл. 186-188 С) . — получение 10,9 г 5,7 - диоксо - 6 - (5нитропиридил - 2) - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c). пиррола (т.пл. 288 С) действием 10

13,9 г 2 - амино - 5 - нитро - пиридина на 18,8 г ангидрида 5,6 - дигидро (1,41 дитиино - 2,3 -:

- дикарбоновой кислоты в 50 мл окиси фенила, при

190 С в течение 0 5 ч, в присутствии 0,4 мл безводной уксусной кислоты, 15 — получение 28,4 г 5 - окси - 6 - (нитропиридил

- 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2 3 — с) пиррола (т.пл. 280 С) действием 18,6 r боргидрида калия на 36,0 г 5,7 - диоксо - 6 - (5

-нитропиридил - 2) - 2,3,6 - тетрагидродитиино (1,4) 20 (2,3 — с) пиррола в 1000 мл безводного метанола при температуре около 25 — 30 С.

Пример 7. По примеру 2, но исходя из реакции 14,6 r 6 - (5 - цианопиридил - 2) - 5 - окси7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,45 г гидрида натрия и 16 25 г 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 250 мл безводного тетрагидрофурана в течение 6 ч при 5 С получают

6,7 г 6 - (5 - цианопиридил - 2) - 5 - ((4-, метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо - 80

-,2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 230 С после перекристаллизации из ацетонитрила.

Исходный 6 - (5 - цианопиридил - 2) - 5 - окси-7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) 35 пиррол получают следующим образом: — получение 2 - амино - 5 - циано - пиридина (т.пл. 164 C); — получение 49,6 r 6 - (5 - цианопиридил - 2)-5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) 40 (2,3 — с) пиррола (т.пл. 278 С) действием 32,0 г 2-амино - 5 - циано - пиридина на 50,5 r ангидрида 5,6- дигидро - (1,4) дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в 150 мл окиси фенила при 200 в течение 2ч в присутствии 0 5 мл безводной уксус- 45 ной кислоты, — получение 35,0 r 6- (5- цианопиридил - 2) - 5"

- окси - 7 - оксо - 2,3,6,7- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 236 С) действием 6,6 r боргидрида калия на 43,5 r 6 - (5 - цианопиридил - 50

-2) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 450 мл безводного метанола при температуре около 25 С.

Пример 8. По примеру 1, но исходя из 65 реакции )5,5 г 5 - окси - 6 - (3 - нитрофенил) - 7оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,45гидрида натрия и 24,3 г 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 250 мл безводного тетрагидрофурана в течение Зч при 5 С, получают 6О

12,9 r ((4 - метилпиперазинил - 1) карбонилокси)"6 ° (3 - нитрофенил) - 7 - оксо - 2.3,6,7 тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл.

180 С после перекристаллизации из этилацстата.

Исходный 5 - окси - 6 - (3 - нитрофенил) - 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино j;,4) (2,3-с) пиррол получают следующим образом: — получение 6 - (3 - нитрофенил) - 5,7 - диоксб-

- 2,3,6,7- тетрагидр,"итиино (1,4) (2,3 — с) пиррола

2т.пл. 214 С; — получение 55 5 r 5 - окси - 6 - (3 - нитрофенил) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 220 С) действием

11,0 г боргидрида калия на 68,0 г 6 - (3 - нитро фенил - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 800 мл безводного метанола при температуре около 25 С.

Пример 9. По примеру 1, но исходя из реакции 15 Or 6 - (3, -, хлорфенил - 5 - окси - 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,32 г гидрида натрия и 12,5 r 1 - хлоркарбонил 4 - метилпиперазина в 200 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1 ч 30 мин при 5 С, получают 8,9г 6 - (3 - хлорфенил) - 5 - ((4- метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т,пл. 140 С после перекристаллиэации из смеси этилацетата и окиси изопропила обьемного соотношения 1:1.

