Патент ссср 428607

 

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН И

Сон!з Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 30.07.70 (21) 1469618/1669420! ) . ° . Р ) 5 ф-: УЯ1В1- (33) ФРГ ) й,"тт1 И I! ."

Опубликовано 15.05.74. Бюллетень ¹ 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 07.05.75 (72) Авторы изобрете.ния

Иностранцы

Эберхард Войтун, Бертхольд Нарр и Вольфганг Шретер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АМ И НОАЛ КИЛАМИ НОТ И Е НО-(3,2-(11-П И РИ МИДИ HA

К

1!1

Нт(!1 — А-1!1 г

Л

R, R Х.

В! Вз

Изобретение относится к способу получения новых соединений, производных пиримидина, которые по фармаколо;ическому действию превосходят уже известные соединения аналогичной структуры и могут найти применение в медицине в качестве лечебных препаратов.

Предлагаемый способ получения новых производных пиримидина основан на известной в органической химии реакции образования первичных аминов по методу Габриэля.

Предлагается способ получения производных 2-аминоалкилам инотиено-(3,2-d)-пиримидина общей формулы I где R! и К, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода или прямые или разветвленные алкильные радикалы с 1 — 6 атомами углерода, причем R! и К могут также вместе с находящимся между ними атомом азота образовывать насыщенное 5 — 7-членное моноциклическое гетер о циклическое кольцо, которое может быть прервано атомом кислорода или атомом азота и/или замещено алкильным радикалом или гидроксильной гр!у ппой, К, — атом водорода или прямая или разветвленная алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода, R4 — атом водорода или метильная группа в 6-ом или 7-ом положении, 1о А.— прямая или разветвленная алкиленовая цепь, содержащая 2 — 10 атомов углерода.

Новые соединения могут быть получены путем реакции взаимодействия соединения общей формулы II

l5

R L-А-3 где радикалы R! R Кз R4 и А имеют при

25 веденные значения и Z обозначает атом галогена, с аммиаком, или амидом или имидом карбоновой кислоты, или с их солями металлов и последующим отщеплением кислогного раЗО дикала из образовавшегося при этом произ428607

НΠ†А в

-И, В1 Rg

60

65 водного карбоновой кислоты. Реакция проходит прои тем перавуре между 20 и 200 С, предпочтительно в присутствии о рганического растворителя. Аммиак применяют в избытке и реакцию проводят в закрытом сосуде.

Образовавшееся при применении амида или имида карбоновой кислоты производное карбоновой кислоты расщепляют кислотой или основанием, напри мер гидразино м и гидроксиламином.

Соединения общей формулы I, в случае надобности, могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами — соляной, серной, фосфорной, янтарной, винной, лимонной, малеиновой или фумаровой.

Исходные соединения общей формулы II получают реакцией взаимодействия 2-оксиалкиламино-4-аминотиено-(3,2-с1)-пир имидина общей формулы III где радикалы RI, R2, Rs, R4 и А имеют приведенные значения, с галогенирующими средствами, например тионилхлоридом. Реакция может быть проведена в инертном растворителе. Соединения формулы III известны.

Пример А. 2-(5-Оксипентиламино)-4морфолинотиено-(3,24)-пиримидин.

5,1 г (0,02 моль) 2-хлор-4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина и 15 мл 5-амино-1-пентанола нагревают в течение 4 час до 120 С.

После охлаждения прозрачный раствор выливают в воду. Выделяется масло, которое через некоторое время выыристаллизовы вается.

Продукт реакции отсасывают на путче, промывают водой и перекристаллпзовывают из

70 /о-ного метанола.

Выход 3,6 г (57 /о теории). Точка плавления

118 — 119 С.

Вычислено î/î . С 55,87; Н 688. t ò 1738

С„ Н ;X40qS (322,44), Найдено, /о. .С 55,79; Н 6,81; Х 17,50.

Таким же образом были получены следующие соединения.

2-(3-Оксиэтиламино) - 4-морфолинотиено(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-6)- пиримидина и 2-аминоэтанола, Точка плавления

122 — 123 С (а це тон) .

