Способ получения производных пиперазина или их солей

 

ОП И

ИЗОБ

Союз Советских

Социалистиыеских

Республик

) 583754

1) М. КЛ.2

С 07 D 295/04Государственный номнтет

Совета Мнннстрав СССР по делам нэабретеннй н атнрытнй3) УДК 547.861..6. 07 (088,8) Иностранцы

Рихард Llmpyc и Манфред Рашакк (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кноль AI, Хемише Фабрикен" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

l5 Я4Я

R2 (61) Дополнитель (22) Заявлено04.0 (23) Приоритет (31) P 2438725 (43) Опубликован (45) Дата опубли

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина или их солей, которые могут найти применение в медицине. .Известно применение комплексных гидридов металлов для восстановления лактамов до циклических аминов (11.

Предлагается способ получения производных пиперазина обшей формулы где К вЂ” атом водорода или дифенилметил, в фенильных группах которого в.пара- положении атом водорода может быть замешен атомом хлора;

R — атом водорода, неразветвленный 20

С -Се-алкил, С -С4-алкенил; К -двузамещенный алкиламиноалкил, содержаший 4-8 атомов углерода; оксиалкил с 2-4 атомами углерода; незамешенный или замешенный апкоксигруппой, содержащий 1-4 атома угле- 25 рода бензоиловый или пиридинкарбонилалкоксирадикал с 2-4 атомами углерода.в алкоксигруппе; карбонилалкоксирадикал, содержащий 2-4 атома углерода; С -С -ацил или карбэтоксиметиленовы и радикал;

R и R< - одинаковые или различные, означают Ст -С -алкилы, или их солей, Способ заключается в том, что соединения общей формулы где R<, Кя, R>e Rq имеют вышеуказанные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла в среде простого эфира при

30-110 С с последуюшим выделением целео вого продукта в свободном виде или в виде соли.

Для получения солей соединений общей формулы 1 могут быть использованы солянвя. серивя, фосфорная,, уксусная, малсновая,. янтарнаяр лимонная, BIIHHBHi молочная кисло= ты и циамидосульфокислота.

Иэ простых эфиров применяют диэтиловый или дчиэопропиловый эфир или циклические простые эфиры, такие„ как тетрвгидровуран или диоксан, Необходимые для реакции исходные соединения в литературе не известны„но их получают известными способами. йо

Получение исходных соединений.

Пример 1. а) 126,6 г (3.,4-димет=оксибензил)-д,аланинметилового эфира раст-воряют в 250 мл толуола, к полученному раствору прибавляют 58,3 г свежедистилли=

1 рованного бензарьдегида и нагревают с обратным холодильником "= водоотделителем.

Через час растворитель упариввют в вакууме, сырой эфир растворяют в 300 мл метанола и гидрируют в присутствии никеля 2О

Ренея„ Через 2 час катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 167 мл 3 н.соляной кислоты. По истечении короткого времени д гидрохлорид Я -бензил--(3,4-диметоксибен=зил)-4 -аланинметилового эфира начинаэт кристаллизоватвся (т, пл. 1 85oÑ) Далее к гидрохлориду добавл:кл- 1 "" О ып водного раствора гидроокиси амония и 250 мл толуола зй и перемешивают. Органическую фазу отделяют, промывают водой до удаления галогена

J и сушат над сульфатом магния. После отгон=. к> растворителя получают 154 г (90% от теории) И -бензил-(З,,ф=диметоксибензил)- з

=- -аналинметилового эфира в виде масла, которое застывая,, кристаллизуется. Температура плавления его кристаллов 4З-4-> С. со

Используя оптически активный исходный Ipo= дукт, получают с таким же выходом (9 )=

- И-бензил-(3,4=диметоксибензил) =Ф-ала= нинметиловый эфир„т.. Пл.„основания 53-54ес

Я i гидрохлорида 197-199оС (Н@О), (сА D =:

-=- - 82,2о (С 1, метанол)..., и (Ь )-К=-бензил=-(3„.4-диметоксибензил) =r4-аланинметиловый р эфир, т. пл, гидрохлорида 197=199 С.;Щр= о-.. 24

=-+82,6о (С 1., метанол), 6) 18,6 I К -бензил-(3,4-диметоксибензил)-а -аланинметилового эфира растворяют в 26 мл ледяной уксусной кислоты, охлаждают до 5оС и затем добавляют 3.6 r льда.

