2-ацетилциклоалкен-2-олы-1 в качестве полупродуктов в полном синтезе стероидов и простагландионов и способ их получения
0 H N (. . (И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
СсН»»3 СОВА»гким
С»щ»»Вй»»ст»»чВски х
Республик (1 } б07832
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
1 ф ; r:.i: ; " н (2 (5Ф} М, Кл.
С 07 С 49/)7 (6)) ) опплпитвльн i0 к авт. св 3-Bv (22) Заивлено283:.,70 (23) 243.=72" 23-04
Ь
ППИС (ЗДИ $?1 Ни & М,ЯЯ ЦК P$ Д»
Гфцди м»»иы3»»и»1И
В»»Ю Мв»»»тр»» ИВР (21)»P:- В» 3»й»и и»63 »и»Й .<»1»РО@ (-<3) оп бликпвано 250578. Бжллвтень 36 19 Щ УЛК 547. 36 (088. 8) (4 ъ) Дата oH) 5ë÷êoééHÉß oAB:û éé 280478 А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич, В.А.Х;.япач и И.Б.Клебанович (Щ З@йвит ЛЬ Институт биоорганнческой химии АН Белорусской ССР (54) 2-АЦЕТИЛЦИКЛОАЛКЕН-2-OJlU — 1 В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ В ПОЛНО»1 СИНТЕЗЕ СТЕРОИДОВ И ПРОСТАГЛАНДИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (СН2) „ стана (1) . 0 ОН Предлагаются новые химич .ские соединения, конкретно 2-ацетилциклоалкен-2-олы-1, и способ их получения. указанные соединения могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в полном синтезе стероидов и простагландинов. Известны 1-ацетилциклены для синтеза стероидов ряда эстрана или андроОднако в получаемых таким образом стероидах отсутствует кислородная функция при С,7, характерная для природных стероидов, последующее вве- IS дение к торой сопряжено с преодолением больщих трудностей. Известны также 2-ацетилциклоалкен2-оны-1, использование которых не да- Ю ло положительных результатов, ввиду того, что последние легко претерпевают изомериэацию в кетодиенольную форму и тем самым теряют способность быть активными акцепторами в реакции Михаэ- 5 ля с циклическими кетонами и другими соединениями с активной метиленовой группой $2) . Способ полуения ацетилцикленонов заключается, например, в аллильном ЗО окислении ненасыщенных кетонов формулы И где П "1,2 целью изобретения является расширение ассортиментов полупродуктов для полного синтеза стероидов и простагландинов. Предлагаются 2-ацетилциклоалкен-2олы-1 общей формулы гДе с -; СН, С(СНЭ), которые содержат дополнительную оксигруппу в цик.ле, не подверженные иэомериэации в— диеновую систему и которые могут использоваться в полном синтезе стерои" дов и простагландинов. 2-Ацетилциклоалкен-2-олы-1 не могут быть получены ни одним из известных способов получения их структурных аналогов, 1-ацетилцикленов и 2-ацетилцикленонов. 607832 плет, 1Н) Я, винильный 7,02 м.д. {триплет, Ю 4Гц, 1Н) Найдено,Ъ: С 71,20; Н 9,45 (мол.в. 168, масс-спектрометрически).. 5 С„Н„ ÎZ ° где Z, =; СН; С(СНЗ), действуют чикелем Ренея в водном растворе сильной кислоты при 15-25 С. В качестве сильной кислоты обычно используют водные растворы трифторук- )8 сусной, хлорной, серной и соляной кислоты, а также смесь уксусной и хлорной кислот или смесь уксусной и трифторуксусной кислот. Реакция протекает как с концентри- 20 рованными, так и разбавленными водНыми растворами укаэанных кислот. Применение высококонцентрированных кислот (свыше 70Ъ в случае серной, трифторуксусной) уменьшает выход вслед-25 ствие их дальнейшей дегидратации с образованием диеновых структур. К тому же результату приводит осуществление процесса при температуре свыше 25 C. Понижение температуры процесса увеличивает время протекания реакции и уменьшает выход целевого продукта за счет увеличения в реакционной смеси количества промежуточных продуктов. Лучших выходов целевого продукта 35 достигают при использовании 36Ъ-пой соляной или 70Ъ-ной трифторуксуаной кислоты ° Реакция не протекает в растворах уксусной и других слабых органичес40 ких кислот . Пример 1. 2-Ацетил-5,5-диметилциклогексен-2-ол-1 (1, Е -С(СНз)Z). К раствору 180 мл (1 ммоль) оксиизооксазолина (2, Z, "- С(СНз) <) в 6 мл 70Ъ-ной трифторуксусной кйслоты прибав-45 ляют 180 мг (3 мг атом) никеля Ренея и реакционную смесь перемешивают в течение 9 час при 15-20 С. Далее.реакционную смесь нейтрализуют насыщенным: водным раствором бикарбоната натрия 50 и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Маслообраэный остаток после удаления растворителя хроматографируют иа колонке с Si0g (100-160 MK). При элюировании 68 системой хлороформ — этилацетат (9 .1) получают 35 мг (24Ъ) 2-ацетил-5,5диметилциклогексен-2-ола-1 в виде масла. ИК-спектр (капельыый слой) см 1, 60 1670, 3450 см 1. Спектр ПМР (ССР )): си,, 0,90 м.