2-((2-Оксиэтил)-метилимино)-4-морфолинотиено-(3,2-д)пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина и 2-метиламиноэтанола. Точка плавления

90 — 92 С (эфир — метанол).

l5

Зо

2-(3-Оксипропиламино)-4-морфолинотиено(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидпна и 3-амино-1-пропанола. Точка плавления гидр охл о р ида 238 — 239 С (эта н ол — у ксусн ы и эфир).

2 - (4 - Оксибутиламино)-4-морфолинотиено(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримндина и 4-амино-1-бутанола). Точка плавления гидрохлорида 212 С (этанол).

2-(2-Оксипропиламино)-4-морфолинотиено(3,2-д)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 3-амино-2-пропанола). Точка плавления, гидрохлорида 243 — 244 С (этанол), 2-((5-Оксипентил) -метил а мино)- 4-морф ол инотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 5-метиламино-1-пентанола. Точка плавления гидрохлорида 208 †2 С (этанол).

2-((3-Оксипропил)-метиламино)-4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 3-метиламино-1-пропа иола) . Точка плавления гидрохлорида 203 С (этанол — ацетон 2: 1).

2-((3-Оксипропил)-этиламино)-4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 3-этиламино-1-пропанола. Точка плавления гидрохлорида 235 С (этанол — ацетон

2: 1).

2-((4-Оксибутил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 4-метиламино-1-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 207 С (этанол — ацетон

2: 1).

2-((4-Оксибутил)-этиламино)-4 - морфолинотиен о-(3,2-d)-п и р и м иди н

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 4-этиламино-1-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 226 — 227 С (этанол — ацетон 2: 1).

2-((4-Оксибутил)-и-пропиламино)-4 - морфолинотиено-(3,24)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 4-и-пропиламино-1-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 160 †1 С (этанол— ацетон 2: 1).

2((4-Оксибутил)-и-бутиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2 с1) - пиримидина и 4-и-бутиламино-1-бутанола. Точка плавления гидрохлорида 162 — 165 С (этанол— ацетон 2: 1) .

2((5-Оксипентил)-этиламино)-4 - люрфолинотиено-(3,24)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 5-этиламино-1-пентанола. Точка плавления гидрохлорида 115 — 120 С (этанол).

2-((6-Оксигексил)-метиламино)-4 — морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

428607

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидина и 6-метиламино-1-гексанола. Точка плавления гидрохлорида 115 С (этанол).

2-((6-Оксигексил)-этиламино)-4 - морфолиноти е н о-(3,2-d)-п и р и м иди н

Из 2-хлор-4-морфолинотиено - (3,2-d) — пиримидина и 6-этиламино-1-гексанола. Rf 0,5; силпкагсль G фирмы Мерк (петролейный эфир— уксус ый эфир 1: 1).

2-((5-Оксипентил) -и-бутиламино)-4 - морфолинотиено-(3,24)-пиримидин

Из 2-хлор-4-морфолипотиено - (3,2-d) - пиримидина и 5-и-бутиламино-1-пентанола. Точка плавления гидрохлорпда 90 С (изопропанол— петролейный эфир) .

Пример Б, 2-(5-Хлорпентиламино)-4морфолинотиено-(3,24)-пиримидин - гидрохлорид

К 18 г (0,05 лголь) 2-(5-оксппентиламино)4-морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина добавляют 30 мл тиони7х7орида и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем в вакууме извлекают избыточный тиопилхлорид, а к остатку добавляют ацетон или сложный эфир.

Бесцветный кристаллический осадок отсасывают и высушивают. Точка плавления 151—

152"С. Выход 12,5 г (66,3О/о теории).

Вычислено, /о . .С 47,80; Н 5,88; N 14,87.

С 5Н2гС! Х О (377,29).

Найдено, го. С 48,00; Н 6,01 N 14,75.

Таким же образом были получены следующие соединения.

2-((5-Хлорпентил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-гидрохлорид

Из 2-((5-оксипентпл) -метиламино)-4-морфолипотиено-(3,2-d)-пиримидина и тионилхлорида.

Точка плавления 173 — 175 С (этанол — ацетон

1: 1).

2-((3-Хлорпропил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-гидрохлорид

Из 2-((3-оксипропил) -метпламино)-4 - морфолипотиено-(3,2-с1)-ппрпмидина и тиопилхлорида. Точка плавления 180 C (этанол — ацетон

1: 1).