После этого в течение 1 час при 5-10оС прикапывают 4,5 г пиачида калия в 8,8 мл воды, Через час реакционную смесь при 55

40 С Размешивают 18 час и затем охлаждают до ОоС. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 20 мл ледяной воды и сушат. Получают 18,9 г (95,3% от тес= рии) N =бензил-Я-цианометил-(3,,4-димет= ок-ибензил) -«! -иаьинмет иловог. =,фира

94-96 С (метанол).

/.Нелогично получают с ";-. Ii.- к- Bb!,:: (9 )- Я-бензил- К-цианометил- i - "..дим=- о, сиф:нил) -@f,-аланинметиловы и --,. :;;; —. = л.

108оС (метанол); (о ) > = танол)., и ()-Я-бензил-$ -ци:-:.Ноt..eòèë-!.3

4-диметоксифенил) =o(,-алвнинметиловый эфир, т,. Пл„1090С, ЬСФ+ 15,20(С=1, метанол), в) В автоклаве нагревают цс - :. С 8 =..

Й -6eHGEIII- И =цианометил= I 3, 4-диме : оксибеь. зил) — сХ--вланинметиловогс эфира 200 мл то— ауола, а также 400 мл насыщенного ам;.:и— аком метанола и чейную ложку безводного кобальта Ренея, после чего гицриру>о-. --Сцородом при давлении 100 вти. Ч=.р-.=реакция заканчивается, Про кт ;т ;:-..;=.. --=в= вают; фильтрат упаривают а оста о .=- Перс кристаллизовывают из метанола. Получают

32,5:r (91,7% от теории) 3=:мети;-::- "- (3,4—

-диметоксибенэил)-4-бензилпилера=" нон (т. пл. 149 С).

Аналогично получают с таким .-:,. выхода.:-:.(5 )-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4—

-бензилпиперазинон=2, т, пл 18 АСС, - —, =

= -24,1о(C 1, метанол).„и (, ",-. л,.1эти ;

-3-(3,4-диметоксибензил) -4-бензилпиперази-=

C г)о г, I Qo .- „, -о нон- . т, пл. 18 С (с4 г. = —: ".- метанол ), r ) 13„4 r З-метил= - .: -. -.ди . =- =ас о-=зил)-4=бензилпиперазинс- =--- с л=-,. -,:.

B 80 мл ледЯной уксусно -" л

KoMHaTHoé те; -pary pe родом а палладием на 11гу е Чевез отфильтровывают катали =кто . о.

EIo давлении отгоняют расTBopEITei! . х.."е-ток Растворяют B 25 мл хлороформ бавляют 20%-ным раствором гидроок:.-с мония до сильношелочной реакции Пс".Лз .:"= деления органической фазы носледнюк; зк"":. рагируют трижды, используя кажс"= и ь=воды„Хлороформнух фазу пр пои : а-,- - - с давлении выпаривают досуха и e=-eo сушат с толуолом„Получают =:,."" - = -!= оТ теории) З-метил-3-(3,4-циметотсиб=--зил)=пиперазино - а 2с (иэопропанол).

Аналогично таким же выходом поп,"-«eI=-:. (P )- 3-метил-3=-(3,4 -диметоксибензил; — . ко перазинон-2, т. пл. 68- 0 С (дизтилсвыйэФир), (с ) д =+41,9 (C 1, метанол), и ("-, .—

- 3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пипера= зинон-2, т.„пл, 68- 70оС (диэтиловы". эд;к, bQ @ = -41,-8 (С 1, метанол), Пример 2. К суспензии

1, -метил-3-{ 3 4-диметоксибензил, -пи=;:-:м = —. на-2 в 77 мл сухого диметилформамида бавляют 8 2 г сухого карбоната калия и г =„- — ремешивая, прикапываот раствор 4,3 - ме-тилйодида в 8 мл диметилформамида, Поо

583754 перемешивания в течение 12 час фильтруют, .фильтрат упаривают, а остаток растворяют в

30 мл метиленхлорида и фильтруют. Раствор, промывают водой до отсутствия галогена в промывных водах и отгоняют растворитель.

