Способ получения оптически-активных производных 9-дезокси- проста-5,9/10/, 13-триеновых кислот, или их рацематов

 

0 П И С А Н И Е Оц650500

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Санз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.08.74 (21) 1936091/ (51) М. Кл.

/2053801/23-04 С 07С 17/00// (23) Приоритет 14.06.73 (32) 17.04.73 А 61К 31/19

Гасударственный комитет (31) 23086А/72 (33) Италия (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (53) УДК 547.514.71..07(088.8) по делам изобретений н открытий (45) Дата опубликования описания 28.02.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кармело Гандольфи, Джианфредерико Дориа и (Италия)

Иностранная фирма

Карло Эрба С.п.А.» (Италия) Пьетро Гайо (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 9-ДЕЗОКСИПРОСТА-5,9(10),13-ТРИЕНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ РАЦЕМАТОВ (оо:3

3t g

С (СНгj„СН

В 3 Ъ4 - П

НО

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оптически активных производных 9-дезоксипроста-5,9 (10), 13-триеновых кислот или их рацематов общей формулы 1 где R представляет собой атом водорода, фарм ацевтически приемлемый катион или алкильную группу Ci — С с, R> представляет собой — СНгСНг —, — ОСНг —, СН=СН вЂ” или — С= — C —;

R2 — атом водорода, оксигруппа или ацилоксигруппа; один из R3 и R4 — оксигруппа, второй атом водорода или алкильная группа С1—

Св, или алкенильная группа Сг — Св, или, если Кг — атом водорода, то оба Кз и R4 означают атомы водорода;

Кв и R6 — одинаковые или различные, представляют собой атомы водорода или алкильную группу С вЂ” С4, и равно 3, 4 или 5, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 3-метиленхолестана, заключающийся в том, что холестанон подвергают взаимодействию с реактивом В иттига — метилентрифенилфосфораном в тетрагидрофуране (1).

Использование известной реакции позволяет получить новые производные 9-дезоксипроста-5,9 (10),13-триеновых кислот общей формулы I, обладающих биологиче10 ской активностью.

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных производных проста-5,9 (10),13-триеновых кислот.

Согласно предлагаемому изобретению

15 описывается способ получения производных

9-дезоксипроста-5,9, (10),13-триеновых кислот общей формулы I, состоящий в том, что оптически активное или рацемическое соединение формулы II

20 . СНгСно

25 где R5, R6 и и те же, что и выше; один из R и К4 — оксигруппа или известная защитная группа, включенная в

450500

35 - к,соок..В6

С (CH2) д СН6

К3 ч 1V

Z0 к,сн,он

К5 (Iz)n s с 6 ко О

55 нс р.

Где R, Rz, Rs, К6 и п имеют вышеуказан- 50 ные значения, которое затем окисляют с получением соединения формулы 1, где Кь Rs Rs u имеют вышеуказанные значения, и R, Rq, R6, R4 — атомы водорода. 65 цепь через эфирный атом кислорода, а второй — атом водорода, алкил C> — С6, или алкенил С2 — С6, или соответствующая смесь

15S- и 15R-производных, подвергают реакции с реактивом Виттига, содержащим группу — СН вЂ” СН2 — R — — COOR, где R — то же, что и выше, а

R — атом водорода или алкильная группа

С,— С», и получают соединение формулы III нок,соок кс .г С (СН2)д СН6 6 кк .с " где R, R, К;, R4, Rs Rs и и — то же, что и выше, или соответствующую смесь 15S- и 15Rпроизводных, которую можно разделить в любом порядке и/или, если один из К и

R4 — известная защитная группа, то ацилируют в положении 11, и если один из R, и R4 — известная защитная группа, то деэтерифицируют и полученный продукт выделяют, или соединение формулы 1, где R>, Rs

R6 и п имеют значения, указанные выше;

Rg Оксигруппа Один из Rs и R4 Окси группа, а второй — атом водорода, R — алкильная группа С1 — С» или соответствующую смесь 15S- и 15Rолов вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным сульфокислоты для получения соединения формулы IV где R>, Rs, Rs и п имеют вышеуказанные значения;

R .ïðåäñòàâëÿåò С1 — C» алкильную группу, Z — остаток сульфокислоты и один из

Кз и R4 OZ, тогда как другой — атом ВОдорода или соответствующая смесь 15S- и

15R-производных, полученный продукт затем восстанавливают для получения соединения формулы Ч

I0

Соединение общей формулы 1, где R— атом водорода, предпочтительно подвергают реакции с фармацевтически допустимым основанием с получением соединения общей формулы 1, где R представляет собой катион основания.

Соединение общей формулы I, где R— атом водорода, предпочтительно этерифицируют с получением соединения общей формулы 1, где R представляет собой алкильнчю группу С1 — С».

Соединение общей формулы I, где R— алкильная группа С1 — C», предпочтительно гидролизуют с получением соединения общей формулы I, где R — атом водорода.

Примерами фармацевтически допустимых катионов могут служить катионы металлов, например натрия, калия, кальция, алюминия и т. и., или катионы органических аминов, например триалкиламинов.

Известные защитные группы (например, эфирные превращаются в оксигруппы в мягких условиях реакции, например при кислотном гидролизе. Примерами служат ацстальные, енольные и силильные эфиры.

Наиболее предпочтительными группами являются

ОА1К (СН,),S10, где Х представляет собой — Π— и — СН2 —, а Alk представляет собой низшую алкильную группу.

Разделение 15$- и 15R-олов можно осуществить, например, хроматографией, лучше хроматографией на колонке, например, на промытой окиси кремния. Деэтерифицирование ведут в условиях мягкого кислотного гидролиза, например моно- или поликарбоновыми кислотами, например муравьиной, уксусной, щавелевой, лимонной или винной, в растворителе, например воде, ацетоне, тетрагидрофуране, диметоксиэтане и низших алифатических спиртах.

Лучше применять 0,1 — 0,25 н. поликарбоновые кислоты (например, щавелевую или лимонную) в присутствии обычного низкокипящего растворителя, смешивающегося с водой, который можно легко отогнать в вакууме по окончании реакции.

Омыление при желании может быть избирательным. Действительно, обработкой соединений, где R алкильная группа C> — С» и У ацилоксигруппа, такой щелочью, как

NaOH или КОН в алифатическом спирте, лучше низкомолекулярном спирте, получа650500 ют соединения, где R — атом водорода, К вЂ” оксигруппа.

Если омыление ведут карбонатом щелочного металла или бикарбонатом щелочного металла в абсолютном метаноле, то получают соединения, где R — алкильная группа Ci — С г и К оксигруппа.