Исходный 6 - (3 - хлорфенил) - 5 - окси - 7 - ., -оксо - 2,3,6,7 - тетрапщродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 39,1 г 6 - (3 - хлорфенил) - 5,7-диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 160 С) действием 19,7 г 3 - хлоранилина на 28,2 г ангидрида 5,6 - дигидро (1,4) дитино

- 2,3 - дикарбоновой кислоты в 225 мл безводного

Ь этанола при кипячении в течение 6 ч в присутствии

0,45 мл безводной уксусной кислоты; — получение., 23,0 г 6 - (3 - хлорфенил) - 5окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл, 172 С) действием 3,6 r боргидрида калия на 26,0 г 6 - (3 - хлорфенил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 250 мл безводного метанола при температуре около 25 С.

П р и м e p 10. По примеру 1, но исходя из реакции 18,0 г 6 - (4 - хлорфенил) - 5 - окси - 7.оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,6 г гидрида натрия и 15,0 г 1 - хлорка рбонил - 4 - метилпиперазина в 240 мл безводного тетрагидрофурана в течение получаса при 5 С получают 17,1 6 - (4 - хлорфенил) - 5 - ((4 - метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 178 С после перекристаллизации из ацетонитрила.

Исходный 6 - (4 - хлорфенил) - 5 - окси - 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3- с) пиррол получают следующим образом:

6942

10

Я

9 — получение 6- (4- хлорфенил) - 5,7 - диоксо-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 180 С); — получение 24,5 г 6 - (4 - хлорфенил) - 5-окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пир рола (т.пл. 198 С) действием 4,0 r боргидрида калия на 30,0 г 6 - (4 - хлорфенил) - 5,7 диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4)

22,3 — с) пиррола в 300 мл безводного метанола при температуре около 25 С.

Пример 11. К суспензии 1,35 г гидрида натрия в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют в течение 0,5 ч при 15 — 20 С 9,0 г 6 - (7- хлорхинолил - 2) - 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола. Реакционную смесь разбавляют 50 мл безводного диметилформамида. Снова добавляют в течение 0,5 ч при

15 С 9,0 г 6 - (7 - хлорхинолил - 2) - 5 - окси - 7- оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, затем при 5 С 25,0 г 1- хлоркарбонил - 4-метилпиперазина в растворе в 150 мл безводного етрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4ч при 5 С. После выпаривания гетрагидрофурана при пониженном давлении (0 мм рт. ст.) реакционную смесь обрабатывают

500 мл воды. Появившийся смолистый осадок отделяют фильтрованием и поглощают в 350 мл 2 н. водной метансульфокислоты. Ледяной кислый водпыи раствор фильтруют, затем подшслачивают 10 и. ряс гпором натрового щелока. Масло извлекают три ра «а по 200 мл хлористым мегиленом. Органический раствор промывают три раза по 150 мл дистиллированной водой, сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают 1,0 г отбеливаюшего угля и выпаривают. Полученный остаток растворяют в

170 мл кипящего ацетонитрила. После 2 ч охлаждеэо ни я до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза по 20 мл ледяным ацетонитрилом и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким путем получают 6,9 г

6 - (7 - хлорхинолил - 2 - 5) ((4 - метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо - 2,3,6,7

-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл.

192 С.

Исходный 6 - (7 - хлорхинолил - 2) - 5- окси-7 - оксо- 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 2,7 - дихлор - хинолина; — получение 10 г 2 - амино - 7 - хлорхинолина (т.пл. 175 С) нагреванием в автоклаве при 125 С в течение 25 ч смеси из 36,7 r 2,7 - дихлорхинолина и

700 мл 16 н гидрата окиси аммония; — получение 5,6 г 6 - (7 хлорхинолил) - 5,7-диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 50 C) действием 3,6 г 2 - амино - 7 хлорхинолина на 3,8 r ангидрида 5,6 - дигидро (1,4) дитино - 2,3 - дикарбоновой кислоты в.10 мл окиси фенила, при 200 С в течение 45 мин в присутствии 0,05 мл безводной уксусной кислоты; — получение 5,3 r 6 - (7- хлорхинолил- 2) - 515

:окси - 7 -оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 222 С) действием 0,65 r боргидрида калия на 5,6 г 6 - (7 хлорхинолил) - 5,7диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино — (1,4) (2,3 — с) пиррола в 60 мл безводного метанола при теытературе около 25 С

Пример 12. Суспензию 1,11 г гидрида натрия в

120 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают в течение 20 мин при 10 — 15 мин при 10 — 15 С 11,6 r

6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 5 - ок;и - 7 - оксо

-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — cl пиррола, затем добавляют при 5 С раствор 20,4 г 1 - хлоркарбонил- 4 - этилпиперазина в 160 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4ч при 5 С. После выпаривания раств ори теля при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) остаток растворяют в 400 мл эфира.