Оставшееся масло растворяют в 80 мл дииэопропилового эфира при температуре кипе-; ния. При охлаждении кристаллизуется 6,6 r (81,6% от теории) З-метил-3-(3,4-диметоксибенэил)-4-метилпипераэинона-2, т, пл, 95оС.

Аналогично получают с таким же выходом: (Q )-3-метил- 3-(3,4-диметоксибензил)—

-4-метилпиперазинон-2, т. пл. 124-126 С (изопропанол), (сЦ = -49о (C 1, метанол); (Xi )- 3-метил- 3-(3, 4-диметоксибензил)-4-метилпипераэинон-2, т. пл. 126оС (изопропанол), (оС1Я =+49,3 (C 1, метанол).

Прим ер 3, а) Ксуспензии 4,8г

50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 100 мл сухого диметилформамида при комнатной температуре и перемешивании прикалывают 35,4 r 3-(3,4-диметоксибензил)-4-бензил-Ç-метилпиперазинона-2, растворенного в 100 мл сухого аиметилформамида; при этом выделяется водород. Затем перемешивают еше 10 мин при 40оС. После этого в течение 20 мин приливают раствор

25 r дифенилметилбромида в 100 мл сухоro диметилформамида. После деремешивания в течение 60 час при комнатной температуре отфильтровывают образовавшийся бромид натрия, фильтрат упаривают, остаток растворяют в бензоле и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток перекристаллизовывают из пиизопропилового эфира. Получают 49,5 r (95% от теории) 1-аифенилметил- 3-метил-3-(3,4.-диметоксибензил)-4-бензилпиперазинона-2, т. пл. 158-159 С, Аналогично получают с таким же выхопом (,Р )-1-дифенилметил-З-метил-З-(3,4-пиметоксибензил)-4-бензилпипераэинон-2 и (L )-1- дифенил метил- 3-метил- 3- (3, 4.- диметоксибенэил)-4-бензилпиперазинон-2. Оба вешест-4 ва не выделяют в чистом виде, а перерабатывают далее как сырье. б) 36 r 1-пифенилметил-3-метил-3-(3„4-диметоксибензил )-4-бензилпиперазинона-2 растворяют в 200 мл лепяной уксусной кис-5О лоты, затем аобавляют 2 г 10%-ного пал- ладия на угле и при комнатной температуре гидрируют водородом. Через час отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают и остаток акстрагируют 100 мл хлороформа после приливания 20 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. Отделив органическую фазу, дважды экстрагируют ее 20мл волы и выпаривают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из изопропи6 лового спирта. Получают 19,35 г (90% от теории) 1-дифенилметил-3-метил-(3,4-диметоксибензил)-пиперазинона-2, т, пл. 143 С, Аналогично полу 1aIoT с T&KH24 JKe выходом: ()) )-1-дифенилметил-3-метил-(3,4-диметоксибенэил) -пиперазинон-2, т. пл. 166оС (изопропанол), go@ +16,5о (С 1, метанол); (L ) - 1-дифенил метил- 3-метил-3-(3, 4-диметоксибензил)-пиперазинон-2, т. пл. 167оС (изопропанол), И р =-16,4 (C 1. метанол). в) K суспензии 6,55 г гидрида натрия в минеральном масле и 200 мл сухого аиметилформамида при перемешивании добавляют по каплям 39,8 г З-метил-З-(3,4-диметок сибензил)-пиперазинона-2 в 200 мл сухого пиметилформамида. Через 30 мин к реакционной смеси быстро прикалывают раствор

39,5 г дифенилметилбромиаа в 100 мл сухого аиметилформамида и смесь перемешивают 65 час при комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают, растворяют в 200 мл хлороформа и-промывают водой 10 удаления галогена. После отгонки растворителя в вакууме получают масло, которое перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 43 r (69% от теории) 1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-аиметоксибензил)-пиперазинона-2, т. пл. 142оС.