Реакцию с реакционноспособным производным сульфокислоты проводят в присутствии основания, например пиридина, кол- 10 лидина или триалкиламина. В качестве реакционноспособного производного сульфокислоты можно применять галоидангидрид, например хлорангидрид. В качестве сульфокислоты можно применять п-толуолсуль- 15 фокислоту или метансульфокислоту.

В соединениях формулы IV 11-оксигруппа может быть свободной или защищенной обычным способом, например ацильной группой или путем образования эфира.

Удаление защитной группы проводят известными методами.

В реакции Виттига используют не менее

1, лучше 2 — 10 моль, реактива Виттига на

1 моль альдегида. Реакцию проводят органическом растворителе, например диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, диметилформамиде, гексаметилфосфорамиде, диэтиловом эфире, бензоле или их смесях в присутствии основания, лучше метилсульфинилкарбаниона, трет-бутилата калия, при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре или ниже. Реакция длится от нескольких минут до не- з5 скольких дней в зависимости от температуры и концентрации реакционной смеси и применяемого типа реагента Виттига.

В качестве реактива Виттига используют соединение общей формулы 40 (Aryl),Ð+ СН,СН,R,СООК Hal-, --CExGO03, Vill re Щ О1г Hal

На1

-СН гС О ОВ

xj сн ow

На1 сн сом

Hal ь СК,ОК где Hal представляет собой бром или хлор, К и Ri то же, что и выше.

Ацилирование с получением соединений, 4где Rq — ацилоксигруппа, с помощью производных карбоновых кислот, например галоидангидридов или смешанных ангидридов в присутствии третичного основания.

Многостадийный процесс получения сое- 50 динений формулы II состоит из следующих стадий:

1) Этерификация соединения формулы VI

- СН,СООН сн,ow

-СК СООТГ ц

XI

СНО

- - сН СООВ. г СН 7 01Г где У", R то же, что и выше. Окисление

65 проводят, например, в диметилсульфоксиде с получением соединения формулы VII где R представляет собой алкил C> — C>q, У" представляет собой ацилоксигруппу, предпочтительно алифатическую ацилоксигруппу С1 — С, % представляет собой аралкильную группу, лучше бензильную группу, У" может быть также, например п-фенилбснзоилокси- или бензоилоксирадикалом.

2) Превращение соединения формулы

3 11 с получением соединения формулы VIII где R, У" то же, что выше, путем обработки соединения формулы VII галондирующим реаген том, например хлором, бромом, бромдиоксаном, трибромгидратом пиридина, трибромгидратом пирролидона. предпочтительно при комнатной температуре в растворителе, предпочтительно метилснхлорпде, четыреххлористом углероде диоксанс, бснзоле, тетрагидрофуране, пиридине, пли их смесях. При этом получают соединение формулы IX где R и У" то же, что и выше, которое затем превращают в соединение формулыХ где R и У" то же, что и выше, обработкой не менее чем 1 моль трехгалоидного бора, например BI3, ВВгз ВС1 в таком растворителе, как метиленхлорид, четыреххлористый углерод илп их смеси при температуре от — 78 до +25 С. Из этого соединения восстановительным дегалоидированием с помощью цинка в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты, хлористого хрома, ацетата хрома, иодистого натрия в ацетоне, получают соединения формулы VII I.

Трехстадийный процесс лучше вести без выделения промежуточных веществ, при этом достигаются более высокие и выходы.

3) Окисление соединения формулы ЧШ с получением соединения формулы XI

650600

О ns

3 PChscoc — (СН )л СН

3,, Xll к 5 (сНдп 0 4 к6

ns К4 уд

+ ter с помощью карбодимида, например, дициклогексилкарбодиимида, в присутствии соответствующего протонирующего реагента, например о-фосфорной кислоты или трифторацетата пиридина. 5

4) Реакция альдегида формулы XI co щелочной или щелочно-земельной солью соединения формулы XII где Rs, Rs, и то же, что и выше, с получением соединения формулы XIII

"н,ссок

1 г

ns с - сск,Д,сн, И с, 20

0 xm где R, Rs, Rs, и то же, что и выше.

5) Превращение соединения формулы

XIII в смесь соединения формулы XIVa 25 . сн,coon ,к

С (СН)„СН кБ

OK 7 + X1VQ

ЗО где R, У", Rs, Rs и и то же, что и выше, R4 представляет собой атом водорода или алкил С вЂ” Cs или алкенильную группу

С вЂ” С6 (15S-ол) и соединения формулы 35

XIV6, к5 (СН In 4 к6 40 но где R, У", Rs, Rs и и чо же, что и выше, R4 представляет собой атом водорода или алкил С вЂ” С6, или алкенильную группу

С вЂ” Cs (15 К-ол) с помощью обработки восстановителем или по реакции с реактивом Гриньяра, в зависимости от тех соединений, которые нужно получить.

6) Разделение 15S-ола от 15R-ола, например, хроматографированием, лучше на хроматографической колонке;

7) Этерификация 15S-ола или 15R-ола или смеси 15S-ола и 15R-ола с получением соединения формулы XV

СК,СООВ, С (СНь) л СНз

° уФ/ к6

К3 К% ХЧ где R, У", Rs Rs и и то же, что и выше, один из К и R4 представляет собой атом водорода или алкил C> — С6, или алкенильную группу С вЂ” С6, а второй — известная б5 защитная группа, присоединенная к цепи эфирным атомом кислорода, или смесь производных 15S- и 15R-олов.

Этерификацию проводят как указано выше.

8) Восстановление соединения формулы

XV или смеси 15S- и 15R-производных с получением соединения формулы XVI где R, У", Rs, Rs, и, К, К4 То же, что H выше; или смеси 15S- и 15R-производных обработкой гидридом диизобутилалюминия или гидридом бис- (2-метоксиэтокси) -алюминия в инертном растворителе, например толуоле, н-гептане, и-гексане или бензоле или их смесях при температуре ниже — 30 С.

9) Произвольная деэтерификация соединения формулы XVI с получением соединения со свободной 15-оксигруппой. Деэтерификацию проводят как указано выше, кислотным гидролизом в растворителе, смешивающемся с водой, с помощью раствора одно- или многоосновной кислоты.

Пример 1. Раствор 6,5 г р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил - la - уксусной кислоты в бензоле обрабатывают

0,03 моль раствором диазоалкана в эфире.