Эфирный раствор промывают два раза по 150 мл охлажденной 1 н. содой, три раза по 100 мл дистиллированной водой, обрабатывают 0,2 r отбеливающего угля. сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток (13,8 г;. 140 С) растворяют в 25 мл кипящего этанола. После трехчасового охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием. промывают два раза по 10 мл охлажденным этанолом и сушат при пониженном давлении (:0 мм рт. ст.). (1олучают

4,9 г 6 - (5 - хлорпиридил - 2 - 5 ((4 - этилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо - 2,3,6,7

-TeTparHgpGJJHrHHHo (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл.

163 С.

Исходный 6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 5 - окси-7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают как описано в примере 1.

1 - хлоркарбонил - 4 - этилпиперазин получают действием 58,4 г фосгена на 40,0 г 1 - этилпиперазина в 700 мл тоФуола при температуре 0 — 5 С. После выделения дихлоргидрата (т.пл. 240 С) основание освобождают обычными средствами и подвергают перегонке. ПолуЧают 25,7 r 1 - хлоркарбонил - 4-этилпиперазина, т.кип. 87 С (при 0;2 ата) .

Пе примеру 12 из соответствующих реагентов получают: (13) 6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 5 -((4- изопропил

1 - пиперазинил) - оксикарбонил) - 7 - оксо-2,3,6,7 - тетрагидро - (1,4) (2,3 — с) дитиинопиррол, плавящийся при 156 С; (14) 5 - ((4 - аллил - 1 - пиперазинил) оксикарбонил) - 6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 7 - оксо

- 2,3,6,7 - тетрагидро - (1,4) (2,3 — с) дитиинопиррол, плавящийся при 130 С после перекристаллизации из этанола; (15) 6 - (5 - хлорпиридил - 2) - 5 -((4 - (2- оксиэтил) - 1 - пиперазинил) оксикарбонил 7-оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - (1,4) (2,3 — с) днтиинопиррол, плавящийся при 154 С после перекристаллизации из ацетонитрила.

II р и м е р 16. К суспензии 0,8 r гидрида натрия в 125 мл безводного диметилформамида добавляют при 0 C 8,45 г 5 - окси - 6 - (нафтиридин - (1,81 ил

576942

11

- 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитккно (1 4! (2,3 — с) пиррола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 ч при О С, затем добавляют 8,45 г 1 - хлоркарбонил - 4 - метклпиперазкна в 50 мл безводного дкметклформасвща. После 2ч

30 мин перемешивания при 5 С реакцконнуто смесь разбавляют 500 мл ледяной водой. Появившийся осадок отделяют фильтрованием, промывают четыре раза по 50 мл дистиллированной водой, два раза по 25 мл эфиром затем растворяют в 300 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают четыре раза по 40 мл дистиллированной водой, сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают

02r отбеливающего угля и выпаривают. Когда остаточный раствор достигнет объема 50 мл, добавляют 200 мл кипящего ацетонитрила. После двухЧаСОВОГО ОХЛаждЕНИя дО 2 С ПОяБИВШИССя КрИСтаЛлы отделяют фильтрованием, промывают три раза по 5 мл ледяным ацетонитрилом и сушат прк пониженном давлении (20 ммрт. ст,) . .Вьщеленные таким путем кристаллы (8,0 r),растворясот в 270 мл кипящего ацетонитрила, к кипящему раствору добавляют 0,2г отбеливающего угля и фкльтрукт.

После 24ч охлаждения до 2 С появквшкеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают ТрН раза по 3 мл ледяным ацетонктрилом к сушат прк пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . Таким путем получают 5,8г 5 . (4 - метилпкпераэккил - i)

;карбонилокси) - 6 - (нафтиридин (1,8) - кл - 2) - 7

- оксо- 2,3,6,7- тетрагидродктиино (1,4) (2,3 — cj пиррола с т.пл. 255 С.