Аналогично получают с таким же выходом: (P )-1-пифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пиперазинон-2, т. пл. 166оС (изопропанол), (op > =+16,5о (С 1, метанол); (. )-1-аифенилметил-3-метил-3-(3,4-аиметоксибензил)-пиперазинои-2, т. пл, 167оС (изопропанол), (с 1 > = -16,3о (С 1, метанол). г) Таким же образом получают:

1-(и-хлорфенилфенилметил)-3-метил-3-(3, 4-диметоксибензил)-пиперазинон-2, т. пл.

95оС (аиизопропиловый эфир); (3 )-1-(и-хлорфенилфенилметил)-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пипераэинон-2, т. пл. 148 С (изопропанол), (сС) = +26 (.С 1, метанол); (I, ) -1-(и-хлорфенилфенклметил )- 3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пиперазинон-.2, т. пл. 147 С (изопропанол), (оЦ -26,2" (C 1, метанол).

Пример 4, К раствору 7,9 r 1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-аиметоксибензил)-пиперазинона-2 (cpB, Зв) в 100 мл сухого ацетона добавляют 5,5 г сухого кар» боната калия, а затем, перемешивая, при комнатной температуре прикапывают в течение 2 час, 2,8 г метилйоаипа в ЗО мл сухо го ацетона.

Если проводить реакцию в среде диэтилового эфира ипи ииоксана, то выход целевого продукта 85 или 91%. 60

После перемешивания и течение 12 час при комнатной температуре фильтруют, фнльтрат упаривают, маслянистый остаток раств ряют в 100 мл толуопа, промывают водой цо удаления галогена и упаривают. Образовавшееся масло перекристаплизовывают из лиизопропилового эфира. Получают 6,5 г (79,6% от теории) 1-дифенилметил-3-метил-3-(3, 4-димет око ибензил )-4-метилпипераэинона-2, т. пп. 123оС.

Аналогично получают: гидрохлорид (P,)-1-дифенилметил-3-метил-3- (3,4-диметоксибензип)-4-метилпипеазинона- 2, r. пл. 168-170oÑ (этанол), 3 р = +33 3 (С 1р хлороформ) " гйдрохлорид (L )-1-дифеиилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4-метилпнпераэинона-2, т. л. 170оС (этанол), Ы @= = - 33,2о (С ", хлороформ); гидрохлорид (Ь )-1-(и-хлорфенилметип)— З-метил-3-(3,4-диметоксибенэил)-4-метилпнперазинона-2, т. пл. 180-182оС (ацетон-диэтиловый эфир), fag Я = +12,5о (C

1, метанол); гидрохлорид (1.)-1-(п-хлорфенипфенилме- yg тип)-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4-метиппипераэинона-2, т. пл. 180-182оС (ацетон - диэтиловый эфир), fog = -12,3о (С 1,- метанол }.

Пример 5. a) Раствор .13,2 г 3- зл

-метил-3-(3,4-диметоксибенэип) -пипераэинона 2 (срв, 1г) в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана прикалывают в течение 1 час при перемешнвании к кипящей суспензия

5,5 г алюмогидрида-лития в 100 мл абсо- з пютного тетерагидрофурана. Через 3 час иэ быток восстановителя, а также образовавшийся комплекс разрушают водой и отфильтровывают неорганическую соль. Фильтрат упарива-ют и оставшееся масло перегоняют в ваху- щ уме. При 188-180оС. и давлении 0,05 мм . рт.ст. получают Х1,2 г (90% от теории)

3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пипера-. эиня, Аналогично получают с таким же выходом: (5)-.3-метил-З-(3,4-диметоксибензил)-пиперазин, т. кип. 178-180оС/0,04 мм рт, ст, а(> +15,5о (С 1, метанол); (1 )-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-

-пипераэин, т. кип. 178-181 C/0,05 мм о рт„ст., bQ Q = -15,6о (С 1, метанол). б) Повторяют пример 1а, но восстановлеwe проводят эквивалентным количеством дибутилалюмогидрида в среде днизопропилового эфира при 68 оС. Выход целевого продукта 88%.