Через 15 минут смесь выпаривают досуха при комнатной температуре в вакууме и получают 0,025 моль алкильного эфира 5Рбензилоксиметил-4а-оксициклопент-2 - енилlа-уксусной кислоты, Получают следующие эфиры в аналогичных условиях: метиловый эфир 5р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил- lа-уксусной кислоты; метиловый эфир 5Р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты; этиловый эфир 5Р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты; этиловый эфир 5Р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты;

П р им е р 2. К раствору 1,3 г метилового эфира 5с, 13t-l lа, 15S-диоксипроста5,9,13-триеновой кислоты в 15 мл метанола добавляют 4 мл lн. раствора КОН в метаноле и оставляют при комнатной температуре на 2 ч. После подкисления 4,2 мл 1 н. серной кислоты раствор разбавляют равным объемом воды и упаривают в вакууме.

Продукт экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, сушки и выпаривания досуха получают 1,12 г 5с,13tl l а,15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Аналогично из соответствующих эфиров получают следующие кислоты: а1-5с,l3t-l lа,15S - диоксипроста - 5,9,13триеновую кислоту;

650500

20

5с,13t- l l а,15S-диоксипроста-5,9,13 - триеновую кислоту;

5с,13t-l lа,15S-диокси-3 - оксопроста - 5,9, 13-триеновую кислоту;

5с,13t- l l а,15S-диокси-20W-гомопроста - 5, 9,13-триеновую кислоту;

2с,5с,13t- l l а,15$-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

2t,5с,13t-11а,15S-диоксипроста - 2,5,8,13тетраеновую кислоту;

5с,13t-llа,15S-диоксипроста-5,9,13-триен

2-иновую кислоту; а1-5с,13t-11а15К-диоксипроста-5,9,13- триенову о кислоту;

5с,13t- l l а,15R-диокси-З-окса прост а - 5,9, 13-триеновую кислоту;

5с,13t-11а,15Я-диокси-20W-гомопроста - 5.

9,13-триеновую кислоту;

5с, 13t-11а, 15R-диокси-16-метилпроста - 5, 9,13-триеновую кислоту;

2с,5с,13t-11а,15К-диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

2t,5с,13t-11а,15R - диоксипроста - 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

5с,13t-l1а,15К-диоксипроста-5,9,13 -триен2-иновую кислоту.

П р и мер 3. 0,9 г и-октанола и 0,5 г циклогексилкарбодиимида добавляют к раствору 0,5 г 5с,13t-l l а,15S-диоксипроста-5,9,13триеновой кислоты в 0,8 мл пиридина и

28 мл метиленхлорида.

Через 3 часа смесь хроматографируют на силикагеле в колонке и элюируют смесью циклогексан — этиловый эфир (80: 20) и получают чистый и-октиловый эфир 5с,13tllи,15S-диоксипроста-4,9,13-триеновой кислоты. Аналогично получают следующие соединения: и-гексиловый эфир 5с,13t-llа,15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; и-гептиловый эфир 5с,13t-lla,15S-диоксипроста-5,9,1-триеновой кислоты; и-гептиловый эфир 5с,13t-l l а,15S-диокси20W-гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Пример 4. 4,2 г п-толуолсульфохлорида в пиридине добавляют при охлаждении до 0 — 5 С к раствору 1,75 г метилового эфира 5с,13t-l l а,15R-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты (5. 10 — моль) в пиридине.

Раствор перемешивают 5 ч при температуре 15 — 18 C и в течение ночи при 5 С, затем его разбавляют 2н. раствором лимонной кислоты, повторно экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы после обычного промывания 0,2н. лимонной кислотой, водой, 1,5 ОД -ным раствором бикарбоната калия и водой до нейтральной реакции и осторожной отгонки растворителя получают 3,2 г 11,15-толуолсульфоната мстилового эфира 5с,l3t-1lа,15R-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты. Этот продукт растворяют в безводном эфире и по каплям добавляют к суспензии 2 г алюмогидрида лития в смеси этиловый эфир — тетрагидрофуран 1: 1). Смесь кипятят 4 ч, избы25

С5 ток реагента разлагают влажным эфиром, к суспензии добавляют целит и безводный сульфат натрия и смесь фильтруют. После отгонки растворителя и хроматографии на силикагелевой колонке с помощью СН Сl получают 0.93 r 5с,13t- l-оксипроста-5,9,13триеновой кислоты.

Аналогично получают следующие соединения:

5с.13t-l-окси-3-оксапроста-5,9,13-трнен и

5с,13t-l-окси-20W-гомопроста-5,9,13-триен.

Пример 5. 5,8 мл реактива Джонса сразу добавляют к раствору в 60 мл ацетона 0,42 r 5с,13t-l-оксипроста-5,9,13-триена, охлажденного до — 5 — 0 С. После псремешивания в течение 75 мин продукт разбавляют 300 мл смеси эфира и метиленхлорида (5: 1), органическую фазу промывают

30 мл насыщенного раствора хлористого натрия, 30 мл и 12 мл растворов, содержащих 10 5 г К.1 и 10,5 г тиосульфата натрия в 60 мл воды, затем 5 раз по 30 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Последние 6 экстрактов соединяют вместе и подкисляют 2н. раствором серной кислоты, Первые высаливания сульфатом аммония смесь экстрагируют смесь эфира и метиленхлорида (5: 1) . Из органической фазы, доведенной до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора сульфата аммония, после выпаривания растворителя получают 0,31 r 5с,13t-проста-5,9,13-триен-lовой кислоты. Эту кислоту затем очищают хроматографией на силикагеле и элюируют смесью циклогексан — эфир. Аналогично получают 5с.13t-оксапроста-5,9,13-триен- lовую кислоту.

Пример 6. 12,8 г дегидроабиетиламмониевой соли 5-бензилоксиметилциклопент-2ен-4а-окси- l а- уксусной кислоты, (a) п+

+28,8 (МеОН), растворяют в 70 мл l u. раствора едкого калия и экстрагируют эфиром для удаления дегидроабиетиламина.

Затем водный слой обрабатывают 4н. серной кислотой до рН 2,5, насыщают сульфатом аммония и повторно экстрагируют эфиром и после промывания до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония и высушивания сульфатом натрия, получают 6.5 г чистой d-5р-бензилокспмстил-4а-оксициклопент-2-енил — l а - уксусной кислоты; т. пл. 67 — 68 С; (a) D=+29.6 (СНС1 ) . Это соединение обрабатывают эфирнгям раствором диазометана (1,5 моль/моль) и через 15 минут раствор выпаривают досуха и получают 6,6 r метилового эфира 56-бензилоксиметил-4а-окспциклопент-2-енпл-l а-уксусной кислоты.

