Способ получения производных 4-морфолинотиено-[3,2-йг]- пиримидина

 

422I60

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ЛАТЕ НТУ

Со<оэ Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.01.71 (21) 1613263/1740387/

/23-4 (51) М. Кл. С 070 87/28

С 07d 51/72

С 07d 63/18

С 07д 51/46 (32) Приоритет 28.01.70; 26.11.70 (31) P 2003714.3; Р 2058086.3 (33) ФРГ

Опубликовано 30.03.74. Бюллетень М 12

Государственный квмите1

Саввта Министрав СССР о делам изабретений

И OTKPb

Иностранцы

Эберхард Войтун, Герхард Онаккер, Бертольд Нарр, Ульрике Хорх и Рудольф Кадац (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-МОРФОЛ И НОТИ EHO- (3,2-d)-П И РИМИДИ HA

1 6

Вэ,ССН2)„ R M

HN " Кч"

2 где R — атом водорода или группа, которая

M может быть отщеплена путем обработки кислотами или щелочами, например карбэтоксиили формильный радикал; ь 0 4 20 А означает атом галогена, алкилсульфонилгруппу, например метилсульфонилгруппу, или свободную или замещенную низшим алкильи их физиологически переносимых солей с ным радикалом меркаптогруппу и радикалы неорганическими или органическими кислота- R<, R2, R5 и R6 и гг имеют вышеуказанное знами, где радикалы R< — Кв могут быть одина- 25 чение, с морфолином общей формулы III

Данное изобретение относится к способу получения новых соединений, 4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидинов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с улучшенными свойствами по сравнению с их ближайшими аналогами.

Описывается способ получения соединений общей формулы коны или различны, представляют собой атомы водорода или метилгруппы, радикал Rq может дополнительно иметь значение фенильного радикала, а гг — числа 1 или 2.

5 Согласно изобретению, новые соединения получают взаимодействием соединения общей формулы II

R< ,(CH2),Я 1Г

2

В

422160 где Rq и Р, и. ;1еют вышеуказанное значение, причем радш;ал Е, если он имеет одно из вышеуказанных значений, за исключением атомя ВО г01)ода, ОтlцсГ1ляс: с» Опять после реакции.

Рсакц "ио проводят при темпepатуpах 0—

200 С; если радикал 1 представляет собой атом галогена, реакцию проводят в присутствии средства, связываю цего галогеноводород. Такиi1 срсдстВОм .11ожет служить kleopганическое или трегичнсе органическое основание. В качестве связывающего кислоту сред— ства можно применять 110 меньшей мере моJIsIpIILlй ИЗОЫТОк ПОДВергае1!ОГО pPHKIlHH ВЗЯИ модействия амина общей формулы III. Дополнительный изоьпок этого амина может быть также использован в качестве растворителя.

Если реакция взаимодействия проводится В присутствии растворителя, то в качестве растворителя пригодны спирты, например этанол, или простой эфир, например диоксан, или высококипящие кетоны, или диметилформамид. Применение растворителя, однако, не обязательно; реакция про,екает также без растворителей.

Температура реакции зависит от реакционноспособиости реагентов. Замена атома галогена или алкилсульфонилгруппы осуществляется обычно быстрее и при более низких температурах, чем замена меркаптогруппы.

Если в результате реакции получают соединение формулы I, которое еще в положении 4 пиперазипового или Диазациклогептанового кольца содержит радикал R исходных соединений общей формулы II, то отщепление лучше проводить путем кипячения с сильными неорганическими кислотами, в частности с концентрированной соляной кислотой. Из получаемых при этом солей соединений формулы

I свободное основание выделяется потом с помощью водных растворов. Радикал R можно, конечно, также отщеплять путем кипячения с щелочами.

Соединения общей формулы I можно, в случае надобности, дополнительно, известным образом, превращать в их физиологически переносимые кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Пригодными кислотами являются, например соляная, фосфорная, янтарная, винная, лимонная, малеиновая, фумаровая или серная.

Пример 1. 4-Морфолино-2-пиперазинотиено- (3,2-d) -пиримидин.

Л. 3,26 r (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-хлортиено- (3,2-d) -пиримидина и 15 мл морфолина нагревают в течение 1 час с обратным холодильником при 130 С. Избыточ5

65 пый морфолии. отгоня1от в вакууме, остаток смешива1от с водой, фильтруют на нутче и дополнительно промывают водой. Полученный таким образом 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 139 — 141 С.

Выход 2,8 г (74% от теоретического).

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-морфолинотиено- (3,2-d) - пиримидина и 240 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения выливают реакционный раствор на лед и с помощью 30 /О-ного натрового щелока делают его сильнощелочным и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток по. лоща1от .абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кислоты осяжда1от дигидрохлорид.

Фильтруют на путче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовыва1от из абсолютного метанола. Разложение начиная с 175 C. Выход 1,2 г (63 /О от теоретического).

П р и м с р 2. 4-(2- 4етилморфолино) -2-пиперазииотиено- (3,2-d) -пиримидин.

A. 3,26 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-хлортисно- (3,2-d) -пиримидина и 15 мл

2-метилморфолиня нагревают в течение 1 час с обр атны.:. холодильником, Избыточный 2метилморфолии отгоня1от в вакууме, остаток смешивают с водой, фильтруют на нутче и дополнительно промывают водой. Полученный таким ооразом 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4(2- (метилморфолино) -тиено- (3,2-d) — пиримидин перекристаллизовывают из этанола; т. пл.

121 — 123 С. Выход 2,6 г (67 /О от теоретического).

Б. 1,95 г (0,005 моль) 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4- (2-метилморфолино) — тиено- (3,2-д)пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислотой нагревают в течение 15 час с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают иа лед, делают его сильно щелочным с помощью 30 /Оного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия. Путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид, Фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола; т. пл.