д. (синглет, ЗН); 6сн 1,03 м.д. (синглет, ЗН) 18си 1,92 м.д, (мультиплет, 4Н); Всн 2,32 м.д. (синглет, ЗН);8в„3,88 м.д. (Уширенный сииглет, 1Н); 8СН 4,64 м.д. (мультиПредпатается новый способ получени я 2- ацетилциклоалкен-2-слов-1 or>щей формулы 1, заключающийся в том, что нв о(, -окси-4,5-циклоалканизооксазолин общей формулы 2 Вычислено,Ъ: С 71,39; Н 9,59 (мол.в, 168,23). Пример 2. 2-Ацетилциклогексен2-ол-1 (.1, 4 = CH ) . A. К смеси 1,55 г (10 моль) оксиизооксазолина (2,:2.СН ), 30 мл воды н 3,0 r (50 мг. ат) никеля Ренея прибавляют по каплям при перемешивании 20 мл концентрированной соляной кислоты. Через 12 час избыток кислоты нейтрализуют насышенным раствором бикарбоната натрия и раствор экстрагируют эфиром. Экстракт сушат над сульфатом магния. Остаток после удаления растворителя на роторном испарителе хроматографируют на колонке с 6 0 (100-200 мк). При градиентном элюировании системой эфир-петролейный эфир получают 690 мг (49Ъ) 2-ацетилциклогексен-2-ола-1 в виде масла. HK-спектр (капельный слой), см 1670; 3450. Спектр ПМР (CCE4):&СИ 1,64 м.д. (мультиплет, 4Н); бсн 2,17 м.д. (синглет, ЗН);Ьсн У,20 м.д. (мультиплет, 2Н) oH 2,80 м.д. (синглет, 1Н); S H 4, 34 м.д. (мультиплет, 1H) б 1(винильный 6,74 м.д. (триплет„ J 4 гц, 1Н) . Найдено,Ъ: С 68, 52; Н 8,63 (мол.в. 140, масс-спектрометрически). С&на 02 ° Вычислено,Ъ: С 68,55; Н 8,63 (мол.в. 140,18) Б. К смеси 1,55 г (10 ммоль) оксиизооксазолина (2, Z — СН2), 30 мл воды и 3 г (50 мг.ат) никеля Ренея прибавляют по каплям 30 мл 50Ъ-ной серной кислоты. Через 12 час избыток кислоты нейтрализуют насышенным раствором бикарбоната натрия и полученный раствор экстрагируют эфиром. После обычной обработки эфирного экстракта получают 800 мг маслообразного остатка, хроматографироваиием которого на колонне с $(О» выделяют 550 мг (39Ъ) 2 ацетилциклогексен-2-ола-1, идентичного описанному. Пример 3. 2-Ацетилциклопентен-2-ол-1 (1, Z -) Смесь 280 мг (2 ммоль) оксиизооксазолина (2, Z -), 3 мл 75Ъ-ной трифторуксусной кислоты и 600 мг (10 мг» ат) никеля Ренея перемешивают в течение 9 час. Избыток кислоты нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и полученный раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Остаток после удаления растворителя хроматографи- . руют на колонке с 6(0g (100-160 мк), При элюировании хлороформом получа607832 ют 90 мг (39%) 2-ацетилциклопентен-2ола-1 в виде бесцветного масла. ИК-спектр (капельный слой) см 1670, 3450 см . Спектр ПМР (CCR ):S. 1 93 м.д. (мультиплет, 4Н); бсн н2 2,25 м.д. (синглет, ЗН); оси 3,66 м.д. уширенный синглет, 1Н); S q 4,90 м.д ° (неразрешенный мультиплет, 1Н); о H винильный 6, 70 м.д. (триплет, J- 2,5 гц, 1Н) . Найдено,В: С 66,37; Н 8,03 (мол. в. 126, масс-спектрометрически). 7 0 2 Вычислено, В: С 66,65; Н 7,99 (мол.в 126 15) . Получаемые при этом на основе соединений общей формулы 1 производные эстранового и андростанового рядов содержат характерную для природных стероидов группу в кольце Д. Формула изобретения 1. 2-Ацетилциклоалкен-2-олы-1 общей формулы ОН 10 где K -; CH2 C(СНЭ)2, подвергают действию никеля Ренея в ° водном растворе сильной кислоты при 15-25 С. 0 ОН Составитель М. Мерку лова гехред ц. Андрейxo Корректор А. Власен "о Редактор О.Кузнецова Заказ 2736/15 7иразй 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ф-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 где Š—; СН2; С (СНЗ) 2, в качестве полупродуктов в полном синтезе стероидов и простагландинов. 2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что сс -oRcH4,5-циклоалканиэооксаэолин общей формулы 3. Способ по и ° 2,о т л и ч а юшийся тем что процесс ведут в водном растворе трифторуксусной, хлор0 ной, серной, соляной кислоты, .или в водном растворе смеси уксусной и трифторуксусной кислот или смеси уксусной и хлорной кислот. ИсточниКи информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.J.СМн . бос., 1935. р. 1285. 2. Ахрем А.А. и др. К вопросу о синтезе 2-ацетилцнклогексен-2-она-1. Изв.AH СССР, серия Химия, 92, 1972, с. 407-415.