Этот продукт растворяют в 20 мл безводного ппрпдина и обрабатывают 6,43 r п-фенилбензоилхлорида (1.2 моль/моль) . Реакционную смесь перемешивают в течение

12 ч при комнатной температуре, разбавляют 2 н. геохи кислотой и экстрагируют

650500

12 эфиром. Соединенные органические экстракты повторно промывают 2 н, серной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 10,5 г 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р-бензилоксиметил-4аоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты.

Проба, очищенная хроматографией на окиси кремния (элюирование циклогексан— этил ацетат 8: 2) дает (а) и = — 124 (СНС1з)

Таким образом получают 4-ацетат, 4-бензоат, 4-пропионат эфиры (в оптически активной форме) метилового эфира 5Р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а - уксусной кислоты.

Пример 7. Раствор 0,46 г 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5р-бензилоксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а- уксусной кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, охлажденный до 0 С, обрабатывают при

0 С раствором 0,16 г брома в метиленхлориде до полного обесцвечивания. Затем раствор охлаждают до — 70 С и обрабатывают раствором 0,4 мл трехбромистого бора в 2 мл метиленхлорида.

Через 5 мин смеси дают нагреться до комнатной темепратуры, выпивают ее в

25 мл 10О/о-ного раствора бикарбоната натрия и повторно экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции 10О/,-ного раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором сульфата аммония, 5О/О-ного раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 0,48 r 4-и-фенилбензоата метилового эфира 2,3-дибром-5()-оксимстил-4а-оксициклопентил-1а-уксусной кислоты (а) р =

= — 28, (а)ззз= — 100 (СНС1з). К 24 мл раствора этого соединения в эфире добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 400 мг цинковой пыли, смесь оставляют при комнатной температуре на 12 ч при перемешивании. После фильтрования неорганическое вещество ппомывают эфиром и элюат промывают 5 /о -ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции сушат сульфатом натрия, выпаривают доcvxa и получают 0,24 r и-фенилбензоата метилового эфира 58-оксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; т. пл.

58 — 60 С; (а)о= — 132 (СНС1з).

П р им ер 8. 21,2 г пиролидон-2-тпибромгидрата добавляют к раствору 10.6 г 4-ифенилбензоата метилового эфира 5Р-бензилоксиметил-4-оксициклопент-2-енил-1а - уксусной кислоты в 100 мл безводного тетоагидрофурана. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разб а в I ÿ toò

0,5 л эфира, промывают до нейтральной реакции 5О/о-ным раствором бикарбоната натрич и насыщенным раствором сул1сЬата аммония, сушат сульфатом натрия, выпарива5

I0

65 ют досуха и получают 14,8 г 2,3-добромпроизводного.

К перемешиваемому раствору этого соединения в 140 мл сухого метиленхлорида, охлажденного до — 70 С, добавляют раствор 6,3 мл трехбромистого бора в 20 мл сухого метиленхлорида. Через 5 мин реакционную смесь нагревают до 15 С, перемеши вают еще 15 мин при этой температуре, выливают в 300 мл 10О/о-ного раствора бикарбоната калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты промывают 10 /о-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха в вакууме, получают 13 r 4-и-фенилбензоата метилового эфира 2,3-дибром-5Р-оксиметилциклопентил-4а-окси-1а-уксусной кислоты.

Это соединение в 400 мл эфира обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты и 20 г цинковой пыли, смесь перемешивают,12 ч при комнатной температуре. Неорганические вешества отфильтровывают, промывают эфиром. Элюат промывают до нейтральной реакции 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия, выгаонвают досуха в вакууме и получают

7,3 г (выход 82О/о) 4-и-фенилбекзоата метилового эфира 5Р-оксиметил-4а-оксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; т. пл.58—

60 С (из гексана); (а)в= — 1450, (а)ззз ——

= — 758 (С Н С1з) "

Таким образом получают 4-ацетат, 4-бензоат, 4-пропионатные эфиры метилового эфира 5Р-оксиметил-4а-оксициклопент - 2спил-1а-уксусной кислоты.

Пример 9. К раствору 11,9 мл сухого пиридина, перегнанного над ВаО, в 180 мл сухого метиленхлорида при перемешивании добавляют 8,5 г хромового ангидпида. Через 15 мин добавляют 4,32 г 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р-оксиметил-4аоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты в 50 мл метиленхлорида, затем энепгично перемешивают 15 мин. Органический слой декантируют и неорганические вещества

TIDoMbIBBIoT метиленхлоридом и бензолом и соединяют с основным органическим слоем.

После упаривания до небольшого объема органическую фазу, содепжащую 4-и-фенилбензоат метилового эфира 5(I-формил4а-оксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты разбавляют 150 мл бензола, фильтруют для удаления неорганических веществ, упаривают в вакууме до 120 мл и добавляют к с спепзии натриевой соли диметил- (2-оксогептил) -фосфоната, который получают следующим образом.

В атмосфере азота к 0,45 г 80 /о -ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 65 мл бензола медленно чобавляют

2,96 мл диметил- (2-оксогептил) -фосфоната в 50 мл абсолютного бензола. Перемешивапис ппо олжа.от до ппекпащения выделения водорода (около 1 ч). Через 15 мин

13

14 после добавления альдегида к суспензии катр иевой соли фосфоната реакционную смесь разбавляют водой, органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают

5,8 г сырого 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р- (3-оксоокт-транс-1-ен-1-ил) -4-оксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты, которую хроматографируют на 150 г окиси кремния. Элюирование метиленхлоридом дает 4,1 г чистого транс-енона; (а)в=

= — 206, (а) эбан — — — 100 (СНС1з) .

Раствор этого продукта в 70 мл сухого эфира по каплям добавляют к 0,06 М раствору боргидрида цинка в 250 мл эфира в течение 25 мин при энергичном перемешивании. Перемешивание ведут еще 30 мин, избыток реактива затем разрушают осторожным добавлением 4 н. раствора серной кислоты. Органический слой отделяют и промывают 2 н. раствором серной кислоты, водой, 50О/О-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции.

Каждый водный экстракт снова экстрагируют эфиром и соединяют с органической фазой. После высушивания сульфатом натрия, отгонки растворителей в вакууме получают 4 r смеси эпимерных 15$- и 15M-спиртов.