Исходный 5 - окси - 6 - (нафтиридкн (1,8) ил-2) - 7 -,"оксо - 2,3,6,7 - -.етрагкдродитиино (1,4) (2,3 — c) пиррол получают следусвщкм образом: — получение 2 - амико (1,8) нафткркдкк.:,т.пл.

14 ? С); — получение 16,0 г 5,7 - диоксо - 6 - (;-ьзфтиридин (1,8) ил - 2) - 2,3,6,7 - тетрагидродктккно (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 200 С) действием 8,65 r?- амино (1,8) - нафтиридина на 22,0 г ангидрида 5,6-дигидро (1,4) дитикно - 2,3 - дккарбоновой кислоты в 70 мл окиси фенила прк 150 С в Te»eIIHB 1,/2 ч в присутствии 0,4 мл безводной уксусной кислоты — получение 13,0 r 5 - окск - б - (нафткркдкн (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагкдродктккно (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл, 260 С) действкеьс

2,15 г боргидркда натрия Eia 18,0 r 5,.7 - дкоксо б-(нафтиридин (1,8) кл - 2) - 2,3,6,7 - тетрагкдр1дитикно (1,4) (2,3 — с) пиррола Б 200 мл беBEEOJIEIOго тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к

80 мл безводного метанола, прк температуре, пе превышающей 40 C.

Пример 17. К суслензки 1,2 г гкдрнда натрия

I в 20 мл безводного диметилформамида добавляют при 0 С 11,9 r 6 - (5 - хлорнафтиркдин - (1,8) кл- 2) - 5- ок си-7-оксо-2,3,6,7-тетрагкдроциткино (1,4) (2,3 — с) пиррола. Реакиионную смесь переме пк вают в течение 1 ч, при 5 С, затем добавляют 1,6 r

1 - хлоркарбонил - 4 - меткллиперазина в 80 мл

Осзвоцного дкмегилсрорсv=i-:.û.-"Да. «1осле 2 ч 30 ьапн гсеремеп01ванкя Ilpll 5 -- 110явквшкеся E

Отделяют фильтрованием и прог,ъ1вают два раза по

30 мл эфиром. Выделенный таким путем продукт

5 растворяют в 200 мл ледяной 2 н, водкой м тансульфОккслОты. ВОдный кислый pacTIEop Нромыкают 80 мл эфира,. подщелачивают избыточным 1..оличеством 10 н. натрового щслока. Масло экстрагкруют два раза по 200 мл хлористым метиленом.

1О Органический раствор промывают три раза по 80 мл дистиллирова1пчой водой, сушат безводньсм сульфатом натрия, Обрабатывают 0,2 г отбеливающего у1.ля к выпаривают. Полученные кристаллы (10,1 r, т.кл. 238 С) растворяют в кипящей смеси иэ

200 мл ацетонктрпла H i 80 мл хлористого метллена, после отгоккк хлористого метилена,. затем после с одного часа Охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделя10т фкльтрова1всем, промывают два раза по 20 мл ледяным ацетонитрилом к сушат при

ПоикжЕННОМ даВЛЕНКК (20 MIvI pT CT,) . ПОЛус1аЮт

8,0 г 6 - (5 - хлорпафткр11дкн (1,81 ил- 2) - 5 ((4-метклнипераэкцкл - i) арбонклокск) - 7 - оксо7,3,6,7 - тетрагкдрод11тккно - (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 240 С.

2,3

Исходный 6- (5 - хлорнафтиркдкн (1,8) ил- 2)- 5 - oic; - 7 - Оксо - 7 ...3,6,7 - тетрагкдродктиино (,,4) (2,3 — с) пкррол получасот следующим образом: — иогученке 2 - аьлкно - 5 - окскнафтиридкна

3{) с„1,81 (с .пл. 300 — 305 С;-: — получслк-. 21 6 г 5.,7 - дкоксо - 6 - (5-окскнафтиридкн -(1,8! - Нл - 2) - 2,3,6,7 - тетрас г11дродкткксно,1,,4) (2,3 — с) гкррола (т.пл. 373 С) действием 13,8 г 2 - амико - 5 - окскнафткркдкна

85 (1 8) На 32,0 г ансгкдркда 5.6 - дкгидро - (1,4)