Пример 6, K суспензии 11,6 г алюмогидрида лития в 1600 мл сухого тетрагидрофурана при температуре кипения в течеwe 2 час прикалывают раствор 55,6 г 3-метил-3-(3,4-диметоксибенэил)-4-метилпипераэинона-2 в 300 мл сухого тетрагидрофурана, после чего реакционную массу нагревают 1 час при перемешивании до кипения.

После осторожного добавления воды растворитель отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха и перегоняют остаток при 3.63165оС/ 5 10 мм рт.ст. Получают 48,5 г (92% от теории) З-метил-3-(3,4-диметоксибензил )-4-метилпипер азина.

Аналогично с таким же выходом получают:

: (Q ) -3-метил- 3-(3,4-диметоксибенэил)-4-метилпиперазин, т. кип. 164-166оС/0,7 мм рт.ст., (е ) р = -22,9о (С 1, метанол);

И )-З-метил-З-(3,4-диметоксибензил)Э о

-4-метил-пипераэин, т. кнп. 164-166 С/

/0,5 мм рт.ст., (aC) P) = +22 7 (С 1, метанол).

Пример 7. 8,6 г 1-дифеннлметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибенэил)-пиперазинона-2 растворяют s 80 мл абсолютного тетрагидрофурана и к раэмешиваемой суспенэии Itpa температуре кипения прикапывают в течение 2 час 2,3 г алюмогидрида лития в.

80 мл тетрагидрофурана . Суспензию в течение дальнейших 6 час нагревают с обратным холодильником и перемешивают. После осторожного приливания воды и фильтрацииаэтгоняют растворитель. Оставшееся масло перекристаллиэовывают из днэтилового эфира.

Получают 7,7 г (92,5% от теории) 1-дифеннлме тип-3-@e тил-3-(3, 4-диметоксибензил )-пиперазина, т. пл. 123 С.

Аналогично с таким же выходом получают: (P )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил) -пипераэин (дииэопропиповый эфир), т. пл, 136 С, Ы = +19,5 (С

1, метанол); (Я, )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пиперазин (диизопропиловый эфир)в т, пп. 137оС, (оС) =, 19 8о (С 1ь метанол), Пример 8. Раствор 22,2 г 1-дифе нилметил-3-метил-3-(3,4-диметокснбензил)-4-метилпиперазинона-2 в 200 мл сухого тетрагидрофурана при леремешивании в течение 2 час прикалывают к кипящей суспензия

5,75 г алюмогидрида в 400 мл сухого тетрагидрофурана, а затем в течение 3 час нагревают до кипения, После осторожного приливания воды фильтруют и фильтрат уларивают. Оставшееся масло растворяют и 50 мл диэтилрвого эфира, После подачи хлористого водорода отфильтровывают образовавшийся дигидрохлорид, дважды промывают его 20 мл диэтилового эфира, высушивают и перекрис583754

9 таллизовывают из этанола. Получают 20 г (80% от теории) дигидрохлорида 1-дифенилметил- 3-метил- 3- (3, 4- диме токсибенз ил ) -4-метилпиперазина, т. пл. 192оС (этанол).

Аналогично получают:

5 (D )-1-дифенилметил-3-(3,4-циэтоксибензил)-4-метилпиперазин, . г. пл. 105-107оС (дииэопропиловый эфир), (at) 2 = +22, Зо (С 1, метанол); (Л. )-l-дифенилметил- 3- (3,4-диэтоксифе- 0 нил)-4-метилпиперазин, т. пл. 107оС (диизопропиловый эфир); (oQ = +15,5о (С

Р

1, метанол).

По примерам 1-4 получают с таким же выходом следующие соединения: !5

1-(п-хлорфенилфейилметил ) - 3-метил- 3-(3,4-диметоксибенэил).-пиперазин, т. пл. гидрохлорида 235-237 С (иэопропанол); (З )-1-(п-хлорфенилфенилметил)-3-метил-З-(3,4-диметоксибензил)-пиперазин (в 20 виде стекловидно застывшего гидрата, кото.рый согласно определению методом Карла

Фишера содержит 10 моль воды), (atj 2

+9 (С 2,2, метанол); . (L )-1-(п-хлорфенилфенилметил)-.3-метил- 25

-3-(3,4-диметоксибенэил)-пиперазин (в ви.де стекловидно застывшей смолы беэ определенной температуры плавления), (ОЦ >

*= -3.5,4о (С 1,5, метанол); (3) )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-ди- 30 метоксибензил)-4-этилпипераэин, т. пл.