Эту cMccb хроматографируют на 500 г силикагеля и элюируют изопропиловым эфиром, при этом получают в следующем порядке:

4-и-фенилбензоат метилового эфира 5р(окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты в количестве 1,87 r; (а)р= †1, (а)qgq ††â (CHC1 ), 4-и-фенилбензоат метилового эфира 58- (окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты в количестве 1,6 г; (а) и= — 137, (а) qqq — — — 675 (СНС1 )

Пример 10. Раствор 0,44 r 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р-(окт-транс-1ен-1-ил) -ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1ауксусной кислоты в 15 мл безводного бензола обрабатывают 0,5 мл 2,3-дигидропирана и 1 мл раствора 30 мг п-толуолсульфокислоты в 15 мл бензола. Через 2 ч при комнатной температуре добавляют 100 мг карбоната калия, смесь разбавляют водой. органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют в колонке с 12 г силикагеля, элюируют смесью циклогексан— эфир — пиридин (90: 10: 0,1), получают

0,52 r чистого 3S-тетрагидропираниловый эфир 4-и-денилбензоата метилового эфира

5р- (окт- транс- I -ен-1-ил) -ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1сс-уксусной кислоты; (а) D =

= — 133 (а)зь6=633 (СНСlз).

Исходя из 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5ф- (окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диок5

55 б0 б5 сициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты по этой методике получают и 3R-тетрагидропираниловый эфир 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5Р-(окт-транс-l-ен-l-ил)-3R, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; (а J р = — 124О; (а) 3/5 600 (СНС13) .

П р им ер 11. Раствор 1 r 3-тетрагидропиранилового эфира 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р- (окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗЬ, 4а-диоксициклопент-2-енил-lа-уксусной кислоты в 32 мл сухого толуола при — 60 С обрабатывают в течение 10 мин 7,5О/о-ным раствором диизобутилалюминийгидрида в

0,5 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 10 мин при — 60 С, затем обрабатывают 12 мл 2 М раствора изопропанола в толуоле. Через 15 мин смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают

1 мл воды, 2 г сульфата натрия и 5 г целита, затем перемешивают в течение 2 ч.

После фильтрования и промывания толуолом, элюат выпаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на 30 г силикагеля в колонке и элюируют смесью цикло гексан — этилацетат пиридин (80: 20: 0,1) и получают 0,55 г 3-тетрагидропиранилового эфира 5Р-(окт-транс-l-ен-l-ил)-35,4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналя, который растворяют в 20 мл сухого диметилсуль фокснда. В атмосфере азота суспензию

0,66 г гидрида натрия (80%-ная суспензия в минеральном масле) в 22 мл сухого диметилсульфоксида нагревают при перемешивании при 55 — 66 С до прекращения выделения водорода. Перемешиваемую смесь при 3 — 10 С обрабатывают 4,93 г трифенил- (4-карбоксибутил) -фосфонийбромида в

15 мл сухого диметилсульфоксида, оранжево-красный раствор илида затем обрабатывают раствором вышеуказанного циклопент-2-енил-1а-этаналя.

Смесь перемешивают еще 18 ч при комнатной температуре, затем разбавляют

60 мл воды при перемешивании и охлаждении при 5 — 10 С. Водную фазу повторно экстрагируют эфиром для удаления всего трифенилфосфиноксида; органические фазы экстрагируют 0,5 н. раствором едкого натра. Соединенныс щелочные водные фазы подкисляют до рН 4,5 — 4.7 2 н. серной кислотой и снова экстрагируют смесью эфир— пентан (1: 1) . Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 0,56 г

15-тстрагидропиранилового эфира 5-пас, 13-транс-11а, 15$-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; (а)п=+2,1 (хлороформ).

Пример 12. Из 3-тетрагидроппранилового эфира 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5В- (окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗР, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-уксусной кислоты по методике примера 11 получают 3-тетрагидропираниловый эфир 5Р- (окт-транс-1-ен-115

650500 ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-этаналя и 15-тетрагидропираниловый эфир 5-quc, 13-транс-11а, 15R-диоксипроста-2,9,13-триеновой кислоты; (а)п=+38 (СНС1з).

Пр им ер 13. Раствор 0,4 r 15-тетрагидропиранилового эфира 5с,13t-11а,15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 30 мл ацетона и 30 мл 0,1 н. щавелевой кислоты нагревают 9 ч до 36 — 39 С, ацетон отгоняют в вакууме и водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия.

После отгонки растворителя- остаток (0,34 r) очищают на колонке хроматографией на промытой кислотой окиси кремния (30 r), применяя в качестве элюента циклогексан — этилацетат (110: 90) и получают

0,176 r чистой 5с,13t-11а,l5R-диоксипроста5,9,13-триеновой кислоты в виде бесцветного масла; (а)о=+30, (а)4з6 — — +64 (этанол) .

Пример 14. Применяя 15-тетрагидропираниловый эфир 5с,13t-1 1à,15R-диоксипроста-15,9,13-триеновой кислоты по методике из примера 13 получают 5-цис, 13-транс11а, 15R-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту в виде бесцветного масла; (а)п=

=+22,3, (а) 4м — — +47 (этанол) .

Пример 15. Раствор 2,03 г. (0,00441 моль) фенилбензоата метилового эфира 5р- (3-оксоокт-транс-1-ен-1-ил) -4а-оксициклопент - 2енил-1а-уксусной кислоты в 8 мл сухого эфира, охлажденного до 0 С, при перемешивании обрабатывают 8,8 мл 2,53 -ного раствора метилмагниййодида. Смесь перемешивают еще 20 минут при 0 С, затем разбавляют 25% раствором хлористого аммония. Органическую фазу отделяют, а водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром; соединенные органические слои промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителей остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (80 г), элюируют циклогексанэтилацетатом (90: 10) и получают

1,38 г смеси ÇS, ÇR-эпимерных третичных спиртов: 4-и-фенилбензоат метилового эфира 5Р- (З -метилокт-транс-1-ен-1-ил) -3, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты. При дальнейшем элюировании циклогексан — этилацетатом (65: 35) получают

0,28 r метилового эфира 56 (З -метилокттранс-I-ил) З, 4а-диоксициклопент-2-енил1-уксусной кислоты. Изомерные пары разделяют хроматографией на силикагеле с получением изомеров 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5Р-(ЗК-метилокт-транс-1-ен-1ил) -3$, 4а-диоксициклопентен-2-енил-1ауксусной кислоты и метилового эфира 5Р(3$-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты и их 4-оксипроизводных.