2-((4-Хлорбутил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-гидрохпорид

Из 2-((4-оксибутил) -метиламино)-4 — морфолинотиено-(3,2-d)-пиригпидина и тионилхлорида. Точка плавления 205 — 208 С (этанол ацетон 1: 1).

2-((4-Хлорбутил) -этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пири мидии-гидрохлорид

Из 2-((4-оксибути 7) -этила мино)-4 морфолинотиено- 3,2-с1) - пиримидина н тионилхлорида.

Точка плавления 165 С (этанол — ацетон

1: 1).

2- (4-Хлорбутил)-и-пропиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-с1)-пиримидин-гидрохлорид

Из 2-((оксибутил) -и-прэпп7амино)-4 - морфолинотиепо-(3,2-d)-пиримидина и тиопилхлорида.

Точка плавления 195 С (этанол — ацетон 1: 1), 5

2-((4-Хлорбутил)-и-бутиламино)-4 - морфолинотиено- 3,2-d)-пкримидин-гидрохлорид

Из 2-((4-оксибутил) -и-бутиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидпна и тионилхлорида.

Точка плавления 187 — 188"C (этанол — ацетон

1 ° 1)

2-((5-Хлорпентил)-этиламино)-4 - морфолинотиено(3,2-d)-пиримидин-гидрохлорид

Из 2-((5-оксипентил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина и тиони 7x.lopHда. Точка плавления 183 †1 С (этанол

av.,åò0II 1: 1).

2-((5-Хлорпентил )-и-бутиламино) -4-морфолинотиено-(3,24)-пиримидин

Из 2-((5-оксипентил) -и-бутиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримпдина и тионилхлорпда. Масло, Rf=0,8, силикагель G фирмы

Мерк (петролейный эфируксусный эфир 1: 1).

2-((6 - Хлоргексил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-((6-оксигексил) -метилагпино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина и тионилхлорида. Масло, Rf=0,8, силикагель G фирмы Мерк (петролейный эфируксусный эфир 1: 1).

2-((6-Хлоргексил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-((оксигексил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина и тионплхлорида.

Масло, Rf=0,8, силикагель G фирмы Мерк (петролейный эфируксусный эфир 1: 1) .

Примеры получения конечного продукта

Пример 1. 2-(5 - Аминопентиламино)-4морфолинотиено - (3,2-d)-пиримидин - дигидрохлорид

16 г (0,0424 поль) 2- (5-хлорпентиламино)—

4-морфолинотиено - (3,2-d)-пирипидин - гидрохлорида вместе с 17,5 г (0,094 поль) фталимидкалия нагревают в 100 лгл дпметилформамида в течение 14 «ас до температуры 145 С.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Фазу хлороформа высушивают сульфатом натрия и извлекают растворптель. Остаток растирают со смесью сложного, уксусного эфира и петролейното эфира и отсасывают, Точка плавления 122 †1 C (метанол — ацето:I

1: 1). Выход 10 г (52,35О/, теории).

2,15 г (0,033 люль) гпдроксп1.7амина-гидрохлорида растворяют в 30 л1л этанола и разбаBlHIoT 15 лл 4 и. метапо7ьного раствора метплата натрия (0,06 люль). После отфильтровывания выпавшего хлорпда натрия в фильтрат добавляют 3,82 г (0,00845 люль) фталнмндосоедпнения в 20 и.г этанола и размешнваютсмесь в течение 2 час прп комнатной температуре. После отсасывания желеобразного осазка (сольнатрия Х-оксифта7имида) фильтрат разбавляют метанольной со7HHOH.I èc.lîòoé и слегка сгущают. Выпавший кристал7пчpскнй продукт отсасывают н перекриста7лизовывают из смеси ацеточа и метапоla. Точка плавления 254 — 256 C. Выход 1,94 г (58,1,!О теории).

428607.-И

Нз

R

Z-A — N

55. 1 1

R» В2

Вычислено, %: С 45,70; Н 6,40; N 17,79;

S 8,12.

С1:HggClgNgOS (394,29) .