122оС (изопропанол), (оЦ }р = -16о (С 1, метанол); (E 3- l-дифенилметил-З-метил-З-(3,4-ди4етоксибензил)-4-этилпиперазин, т. пл. 35

123оС (изопропанол), (() 2с = +16, Зо (С l. метанол); (О )- 1-дифенилметил- 3-метил- 3- (3,4-диметоксибензил)-4-н.-пропилпиперазин, т. пл, 100оС (изопропанол), (аС) = 13,5о (С 1, 40 метанол); (Ь )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-ди метоксибензил)-4-н.-пропилпипераэин, т.пл.

101 С (изопропанол), (а()д = +13,1 (С 1, метанол};

45 (9 )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил}-4-н.-бутилпиперазин, т.пл.

96 С (диизопропиловый эфир), (a{J>=+13,8о (С 1, метанол); (3 )-l-дифенилметил-З-метил-3-(3,4- ди- 50 метоксибензил)-4-н.-бутилпипер азин, т. пл.

95оС (диизопрониловый эфир), (с() =+14о (С 1, метанол); (D ) -1-дифенилме тип- 3-метил- 3- (3, 4- диметоксибенэил)-4-н.-гексилпиперазин, Щ = 55

2О

1 Зо (к 1, хлороформ), (оЦ 59 9о (С 1, хлороформ); (Ь )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксисибе нэил ) -4-н.-гексилпиперазин, ЬЦз54 н = +60 (С 1 фл реформ ) 60 () — l-пифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4-н.-гептилпиперазин, fsC1

g,о

1 9о (С, l, хлороформ) (at)>>4„„=-65 9о (С 1, хл оро форм ); (1 )-1-дифенилметил-З-метил-З-(3,4-диметоксибензил) -4-н.-гептилпиперазин, И д " го

= +2,0 (С 1, хлороформ), (at) 4 = +65,5о (С 1, хлороформ); (D )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4-н.-октилпиперазин, (a() y =

2о

= -1,6 (С 1, хлороформ),(at) „=-64,3 (С 1, хлороформ); (1. )-l-дифеннлметил-З-метил-З-(3,4-диметоксибенэил)-.4-н.-октилпипераэин, faQ

= 1,5о {С 1. хлороформ), (at) < ®„= +63,8о (С 1, хлороформ); дигидрохлорид { P }-1-дифенилметил- 3-метил- 3- (3,4-диметоксибенэил}-4-аллилпиперазина, т. пл. 227 С (этанол), fat) 2

= +20,5 (С 1, хлороформ); дигидрохлорид (3, )-1-дифенилметил 3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)«4-аллилпиперазина, т, пл. 227оС (этанол), (at) > =-20,5 (С 1, хлороформ); дигидрохлорид (J) )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил) 4-(1-ил-2-бутен)-пиперазина, т. пл. 212оС (этанол), (at.) = -18 (С 1, хлороформ); дигидрохдорид (L )-1-дифеннлметил-3-метил- 3- (3,4-диметоксибензил)-4-(1-ил-2;бутен)-пиперазина, т. пл. 212оС (этанол), (at) д = +18 (С 1, хлороформ); тригидрохлорнд (P )-1-дифенилметил-3метил-3-(3,4-диметоксибензил) 4-(М -диэтиламиноэтил)-пипеоазина, т. пл, 211оС

2а О (изопропанол), И а ив - -1 8,5 (основание ) (С 1, хлороформ); тригидрохлорид (4, )-l-дифенилметил-3-метил- 3- (3, 4-диметоксибензил } -4- (М -диэтиламиноэтил)-пиперазина, т, пл. 210 С (изопропанол); (Я) 4„, = +18,8 (основание) (С