Пример 16. Заменив метилмагнийбромид на этилмагнийбромид, пропилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид и винилмагнийбромид, соответственно, по способу из примера 15 получают следующие третичные спирты:

4-и-фенилбензоат метилового эфира 5Р(З -этилокт-транс-1-ен-1-ил)-3Е, 4а-диоксицпклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты;

4-и-фенилбензоат метилового эфира 5Р(3E-пропил- или изопропил-транс-1-ен-1-ил)3, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; 4-фенилбензоат метилового эфира

5Р-(3(-винил-транс-1-ен-1-ил)-3Е, 4а-диоксициклопент-2-енилуксусной кислоты. Затем эти пары изомеров разделяют хроматографически на силикагеле с получением изомеров ÇR-алкил-ÇS-окси- и ÇR-окси-3$-алкильных производных.

Пример 17. 7,2%-ный раствор диизобутилалюминийгидрида в 8 мл толуола добавляют в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 0,47 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5Р- (3(-метилокт-1-транс-1ен-1-ил) -3E, 4а-диоксициклопент-2-енил-1ауксусной кислоты (смесь ÇR-метил-ÇS-оксии ÇR-окси-ÇR-метиловых изомеров) в 18 мл сухого толуола, охлажденного до — 70 С.

Перемешивание ведут в течение 45 мин, после чего реакционную смесь обрабатывают 2 М раствором изопропанола в 20 мл толуола. перемешивают еще 20 мин при — 60 С, затем нагревают до комнатной температуры. После добавления 2 мл воды, 4 r сульфата натрия и 8 г целита перемешивают 6 часов, затем раствор фильтруют.

После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографируют на окиси кремния (16 г) и элюируют смесью хлороформа, метанола и уксусной кислоты (75: 20: 5).

После промывания элюата 5% раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивания сульфатом натрия и отгонки растворителя элюирование дает 0,245 r 56- (3 -метилокт-транс-1-енил)ЗЕ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналя, который растворяют в 18 мл сухого диметилсульфоксида. В атмосфере азота перемешиваемую суспензию 610 мг NaH (80%ная дисперсия в минеральном масле) в

18,5 мл диметилсульфоксида нагревают 3 ч при 55 — 65 С до прекращения выделения водорода. Перемешиваемую смесь охлажда от до 5 — 8 С и обрабатывают 4,5 r трифенил- (4-карбоксибутил) - фосфонийбромида в 13,8 диметилсульфоксида, затем красный раствор илида обрабатывают раствором циклопент-2-енил-1а-этаналя.

Смесь оставляют на ночь при перемешивании, разбавляют 48 мл воды и несколько раз экстрагируют эфиром (5+13 мл). Соединенные органические фазы после экстрагируют (2Х4 мл) 0,5 н. раствором едкого натра. Водные щелочные фазы подкисляют до рН 4,8 — 5,2 и несколько раз экстрагиру650500

17 ют эфиром (5)(20 мл). Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают 0,304 г 5с,13t-15 -метил-l lа, 15 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Раствор диазометана (1,5 эквивалента) в эфире добавляют к раствору этого продукта в 6 мл эфира. После выпаривания досуха в вакууме через 30 минут получают

0,3 r метилового эфира 5с,13t-15 -метил-l la, 15 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (60 г). Элюирование эфиром дает в следующем порядке: 102 мг метилового эфира 5с,13t-15R-метил- l l а,15Sдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты и

108 мг метилового эфира 5с,lÇt-15S-метилl l а, 15R-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Пример 18. По методике из примера

17 восстановление третичных спиртов из примера 16 по реакции с диизобутилалюминийгидридом дает следующие циклопент2-енил-1-этанальные производные:

5Р- Д-этилокт-транс-1-ен-1-ил) -З, 4а-оксициклопент-2-енил-lа-этаналь;

5Р-(З-пропилокт-транс-l-ен-l-ил)-3, 4аоксициклопент-2-енил-lа-этаналь;

5Р- (3(-изопропилокт - транс-1-ен-ил) - З, 4а-оксициклопент-2-енил-lа-этаналь.

5Р-(З-винилокт-транс-l-ен-l-ил)-3, 4а-оксициклопент-2-енил-lа-этаналь.

Пример 19. По методике из примера

17 по реакции илида, полученного исходя из трифенил- (4-карбоксибутил) -фосфонийбромида с циклопент-2-енилэтаналями, полученными выше, получают после хроматографирования следующие метиловые эфиры: метиловый эфир 5с,13t-15R-этил-llа,15Sоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15S-этил- l l а,15Rдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15S-пропил- l l а, 15R-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15R-пропил- l l а, 15$-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15R-пропил- l lа, 15S-диоксипроста-5,9,1З-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с, 1 Çt-15R-винил- l la, 15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15S-винил-l l а,15Rдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15R-изопиропилl l а,15S-диоксипроста 5,9,13-триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-15S-изопропилl l а,15R-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Пример 20. 0,2 мл 20%-ного раствора кар бои ата калия добавляют к раствору

37,5 мг метилового эфира 5с,13t-15R-метилl l а,15S-оксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 3 мл этанола и смесь кипятят 3 ч.

Метанол отгоняют, остаток разбавляют во10

18 дой и водный раствор промывают 3 мл смеси эфир — пропан (1: 1). Органическую фазу экстрагируют 0,25%-ным раствором едкого калия. Соединенные щелочные водные фазы подкисляют до рН 5 и снова экстрагируют эфиром (ЗК5 мл), промывают до нейтралньой реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают

26 мг 5с, 13t, 15R-метил-l lа, 15$-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Аналогично омылением метиловых эфиров из примеров 17 и 19 получают следующие кислоты:

5с,lÇt-15S-метил-llа,15R-диоксипроста -5, 9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15S-этил-llа,15R-диоксипроста - 5, 9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15R-винил-llа,15S-диоксипроста -5, 9,13-триеновую кислоту;

5с, l Çt,15R-винил- l l а,15S - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15К-изопропил-11а,15К - диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15S-изопропил-11а,15К - диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15R-пропил-1lа,15S - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту;

Пример 21. Бензольный раствор 1 эквивалента 4- п- фенилбензоата метилового эфира 5Р-формил-4а-оксициклопент-2-енилlа-уксусной кислоты обрабатывают суспензией 1,15 эквивалента натриевой соли (5метил-2-оксогептил) -диметоксифосфоната в бензоле. По этой методике получают также

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5Р-(3оксо-4S-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -4а - оксициклопент-2-енил-lа-уксусной кислоты.