JIHTIEHII0 - 23 - дккарбонОБОЙ KHCJIOTbl B 250 EX

411 — получение 12,9 r 6 - (5 - хлорпафтиркдин (1,8) кл - 2) - 5,7 - дкоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродктккно (1,4) (2,3 — с) пкррола (т.пл. 269 С) действием 10,0 г пентахлоркда фосфора к 30,0 мл хлороккск фосфора на 13,6 г 5,7 - диоксо - б - (5 - окси45 -нафткркдки (1,8) кл - 2) - 2,3,6,7 - твтрагкдродкткино (i,4) „2,3 — с) пиррола при 100 С в течение: одного часа, получение i0,6 г 6 - (5 - хлорнафткридкн (1,8) ил - 2) - 5 - Окск - 7- оксо- 2,3,6,750 - тетрагкдродктккно (1,41 (2,3 — с) пиррола (т.пл.

266 — 268 С) действием 1,40 г боргкдрида натрия на

1 2,9 г 6 - (5 - хлорнафтиркдкн (1,8) илк - 2) - 5,7-дкоксо - 2,3,.6,7 - те paJ;Egpo+HTHHIEO (1,4) (2,3 — с)

nHppoJIa в 120 E«JE безводного тетрагидрофурана, 55 добавляемых постепенно к 48 мл безводного метас

H0JIB, лрк температуре. Не превышающей 37 С.

П р к м е р 18. По примеру 17, но исходя кэ реакции 8,5 г 6 - (7 - хлорнафткридкн (1,8) кл - 2)- 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродиткино

Ю (1,4) (2,3 3— c) пкррола, 0,7 r гкдркда ьсатрия и 11.9 г, 76942

13

- 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино 10 (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим обра20

45

1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в 150 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч при

5 С и разбавляя реакционную смесь 1500 мл ледяной воды, получают 0,76 г 6 - (7 - хлорнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5 - ((4 - метилпиперазинил- 1) карбонил - окси) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 280 С после лерекристаллизации из ацетонитрила.

Исходный 6 - (7 - хлорнафтиридин (1,8) ил - 2)зом: — получение 2 - амино - 7 -. оксинафтиридина (1,8) (т.пл..выше 360 С); — получение 13,0г 5,7 - диоксо - 6 - (7-оксинафтиридин (1,8) - ил - 2) - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола(т.пл. 342 C) действием8,0г 2 - амико - 7 - оксинафтиридина

- (1,8)на 18,8 г ангидрида 5,6 - дигидро - (1,4)

-дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в 150мл смеси дифенила и окиси фенила (26,5 — 73,5 вес.%) при 230 С в течение 2ч в присутствии 0,4мл безводной уксусной кислоты; — получение 9,6 г 6 - (7 - хлорнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,41 (2,3 — с) пиррола (т.пл. 250 С) действием

45 мл хлорокиси фосфора на 10,6 г 5,7 - диоксо - бг (7 - оксинафтиридин (1,8J ил - 2) - 2,3,6,7- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола при

100 С в течение 1 ч 45 мин в присутствии 1,9 мл безводного диметилформамида. — получение 1,4 r 6 - (7 - хлорнафтиридин (1,8) ил - 2) 1 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 313 С) действием 0,4г боргидрида натрия на 1,7г. 6 - (7-Хлорнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7 - диоксо-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 16 мл безводного метанола при температуре около 25 — 30 С.

Пример 19. По примеру 17, но исходя из реакции 16,7 г 6 - (2 - хлор - 4 - метилнафтиридин (1,8) ил - 7 -) - 5 - окси -7- оксо - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,65 r гидрида натрия и

22,0 r 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в

200 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч при 5 С и разбавляя реакционную смесь 2800 мл ледяной воды, получают 11,7 r 6 - (2 - хлор - 4- метилнафтиридин (1,8) ил - 7) . - 5 - (4 - метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо - 2,3,6,7

- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл.

233 С после перекристаллизации из ацетонитрила

Исходный 6 - (2 - хлор - 4 - метилнафтиридин (1,8) ил- 7) - 5- окси-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 7 - амино - 2 окси - 4 - метилнафтиридина (1,81 (т.пл. выше 400 С); — получение 14,3 г 5,7 - диоксо - 6 - (2 - окси-4 - метилнафтиридин (1,8) ил - 7) - 2,3,6,7- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пйррола (т.пл.