1, хлороформ"); тригидрохлорид (О )-1-дифенилметил-3-метил- 3-(3,4-диметоксибензил)-4-(К -диэтиламинопропил)-пиперазина, т. пл. 190оС (изопропанол), (at) 2,, = -16,4 (основани .t (С 1, хлороформ); тригидрохлорид { iÅ )-1-дифенилметил-3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-4-(И -диэтиламинопропил)-пиперазина, т. пл. 1930С (изопРопанол), (с<)э54нн = +16,1 (оснбвание) (С 1, хлороформ); дигидрохлорид (D )-1-дифенилметил-3-метил- 3- (3, 4-диме токсибензил)-4-к арбэтокскметиленпиперазипа, 2,5 ° HgO, т, пл. 14850оС (этанол), (at) ао +17 Зо {С 1 метанол); дигидрохлорип (} )-1-пнфенилметнл-3-м»тил-3-(3,4-диметоксибензнл)-4-карбэтоксн-метиленпиперазиня, 2,5 ° НкО, т. нл. 150"< дит идрохпорид 1-(п-хпорфенипфенипметил)-3-метин-З-(3,4-диметоксибензип)-4-метилпинераэина, К О, т. пп. 177оС (изонропаяоп); дигидрохлорид (В )-1-(п-хпорфенипфэнилметил)-3-метил-3-(3,4-диметоксибенэип)4-метиппиперазина„т. пп. 204оС (иэопропаноп), (а4,4= -9,3о (С 11 метаноп); дигидрохпорид (. )-1-(п-хпорфенипметил)-3-метип- 3-(3„4-диметоксибенэип) -4-метип- ) 0 пине азина, т. пп. 204оС {иэопропанол), д,(р = +9 8 (С 1, метанол); )Й = о

1-дифвнилметип-3-метип-3-(3,4-диметоксибензип)-4-карбэтоксипипвраэин, т. пп.

113оС (диизопропиповый эфир); (Э)-1-дифвнилмвтип-3-метип-3-(3„4-ди-, метоксибвнзип)-4-карбэтоксипипераэин; т.пп.:

101оС (диизопропиловый эфир), cQ > =+10 (С 1, метанол); (L )-1-дифенипметип-3-метип-3-(3,4-.ди(- 20 метоксибензил) -4-карбэтоксипиперазин, 102 С (дииэопропиповый ф ),(age

-10,4" (С 1, метаноп); гидрохлорид (D )-1-(п-xnop+aan+HanM+ тип)-3-метип-3-(3,4-диметоксибензил) -4- 2

-карбэтокснпиперазина, т. пл. 156 С (изо-, о пропанол), (6() = +12,0 (С 1, метанол), гидрохлорид (L )-1-(п-хпорфенипфенилме4, тип)-3-метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-4-карбэтоксипипераэина, т, пп. 157 С (изо- З0 пропанол), (<) Я = -12,2 (С 1, метаноп);, 1«дифенилметил-3-метил-3-(3,4-димет оксибенэил)-4-ацвтилпиперазин, т. пл. 116оД (дииэопропиловый эфир); (Э)-1-дифенилмвтил-3-метил-3-(3,4- Ç5 димвтоксибензил)-4-ацвтилпипвразин; т. пл., 152оС (иэопропанол), feQ g = +8,4 (С

1, метанол); ()-дифвннлметил-З-метип-З-(3,4-диметоксибензил)-4-ацетнлпиперазин, т, пл. 40

153оС (иэопропанол), (с{) = -8,5о (С

1, метаноп);

1-дифенилметнл-3-метил-3-(3,4-диметоксибенэил)-4.-оксиэтнлпиперазин (в виде бесцветной смопы ); 45 (9 )-1-дифенилметил -З-метин-З-(3,4-ди1- метоксибвнзил)-4-оксиэтилпиперазин (твердый продукт беэ определенной температуры, плавпения), jog > = +9,0о (С 1, метанол), т..пл. дигидрохлорида 208оС (этанол}, 50

fog y = 5,8 (С 6,7, метанол); (L. )-1-дифенилметил- 3-метил- 3- (3, 4-ди- метоксибенэил)-4-оксиэтилпиперазин (твердый продукт беэ определенной температуры плавления), jaC) g = -9,1о (С 1, метанол), 55 т. пл. пигидрохлорида 209 С (этанол), Щ g = +5,6о (С 6,7, метанол);