Аналогично, исходя из диметил-2-оксо-3метилгептилфосфоната, диметил-2-оксо- (3,3диметил) -гептилфосфоната, диметил-2-оксон-нонилфосфоната, диметил-2-оксо-и-октилфосфоната, получают следующие соединения:

4-и-фенилбензоат метилового эфира 5Р(3-оксо-4R-метилокт-транс-1-ен-1 - ил) - 4аоксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5Р- (3-оксо-4,4-диметилокт-транс-1-ен-1 - ил)4а-оксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5(l(3-оксонон-транс-1-ен-1-ил) -4а - оксициклопент-2-енил-lа-уксусной кислоты;

4-п-фенилбензоат метилового эфира 5Р(3-оксодек-транс-1-ен-1-ил) -4а - оксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты.

Пример 22. По методике примера 21, раствор 1 эквивалента 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5I3- (3-оксо-4S-метилокттранс-1-ен-1-ил) -4а-оксициклопент-2 - енилl а-уксусной кислоты в сухом эфире по каплям добавляют к перемешиваемому 0,06 М раствору боргидрида цинка (избыток 10 эквивалентов) в эфире при комнатной темпе650500

5

10 ратуре. Через 30 мин избыток реактива разрушают осторожным добавлением 2 н. серной кислоты и после промывания до нейтральной реакции и отгонки растворителя из органической фазы получают два эпимера ÇS- и ÇR-, затем эти эпимеры разделяют хроматографией на силикагеле и получают соответственно, п-фенилбензоат метилового эфира 5Р-(4S-метилокт-транс-1-ен-1-ил)-ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты и п-фенилбензоат метилового эфира

5(3- (4S-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты.

П р и мер 23. По методике из примеров

21 и 22 транс-еноновые производные, полученные по примеру 33, восстанавливают

0,06М эфирным раствором боргидрида цинка и получают следующие пары эпимерных спиртов: а) п-фенилбензоат метилового эфира 5Р(4R-метилокт-транс-1-ен-1-ил)-3Я, 4а-дигидроксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5р(4R-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; в) и-фенилбензоат метилового эфира 5Р(4,4-диметилокт- транс-1-ен-1-ил) -ЗБ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5Р-(4,4диметилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; с) и-фенилбензоат метилового эфира 5р(нон-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5р-(нон-транс-1ен-1-ил) -ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1ауксусной кислоты; п-фенилбензоат метилового эфира 5р(дек-транс-1-ен-1-ил)-ÇS, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты.

Пары эпимеров затем разделяют и получают чистые эпимеры хроматографией на силикагеле.

Пример 24. По методике примера 23, исходя из пары эпимерных спиртов, ÇR- и

3S-, 4-п-фенилбензоатов метиловых эфиров

5Р- (4R-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -35, 4а-диокси- и 5Р- (4R-метилокт-транс-1-ен-1-ил)3R, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-уксусной кислоты, а также исходя из спиртов 15Sи 15R-, выделенных ранее, восстановление в толуоле при — 70 С с помощью диизобутилалюминийгидрида дает смесь двух эпимерных оксиальдегидов или индивидуальные оксиальдегиды:

5р- (4R-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗЬ, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5Р-(4R-метилокт-транс-1-е»-1-ил)-ÇR, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-этаналь.

200 мг смеси 15$- и 15R-оксиальдегидов хроматографируют»а 150 г силикагеля и элюируют смесью хлороформа — этанол (97,5: 2,5), получают индивидуальные 15Sи 15R-оксиальдегиды, 15

Пример 25. По методике из примеров

23 и 24, исходя из мстиловых эфиров производных диоксициклопентилуксусной кислоты, получают восстановлением с помоIllb10 диизобутилалюминийгидрида в толуоле соответствующие диоксициклопент-2ен ил-альдегиды:

5!3- (4S-метилокт-транс-1-ен-1-ил) -ЗЯ, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5Р-(4S-метилокт-транс-1-ен-1-ил)-ЗК, 4адиоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5р-(4,4-диметилокт-транс-1-ен-1 - ил) - ÇS, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5р-(4,4-димегилокт-транс-1-е»-1 - ил) - ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5Р-(нон-транс-1-ен-1-ил)-ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-эта»аль;

5Р-(нон-транс-1-ен-1-ил)-ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5р-(дек-транс-1-ен-1-ил)-ЗЯ, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналь;

5р-(дек-транс-1-е»-1-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент-2-енил-1а-этаналь.

Пример 26. По методике примера 17 с илидом, полученным из трифенил-(4-карбоксибутил) -фосфонийбромида, из альдегидов, полученных в примерах 25 и 26 следующие простатриеновые кислоты в виде чистых энантиомеров или пар 15S- и 15Rэпимерных спиртов:

5с,13t-16R-метил-11а,15S - диоксипроста5,9,13-триеновую кислоту; 6с,13t-16R-метил11а,15R-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15S-метил-11а,15S - диоксипроста5,9,14-триеновую кислоту; 5с,13t-15S-метил11а,15R-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-16,16-диметил-11а,15S - диоксипроста 5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t-16,16-диметил-11а, 15R-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-11а,15S-диокси-20W-гомопроста - 5, 9,13-триеновую кислоту; 5с,13t-11а,15R-диокси-20W-гомопроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-11а,15S-диокси-20W-гомопроста - 5, 9,13-триеновую кислоту; 5с, l Çt-11а,15R-диокси-20W-дигомопроста - 5,9,13 - триеновую кислоту, которые затем превращают с помощью диазометана в их метиловые эфиры.

Пример 27. Согласно методике из примера 17 пару эпимерных метиловых эфиров

15R- и 15$-простатриеновых кислот, полученных по примеру 26, разделяют хроматографически на силикагеле и получают 15Sи 15R-эпимерные простановые кислоты. 3атем эти эпимеры омыляют по методу из примера 32 и получают соответствующие свободные карбоновые кислоты.

Пример 28. Раствор 0,21 г 15-тетрагидропиранилового эфира 5с,13t-11а,15Sдиоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в пиридине обрабатывают 0,12 мл уксусного ангидрида и оставляют на ночь при ком650500

22 натной температуре. Раствор разбавляют водой, подкисляют до рН 4,5 — 4,7 и экстрагируют эфиром. После высушивания и отгонки растворителя из органической фазы получают 0,21 г 15-тетрагидропиранилового эфира 11-ацетата 5с,13t-l l а,15S-диоксипрост-5,9,13-триеновой кислоты. Ее растворяют в 15 мл ацетона и 10 мл 0,2 н. щавелевой кислоты. Раствор нагревают 9 часов при 38 — 40 С, упаривают в вакууме и экстрагируют эфиром. Органические фазы промывают насыщенным раствором сульфата аммония и сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, получают остаток, который хроматографируют на 12 г промытого кислотой силикагеля. Элюирование смесью циклогексан — эфир (6:4) после отгонки растворителя дает 0,154 r l lа-ацетата

5с,13t-llа,15S-диоксипроста-5,9,13 - триеновой кислоты.