305 С) действием 100 г 7 - амино - 2 окси - 4

-метилнафтиридина (1,8) на 21,4 г ангидрида 5,6- дигидро (1,4) дитиин-дикарбоновой кислоты в

170 мл смеси дифенила и окиси фенила (26,5 — 73,5 вес.%) при 230 С в течение 4 ч в присутствии 0,4 мл безводной уксусной кислоты; — получение 36,6 г б - (2 - хлор - 4 - метилнафтиридин (1,8) ил - 7) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7

-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл.

280 С) действием 23,5 г пентахлорида фосфора и

70 мл хлорокиси фосфора íà 35 2 г 6 - (2 - окси - 4i метил - нафтиридин (1,8) ил - 7) - 2,3,6,7тетрагидродитиино (1,41 (2,3 — с) пиррола при

100 С в течение 2 ч; — получение 16,8 г 6 - (2 - хлор - 4 - метилнафтиридин (1,8) - ил 7) - 5- окси 7- оксо- 2,3,6,7t

- тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — cj пиррола (т.пл.

300 С) действием 2,1 г боргидрида натрия на 20,0 г

6- (2 - хлор - 4- метилнафтиридин (1,8) ил - 7)-5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 200 мл безводного тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к 80 мл безо водного метанола при температуре около 30 С.

Пример 20. По примеру 17, но исходя из реакции 5,26 г 6 - (7- метоксинафтиридйн (1,8) ил-, - 2) - 5 - окси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 0,45 r гидрида натрия и 4,85 г 1 -хлоркарбонил- 4 - метилпиперазина в 100 мл безводного диметилформамида в течение 3 ч при 5 С и разбавляя реакционную смесь

500 мл ледяной воды, получают 5,0г 6 - (7 — метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 5 - ((4 метилпиперазинил - 1) карбонилокси) - 7 - оксо-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 240 С после перекристаллизации из ацетонитрила.

Исходный 5 - окси - б - (7 - метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (9,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 2 - ацетиламино 7 - хлорнафтиридина (1,8) (т.пл. 251-253 С), — получение 1, 0 r 2 - амино - 7 - метоксинафтиридина - (1,8) (т.пл. 156 С) действием 1,8 r метилата натрия на 2,2 г 2 - ацетиламино - 7 - хлорнафтиридина (1,8J в 40 мл безводного метанола при кипячении в течение1 ч; — получение 18,9г 5,7 - диоксо - б - (7

-метоксинафтиридин (1,8) - ил - 2) - 2,3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т,пл.

295 С) действием 11,4г 2 - амино - 7 - метоксинафтиридина - (1,8) на 24,5 г ангидрида 5,6

-дигидро (1,4J дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в 70 мл окиси фенила при 140 С в течение 1/2 ч в присутствии 0,4мл безводной уксусной кислоты; — получение 15,1 r 5 - окси - 6 - (7 - метоксина (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,41 (2,3 — cl пиррола (т.пл. 255 С) действием

2.1 г боргидрида натрия на 18,9 r

576942

5,7 - диоксо - 6- (7- метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 200 мл безводного тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к 80 мл безводного метанола, при температуре, не превышающей 40 С.

Пример 21. По примеру 16, но исходя из реакции 5,9 г 5 - окси - 6 - (7 - метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1;4) (2,3 — с) пиррола, 140 г гидрида натрия и

11,5 г 1 - хлоркарбонил - 4 - метилпиперазина в

77 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч при 5 С, получают 2,2 г б - (7 - метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5 - ((4 - метилпиперазинил - 1) карбонилокси) 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (,4) (2,3 — с) пиррола с т.пл. 233 С после перекристаллизации из этанола.

Исходный 5 - окси - 6 - (7 - метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом:

-- получение 2 - амино 7 - метилнафтиридина (1,8) т.пл. 186 — 187 С); — получение 14,5 г б - (7 - метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (285 С) действием

12,0г 2 - амино - 7 - метилнафтиридина - (1,8) на

17,4 r ангидрида 5,6 - дигидро (1,4) дитиин - 2,3-дикарбоновой кислоты в 75 мл окиси фенила при

140 С в течение 3 «1 5 мл безводной уксусной кислоты. — получение 10, 1 r 5 - окси - б - (7

- метилнафтиридин (1,8) - ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7-тетрагицродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.ил.

