Способ получения производных -(3,4,5-триметоксициннамоил) пиперазина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических республик (11) 59235 У (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 Р 295/18

//А 61 К 31/495 (22) Заявлено 20,11.7 5 (21) 2190956/23-04 (233 Поиооитет - (32)

29.09.75

3! 33 Ф ан ия

Государственный комнтет

Сонета Инннстров СССР но делам нзоЬретеннй н открытий

7529782 (43) Опубликовано05.02.78,-Бюллетень № 5 (53) УДК 547.861.3.07. 07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 25.01.78

Иностранцы

Клод Форан, Ги Райно, Бернар Пурриа и Мишель Тюрэн (Франция) Иностранная фирма

"Делаланд С. A.

{Франция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

Я: -(3, 4, 5-ТРИМЕТОКС HUN H HA N ОИЛ )-ПИПЕ РАЗИ НА

-Изобретение относится к новым производным пиперазина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования аминов смешанными ангидридами, получаемыми обработкой карбоновой кислоты эфирами хлормуравьиной кислоты (1).

Предлагаемый способ получения производных Я -(3,4,5-.гриме токсициннам оил)-пипе- . разина обшей формулы

4Яао

В1

СК О / GHEE wCR- СО-К К-СКг-СО-эР

3 лг

Ж0 где Кт- алкил, содержащий 1-4 атома углерода; риме токсифе нилэтильная группа, г. или R.< и R.> образуют вместе с азотом пиперидин,.гептаметиленимин или 1,2,3,4- ;0

-теграгидроизохинолин, обладающих фармако-" логическими свойствами, заключается в .тот„т, что 11 -(3,4,5 гриметоксициннамо-,", ил)- К -(карбоксимегил)-пиперазин формулы 25. 2 сн,о

СН 0 / СЯ СК-СО-М 1т СНг - СОтМ

ОН>0 подвергают взаимодействию с бутилхлор формиатом в тетрагидрофуране в присутст;, вии триэтиламина, затем с амином общей . формулы

Б, Ra где Кт и % имеют вышеуказанные значения.

Полученные основания при обработке соответствующей кислотой в ацетоне или эгилацетаге могут быть приведены в соли, например малеаты или оксалагы.

Пример 1. Малеат К-(3,4,5-гриме t оксиции нам оил) - К -(пипер идин окарб онилме гил) -пиле разин.

К раствору 0,15 моль К -(3,4,5-триметоксициннамоил)- К -(карбоксимегил)-пиперазина в 400 мл безводного теграгидрофурана при -10 С добавляют 0,16 моль о триэтиламина и 0,15 моль н-бутилхлорфор5923

3 миата. Затем дэбавля эт 0,30 моль пиперидина и оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь кэнцентрирукэт, Ж1",льтруют и промывают эсалэк

5 /-ным водным раствором поташа, затем перекристаллизэвЫвают полученное соедине« ние из изэпрэпилэвэго спирта и получают э кГгисталлы, т. пл. 172 С, с выходом 44%.

Полученное основание обрабатывают малеинэвой кислотой в ацетоне, перекристаллизэвывак т осадок из 96"Ж-нэго спиро

ra и выделяют малеат, т. пл. 178 С, с выходом 79%.

Вычислено,", : С 59,22; Н 6,81; k 7,67.

Найдено,%: С 59,06: Н 6,76; I4 7,78. 5

57

4, Вычислено,%: С 67,62; Н 6,94; Й 8,76.

С2ч НъьйъОб

Найдено,%. "С 67,51, Н 6,82; И 8,73.

Пример 4. Й -(3,4,5-триметэксициннамоил)- М -(Й"- метил - g"-(3,4-диметэксифенилэтил)-еминэкарбэнилметил -пиперазин.

Аналогично примеру 2, используя Я-метил- Я -(3,4-диме токсифенилэ гил)-а«пн получают основание, которое Il pp:..êðèñòàëën- зовывают из метилэтилкетэна, т. пл. 138 С, о выход 40%.

Ф эрмула изобре тенин

Пример 2.

Оксала т k -(3,4,5-триме токсициннамо ил )- N - (геп та метил ени минокарбонилметил)»пиперазина. 20

К раствору 0,103 моль g -(3,4,5-триме тэксициннам оил) - Q -(карбоксиметил)-пиперазина в 250 мл тетрагидрэфурана при

10 С добавляк т 0,11 моль триэтиламина, э затем 0,103 моль бутилхлорформиата. о

После выдерживания при .-10 С в течение 45 мин добавляют 0,206 моль гептамео тиленимина при температуре -10-0 С. Выдерживают реакционную смесь в течение

4 ч при комнатной температуре, отфильтровы- О вают преэбразовавшийся осадок и упаривают тетрагидрэфуран. Остаток после ударивания эбрабатывают 150 мл 5%-ного водного раствора поташа. Отфильтровывают образовавшийся осадок Я -(3,4,5-триметоксицинна3> м ои л }- g -. (гептамет иле нимин ока рбонил метил }-пиперазина и перекристаллизовывают из

200 мл смеси изэпропилэвого спирта и изопрэпиловогэ эфира (10:90), получая кристаллы, т. пл. 116 С, с выхэдом 50%. о 4а

Вычислено,%: С 65,33; Н 8,12; М 9,14.

С25 Н 5 Й50 5

Найдено,%: С 65,47; Н 8,23; К 9,39.

Полученное основание обрабатывают

45 стехиэметрическим количеством щавелевой кислэты в этилацетате и перекристаллизовывают оксалат из этанэла, т. пл. 212 С, о выход 92%.

Вычислено,%: С 59,00 Н 7,15 N7,65

С2ч Н ъэ йъоэ

Найдено,%: С 58,94 h 7,11 К 7,38

Пример 3.

k -(3,4,5-триметэксициннамоил)- К—

-(1,2,3,4-тетрагидр оизохинэлинкарбонилме55 тил)-пиперазин.

Аналогично примеру 2, используя 1,2, 3,4-тетрагидроизэхинолин, получают эснование, которое перекристаллизовывают из смеси изэпропилэвого спирта и изэпропилового эфира (2:1), т. пл, 152 С,. выход 30%.

Способ получения производных М-(3,4,5-гриметоксициннам оил)-пиперазина обшей фОрмулы сн,о

/ 1 и сн,о сн сн-со-к к-сн -со-н

\ l 3

t сн,о где 1 < — алкил, содержаший 1- Ф атома углерода;

R> — диметоксифенилэтильная группа, или R(и Rg «бразуют вместе с азэтэм пиперидин, гептаметиленимин или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, o r л и ч а ю шийся тем, что К -(3,4,5-триметоксициннамоия)— N-(карбэксиметил)-пиперазин формулы

<а о

/ \ сн сн- со-к к-сн -cooR

\ / подвергают взаичэдеигтвню с бутилхлорформиатом в тетрагидрэфуране в присутствии триэтиламина, затем с амином обшей формулы где. Ц и R.> имеют вышеуказанные значения, Приоритет по признакам:

20. 11.74, когда R и К образуют вместе с азотом пинеридин.

29.09.7 5, когда

R - алкил, содержащий 1-4 атома угле рода;

R — диметоксифенилэтильная группа, или 9< и R> эбразуют вместе с азотом гептаметиленимин или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Источники информации, принятые вэ внимание пои эк,пертисе; 1. Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза, М. "Мир", с. 158;

197 1.