220 С (разложение). Выход 1,45 г (740/О от теоретического). Мол. вес 392,35.

Найдено, /О . .С 45,81; Н 6,01; К 17,75.

С1ьН зС1 Хь08.

Вычислено, /О., С 45,90; Н 5,90; N 17,83.

Аналогично получают дигидрохлорид-6-метил-4-морфолино-2 — пиперазинотиено- (3,2-d)— пиримидин путем реакции взаимодействия 2(4-карбэтоксипиперазино)-4-хлор - 6 - метилтиено- (3,2-d) -пиримидина с морфолином с получением 2- (4-карбэтоксипиперазино) -6-метил422160

4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидина; т. пл.

175 С (разложение, этанол) и омыления и декарбоксилирования посредством концентрированной соляной кислоты; т. пл. 291 — 293 С (разложение, аосолютный этанол). 5

Пример 3. 4-Морфолино-2-пиперазинотиено- (3,2-d) -пиримидин.

A. 3,2 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-меркаптотиено- (3,2-d) -пиримидииа и

0,87 г (0,01 моль) морфолина растворяют в 10

20 мл диметилсульфоксида и нагревают в течение 3 час до 150=С. Реакционный раствор охлаждают, переливают в воду и экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упа- 15 ривают в вакууме и остающийся 2-(4-карбэтоксипиперазпно) -4-морфолинотиено - (3,2-d)пиримидин псрекристаллизовывают из этанола; т. пл. 139 — 141 С. Выход,0,87 г (23% от теоретического). 20

Б. 1,9 r (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-мор фолинотиено- (3,2-d) - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником, 25

После Охлаждения реакционный раствор выливают на лед, делают его сильно щелочным с помощью 30%-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом 30 натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощают абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кисло171 осаждают дигидрохлорид.

Фильтруют на нутче, промывают простым Ç5 эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение начиная с 175 С.

Выход 1,2 г (63% от теоретического) .

Пример 4. 4-Морфолино-2-пиперазиноги- 40 ено- (3,2-d) -пиримидин.

Л. 3,4 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-метилмеркаптотиено - (3,2-d) — пиримидина и 0,87 г (0,01 моль) морфолииа растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и на- 45 гревают в течение 2 час до 150 С.

Реакционный раствор охлаждают, переливают в воду и экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, а 50 оставшийся 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4-морфолинотиено- (3,2-d) -пиримидин перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 139=141 С. Выход 2,7 г (72% от теоретического) .

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипипер- 55 азино) -4-морфолинотиено- (3,2-d) - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения реакционный раствор вы- 60 ливают на лед, делают его сильнощелочным с помощью 30%-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический ос- 65 таток поглоща!от аосол10тпым этан070м и пу

1ем Оба 11, 1сни5! эфирной с01янo11 кислОты осаждают диги,7рохлорид.

Фильтру10т на путче, дополнительно простым эфиром и псрекристаллизовывают из абсолю1ного метанола. Разложение, начиная с

175 =С. Выход 1,2 г (63% от теоретического).

П р 11:.; е р 5. 4-11орфолино-2-пиперазинотиено- (3,2-й) -пиримидин.

A. 1,85 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипипер33HHo) -4- ;етилсу л1 фони 7TIIeHO — (3,2-d) -пиримидииа и 5 мл морфолина нагревают в течение полчаса zn 80= . Реакционную смесь наливают на ледяную во,у., причем выпада2- (-1-кароэтоксипиперH3ино) -4-:10рфолинотиено- (3,2-й)-пиримидин, Послед 1и11 фильтруIoT на путче,;ополиительно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Т. пл. 139 — 141 С. Выход 0,92 r (40% от теоретического) .

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4-морфол:шотиено- (3,2-d) - пиримидина и 20 .,I,. коицситрированно11 соляной кислоты нагревают в Tcчсние 10 час с обратным

ХОЛОДИ 7ЬНИКОМ.

После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, делают его сильнощелочным с помощ1по 30",О-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощают абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид.

Фильтруют на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение, начиная с 175 С. Выход 1,2 г (63% от теоретического).

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-морфолинотиено-(3,2-d) -пиримидина общей формулы I где RI — Rg могут быть одинаковыми или различными и обозначают атомы водорода или метилгруппы, à R5 может еще также обозначать феиильную группу; а — числа 1 или 2, или и.-, солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

422160

Составитель Л. Пеияева

Техред T. Курилко Корректор М. Лейзерман

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2134/10 Изд. № 1487 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R>, К, Кз, Кв и п имеют вышеуказанные значения, а R — водород или группа, которая может быть отщеплена путем обработки кислотой или щелочью;

А — атом галогена, алкилсульфонильная группа или свободная или замещенная низшим алкильным радикалом меркаптогруппа, подвергают взаимодействию с морфолином общей формулы III где R> и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим отщеплением радикала R, в случае, если он имеет другое значение, чем водород, с помощью кислоты или щелочи и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающий ся тем, что, если А — атом галогена, то процесс про5 водят в присутствии средства, связывающего галогенводород.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе или избытке подвергаемого реакции амина.

10 4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от 0 до 200 С.

Приоритет 28.01.70, № P 2003714,3, по при15 знакам:

R — атом водорода или группа, которая может быть отщеплена путем обработки кислотами или щелочами;

А — означает атом галогена, алкилсульфо20 нильную группу или свободную или замещенную низшим алкильным радикалом меркаптогруппу;

26.11.70, № P 2058086.3, по признакам:

R> — Кв могут быть одинаковыми или раз25 личными и обозначают атомы водорода или метильные группы;

Кз дополнительно может обозначать фенильную группу, и — 1 или 2.