275 С) действием 1,7 боргидрида натрия на 14,5 r б- (7 - метилнафтиридин (1,8) ил- 2) - 5,7- диоксо-".3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) ииррола в 150 мл безводного тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к 60 мл безводного метанола, ири температуре, не превышающей 44 С.

l1 р и м е р 22. По примеру 17, но исходя из реакции 1! .8 r 5 - окси - 6 - (5 - метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,1 г гидрида натрия и 11,6 г

1 - хлоркарбонил 4 - метилпиперазина в 250 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч при

5 С и разбавляя реакционную смесь при помощи

750 мл ледяной воды, получают 4,5 г 6 - (5

-метилиафшридин (1,8) ил - 2) - 5 - ((4 - метилиииеразинил - 1) - карбонилокси) . 7 . 2,3,6,7 . тстргн Hffpo:èïèèío (1 4) (2,3 — с) пиррола с т.пл.

200 С после иерекристаллизации из зтанола..

Исходный б - (5 - метилнафтиридин (1,8) ил.

- > - 5 - окон - 7 - оксо -,3,6,7 - тетрагидродитиино

i1,4 j (2,3--с) ииррол получают следующим бр,i oM: полу гение - амино 5 - метилнафтиридина (1,81 (т.ил. 07 С): получение 15,! г 6 - (5 - метилнафтиридин

i l.8) ил 2) - 5,7 - дио -co - ",3,6.7 - тетрагидро16 дитиино(1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 275 С) дейст вием 9,6 г 2 - амино - 5 - метилнафтиридина (1,8) нз 22,8 г ангидрида 5,6 - дигидро (1,4) дитиин 2,3- дикарбоновой кислоты в 50 мл окиси фенила при

140 С в течение 3 ч в присутствии 0,5 мл безводной уксусной кислоты; — получение 11,0 г 5 - окси - 6 (5 - метилнафтиридин (1,8) - ил2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл. 280 C) дейст вием 1,85 г боргидрида натрия на 16,0г б - (5-метилнафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7 - диоксо-2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в

200 мл безводного тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к 80 мл безводного метанола, при температуре, «е превышающей 40 С.

Пример 23. По примеру 16, но исходя из реакции 15,0 r 5 - окси - 6 - (2,4- диметилнафтиридин (1,8) ил - 7) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 1,15 r гидрида натрия и l3,8 г 1 - хлоркарбонил- 4- метилпиперазина в 250 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч при 5 С, получают 1,9 r 6 - (2,420

-диметилнафтиридин - (1,8) ил - 7) - 5- ((метил- 4 пиперазииил - 1) карбоиилокси) - 7 - оксо-2,3,6,7 - тетрагидродитииио (1,4) (2,3 — с) пиррола с т.ил. 223 —" -1 С после иерекристаллизации из эта иола. ледяной воды, получают 0,23 r б - (5 - ме оксинафтирндин (1,8) - ил - 2 1 - - ((4 - мети:шниеЗО Исходный 5 - окси - 6 - (2,4 - диметилнафти.ридии (1,8) ил - 7) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагкдродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом:

-- получение 7 - амино - 2,4 - диметилнафтири36 дина (1,8) (т.пл. 225 — 226 С); — получение 25,0 г 6 - (2,4 - диметилнафтиридин (1,8) ил Р) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл.

275 — 280 С) действием 17,3 г 7 - амино - 2,440 -диметилнафтиридина (1,8) на 2",5 г ангидрида 5,6-дигидро (1,4) дитичн 2,3 - дикарбоновой кислоты в

100 мл окиси фенила при 170 С в течение 1 ч в присутствии 2,0 мл безводной уксусной кислоты; — получение 21,5 r 5 - окси - 6 - (2,4

4„- -диметилнафтиридин (1,8) -ил-7) - 7- оксо- 2,3,6,7тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл.