Найдено, %; С 45,50; Н 6,56; N 17,60;

S 8,24

Таким же образом были получены следующие "îåäèíåíèÿ.

2-((5-Аминопентил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-(15-хлорпентил) -метиламино)-4 - морфолинотиено - (3,2-d) - пиримидин-гидрохлорида, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 255 — 257 С (этанол — ацетон

1: 2).

2-((4-Аминобутил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,24)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-(l(4-хлорбутил) -метил а мино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 260 С (этанол — ацетон) .

2-((4-Аминобутил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((4-хлорбутил) -этиламино)-4 - морфолннотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалия п гидроксиламина. Точка плавления 259 — 261 С (этанол — ацетон).

2-((4-Аминобутил)-н-пропиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((4-хлорбутил)-н-пропиламино)-4-морфолинотиено-(3,2-сЦ-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 185 С (этанол — ацетон).

2-((4 - Аминобутил)-н-бутиламино)-4 - мор. фолинотиено-(3,24)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((4-хлорбутил) -н-бутиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 280 С (этанол — ацетон) .

2-((5 - Аминопентил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,24)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((5-хлорпентил) - этиламино) - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. Точка плавления 236 — 238 С (уксусный эфир — метанол 3: 1), 2-((6-Аминогексил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((6-хлоргексил) -метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалпя и гидроксиламина. Точка плавления 227—

228 С (этанол) .

2-((6 - Аминогексил)-этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин

Из 2-((6-хлоргексH;I) -этиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидина, фталимидкалия и гидроксиламина. желтое масло (Rf=0,5, силикагель, метанол — аммиал 9: 1).

Пример 2. 2-(5-Аминопентиламиноj-4морфолинотиено - (3,2-(Ц-пиримидин - дигидрохлорид

3,77 г (0,01 лоль) 2-(5-хлорпентиламино)-4морфолинотиено-(3,2-d)-пири мидин — гидрохлорида вместе с 50 лл жидкого аммиака нагревают в течение 16 час в бомбе до температуры

10 !

100 С. После охлаждения избыточный аммиак оставляют испаряться и из остатка выделяют желаемый продукт путем хроматографии на колонне (силнкагель, метанол — аммиак 6: 1) .

После отделения элюента остаток поглощают небольшим количеством метанола, разбавляют метанольный раствор соляной кислотой и осаждают кристаллический дигидрохлорид, добавляя ацетон. Точка плавления 254 †2 С (ацетон — метанол). Выход 1,1 г (27,9О/ теории).

Таким же образом получают следующее соединение.

2-((5-Аминопентил)-метиламино)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин-дигидрохлорид

Из 2-((5-хлор пенчтил) -метиламлно)-4 - морфолинотиено-(3,2-d)-пиримидин - гидрохлорида и аммиака. Точка плавления 255 †2 С (этанол — ацетон 1: 2).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-аминоалкиламинотиено — (3,2-<Ц-пиримидина общей формулы 1 где Ri н R2, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода или прямые или разветвленные алкильные радикалы с 1 — 6 атомами углерода, причем Ri и К вместе с находящимся между ними атомом азота могут также образовывать насыщенное 5 — 7-членйое моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть еще прервано атомом кислорода или атомом азота и/или замещено алкильным радикалом илп гидроксильной группой, R, — атом водорода или прямая плн разветвленная алкильная группа с 1 — 6 атомами угле рода, R4 — атом водорода или метильная группа в 6-ом или 7-ом положении, Л вЂ” прямая или разветвленная алкиленовая цепь, содержащая 2 — 10 атомов углерода, или пх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где Ri R, Ra, R4 и А имеют указанные значения, 428G07

Составитель Т. Архипова

Техред Л. Акимова

Корректор И. Симкипа

Редактор Е. Хорииа

Заказ 62/319 Изд. ¹ 1582 Тираж 505 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушскан наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. Патент

Z — атом галогена,,подвергают реакции взаимодействия с аммиаком, или амидом или имидом карбоновой кислоты, или с их солями металла с последующим гидролизом промежуточного производного карбоновой кислоты и выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде

ИЛП В ВИДЕ ЕГО СОЛ11.

2. С пособ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе и при температуре между 20 и 200 С.