1-(и-хлорфеннлфенипметил)-3-метил-3-(3,4-диметокснбвнэнп)-4-оксиэтилпипвразин, т. лл. 12 1оС (метанол);

1". (D ) -1- (и-хлорфенилфенилме тип«З-метил;

-3-(3,4-диметоксибвнэил)-4-оксиэтиппиперазин {твердый продукт беэ определенной температуры ппавления), Щ > =14,8 (С 1, метаноп); (Х. )-1-{п-хлорфенилфенилмвтил)-3-метил-3-(3,4-диметоксибенэил) -4-оксиэтил» пипераэин (твердый продук беэ опредепенной температуры плавлении), (ФД =+14,1 (C 1, мвтаноп); дигйдрохлорид 1-дифенипметил-3-метил- 3-(3,4-диметоксибензип) -4-P -(3,4, 5-триметоксибензоипоксиэтип)-пиперазина, т. пл.

202оС (изопропаноп); тригидрохлорид 1-дифенилметил- 3-метил-3-(3, 4-диметоксибензил)-4-P- (пиридин-З-карбонилоксиэтил)-пиперазииа, т. пп.

210оС (мвтанол); тригидрохлорид 1-(п-хлорфенилфенилметил)- 3-метил- 3- { 3, 4-диметоксибенэил)-4-ф -(пиридин-3-карбонилоксиэтип)-пипераэина, т, пл. 188 С (этанол);

1-(и-хлорфвнилметил) -3-метил-3-(3,4-диметокснбензил) -4-P -(3, 4,5-триметокс ибенэилоксиэтил)-пиперазин (в виде стекловидно застывшей смолы бвэ определенной температуры плавления); дигидрохлорид (Э )-1-дифенилметил-3-метил- Ç- (3, 4-диме токси бензил ) -4- (2- оксипр опнп)-пиперазина, т. пл. 217-219оС (этаноп), (оЦ к г -9,1о (С 1., метанол); аигидрохпорид (Ь )-1-фенилмвтил-3-метип- 3-{ 3,4-диметокснбензил) 4-(2-оксипропил)-пипераэина, т. пл. 218-220 С (этанол), фЯ „= +9, 3 (С 1., метанол); дигидрохлорид (Э )-1-(п-хлорфенипфенип.метип)-3-метил-3-(3,4-диметоксибенэил 4 -пропаном-2-пипвраэина, т, пл. 21 9-222оС

{этанол),(оЦ а „„=, -4,2 (С 1, метанол); дигидрохлорид (3 )-1-(п-хлорфвннлфенилметип)-3-метил-3-(3,4-димвтоксибензил)-4-пропанол-2-пипвразина, т. пл, 220-222 С о (этанол), (oQ > = +4,4 (С 1, метанол).

Формула изобретения

Способ получения производных пиперазина общей формулы

583754

13 что соединение обшей формулы

Составитель Е. Гордеев

Редактор 3. Бородкина Техред 3, Фанта Корректор H. Яцемирская

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R атом водорода или дифенилметил, а фенильных группах которого в паро- положении атом водорода может быть замешен атомом хлора

R< — атом водорода, неразветвленный

С -С -алкил, С>-С - алкенил М -двузамещенный алкиламиноалкил, . содержащий 48 атомов углерода; оксиалкил с 2-4 атомами углерода; незамещенный или замещенный алкоксигруппой, содержащий 1-4 атома уг- . лерода бензоиловый или пиридинкарбонилалкоксирадикал с 2-4 BTQMBMH углерода в алкоксигруппе; карбонилалкоксирадикал, содержащий 2-4 атома углерода; С -С вЂ” адил или карбоэтоксиметиленовый радикал;

R> и Rq — одинаковые или различные, означают С -С вЂ” алкипы, или их солей, отличающийся тем, где К, Й, Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, восстанавливают комплексным гид

1 ридом металла в среде простого эфира при

30-110оС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ви. де соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Хайош A. Комплексные гидриды металлов в органической химии Л., "Химия,"

1971, с. 381.