330 С) действием 2,7 r боргидрида натрия на 24,0 г

6 - (2,4 - диметилнафтиридин (1,8) ил - 7) - 5,7-диокСо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3-cj добавляемых постепейно к 100 мл безводного метанола, при температуре, не превышающей 50 С.

Пример 24. ГГо примеру 17, но исходя из реакции 1,05 г 5 - окси - 6- (5 - метоксинафтиридин (1,8) ил -2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро55 дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола, 0,09 г гидрида натрия и 1,0 r 1-хлоркарбонил - 4- метилин. ерази 1 на в 5 мл безводного диметилформамида в течение о

4 ч при С и разбавляя реакционную смесь 200 мл

576942

-А составитель С. Дашкевич

Техред А. Демьянова °

1<орректор А. Лакида

Редактор Потапова

Заказ 2955/703

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 р„.çèíèë) карбонилоксп) - 7 - оксо - 2,3,6.7 тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — c) пиррола с т.пл.

268 С после кристаллизации из ацетонитрила.

Исходный 5 - окси - б- (5- метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррол получают следующим образом: — получение 2 - ацетиламино - 5 - хлорнафтиридина (1,8) (т.пл.265 С); — получение 7,5 r 2 - амино - 5 - метоксинафтиридина (1,8) (т.пл. 240 С) действием 10,8 г метилата натрия на 11,0 г 2 - ацетамино - 5 - хлорнафтиридина (1,8) в 100 мл безводного метанола при кипячении в течение 6 ч; — получение 8,8 г 6 - (5 - метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7 - диоксо - 2,3,6,7 - тетрагидродитиино - (1,4) (2,3 — c) пиррола (т.пл. 315 С) действием 7,35 г 2 - амино - 5 - метоксинафтиридина (1,8) на 16,0г ангидрида 5,6 - дигидро (1,4) дитиин - 2,3 - дикарбоновой кислоты в 75 мл окиси фенила при 150 С в течение 2ч в присутствии

0,3 мл безводной уксусной кислоты; — получение 8,3 г 5 - окси - e - (5 - метоксинафтиридин (1,8) - ил - 2) - 7 - оксо - 2.3,6,7-тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола (т.пл.

315 С) действием 1,0 r боргидрида натрия на 9,0 г

6 - (5 - метоксинафтиридин (1,8) ил - 2) - 5,7-диоксо -.2,3,6,7 - тетрагидродитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола в 80 мл безводного тетрагидрофурана, добавляемых постепенно к 32 мл безводного метанола, при температуре около 25 — 30 С.

Следуя методике примера из соответствующих реагентов получают: (25) 6 - (2 метокси - 4 - метил - (1,8)

-нафтиридин - 7 - ил 5 - ((4 - метил - 1

- пиперазинил) - оксикарбонил) - 7 - оксо - 2,3,6,7- тетрагидро I (1,4) (2,3 — с) I дитиинопиррол, плавящийся при 232 — 234" С.

Формула изобретения

1, Способ получения производных дитиино (1,4) (2,3 — с) пиррола общей формулы:

О-50-N К-3

/ где А — фенил, пиридил, пиридазипил, хинолил-2, -3, или -4, нафтиридинил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных радикалов, содержащих 1 — 4 атома углерода, радикалов алкоксила, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, циано или нитро;

R — алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, алкенил, содержащий 2 — 4 атома утлерода, оксиалкил, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода; или ихсолей,отличающиися тем,чтосоединение общей фоомулы:

Π— Мю где A — имеет указанные выше значения, Х!с -- щелочной металл; подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы

/ 1

6- <Î-11 И-И где Н имеет указанные выше значения, в среде инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана, с последующим выделением целевого продукта в свободном или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, mo

30 процесс осуществляют при охлаждении реакционо ной массы, например при темпеоатуое 5 С, Приоритет по признакам:

04.12.72 при А-фенил, пиридил, пиридазинил, хинолил -2, -3, или -4, которые могут быть замещены

35 одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, радикалов алкоксила, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, циано или нит40 ро; R — метил, t 9.10.73, при А — нафтиридинил, который может быть замешен одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена, алкильных радикалов, содер45 жащих 1-4 атома углерода, радикалов алкоксила, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, циано или нитро; R-алкил, содержащий 2-4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-4 атома углерода, оксиалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 ато50 ма углерода