Пример 29. Раствор 1 эквивалента 4- пфенилбензоата метилового эфира 5Р-(3-оксонон-транс-1-ен-1-ил)-4а-оксициклопент- 2енил-lа-уксусной кислоты в безводном эфире обрабатывают по методике примера 27

4 эквивалентами метилмагнийбромида при

0 С и получают смесь двух третичных эпимерных спиртов 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5Р- (3-метилнон-транс-1-ен-1-ил)—

3, 4а-диоксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты, которую разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают ЗЯ-метил-ÇS-окси- и ÇR-окси-ÇSметилпроизводные.

Смесь спиртов (в виде одного эпимера) обрабатывают в толуоле дизобутилалюминийгидридом с получением 5Р-(3-метилнонтранс-1-ен-1-ил) -З, 4а-диоксициклопент-2енил-lа-этаналя, который затем обрабатывают по методике примера 29 трифенил-(4карбоксибутил) -фосфоний бромидом в днметилсульфоксиде в присутствии метилсульфинил карбаниона с получением 5Р-(3метилнон-транс-1-ен-1-ил) -3(, 4а-диоксициклопент-2-енил- l а- (6-карбоксибут-цис-2 — ен1-ил) -соединения.

Затем это соединение превращаются в его метиловый эфир обработкой диазометаном, после хроматографического разделения на силикагеле получают в следующем порядке: метиловый эфир 5Р-,13t- l l а,15S-диокси15R-метил-20W-гомопроста — 5,9,13 — триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t-llа,15R-диокси15S-метил-20W-гомопроста - 5,9,13 - триеновой кислоты; метиловый эфир 5с,13t- l l а,15R-диокси15S-метил-20W-гомопроста - 5,9,13 - триеновой кислоты, которые по методике из примера 32 затем омыляют и получают соответствующие свободные кислоты.

П р и м ер 30. По методике из примера

29, применяя 4-п-фенилбензоат метилового эфира 5Р- (3-оксодека-транс-15-ен-1-ил) -4а5

Е5 оксициклопент-2-енил-lа-уксусной кислоты, получают следующие кислоты:

5с,13t-15К-метил- l l а,15S-диокси-20W - дигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту;

5с,13t-15S-метил-llа,15R-диокси-20W - дигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту и их метиловые эфиры.

Пример 31. В атмосфере азота суспензию 0,66 г NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 22 мл безводного диметилсульфоксида нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 55 — 66 С до прекращения выделения водорода. Смесь охлаждают до 8 — 10 С и обрабатывают раствором 4,85 r цис- (4-карбоксибут-3-ен-1ил)-трифенил-фосфонийбромида в 15 мл c) хого диметилсульфоксида, затем оранжевокрасный раствор илида обрабатывают раствором 0,50 г 5Р- (окт-транс-1-ен-1-ил) -38, 4а-диоксициклопент-2-енилэтаналя в 15 мл диметилсульфоксида.

Смесь перемешивают 8 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и промывают эфиром для экстрагирования всего трифенилфосфиноксида. Водную фазу подкисляют до рН 4,5 — 4,8, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексанэтилацетат (3: 7), получают 0,48 г 2с, 5с, 13t-11а, 15Sдиоксипроста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты.

Пример 32. По методике из примера

21,1 эквивалент 4-пропионата метилового эфира 5р-оксиметил-4а-оксициклопент - 2енил-l а-уксусной кислоты обрабатывают комплексом хромовый ангидрид — пиридин в сухом метиленхлориде и получают 4-пропионат метилового эфира 5-формил-4-оксициклопент-2-енил-1-уксусной кислоты.

Затем это соединение обрабатывают в бензоле 1,2 мольными эквивалентами (2-оксогептил) -диметоксифосфоната и получают

4-пропионат метплового эфира 5р- (3-оксоокт-транс-1-ен-1-ил)-4а — оксициклопент - 2енил-lа-уксусной кислоты. Раствор этого продукта (1 эквивалент) в сухом эфире по каплям добавляют к перемешиваемому раствору боргидрида цинка в эфире (8 эквивалентов), получают смесь (1: 1) двух эпимерных спиртов (ÇS и ÇR) -4-пропионат метилового эфира 5Р- (окт-транс-1-ен-1-ил)ЗЕ, 4а-диоксициклопент-2-енил-l а-уксусной кислоты.

Перемешиваемый раствор 4-пропионата метилового эфира 5р- (окт-транс-1-ен-1-ил)З, 4а-диоксициклопент-2-енил- l а-уксусной кислоты (0,42 г, смесь 1: 1 эпимерных спиртов ÇS и ÇR) в 18 мл сухого толуола, охлажденную до — 70 C. обрабатывают в течение 10 мин 0,5 М раствором диизобутилалюминийгидрида в толуоле (8мл). Смесь перемешивают еще 30 мин при — 70 С, затем обрабатывают 2 М раствором изопропанола в 20 мл толуола. Через 15 мин смесь нагревают до комнатной температу23

650500

5

55 б0 б5 ры, обрабатывают 2 мл воды, 4 г сульфата натрия и 8 г целита и перемешивают в течение 6 ч. После фильтрования и промывания толуолом, элюат выпаривают досуха в вакууме и получают 0,32 г 5Р-(окт-трансl-ен-l-ил)-З, 4а-диоксициклопент-2-енилlа-этаналя (смесь двух эпимерных оксиальдегидов ЗК и ÇS), которую разделяют и получают эпимеры:

5Р- (окт-транс-1-ен-1-ил) -ЗК, 4а - диоксициклопент-2-енил- l а-этаналь и 5Р- (окттранс-1- и ен-l-ил)-ЗК, 4а-диоксициклопент2-енил- l -этаналь.

Пример 33. Суспензию 12 эквивалентов метилсульфинилкарбаниона в диметилсульфоксиде, полученную по примеру 31, обрабатывают при 8 — 10 С раствором в диметилсульфоксиде трифенил (карбоксиметоксиэтил) -фосфонийбромида НООС— — СН вЂ” Π— СН вЂ” СН2Р (С6Н ) зВг (б эквивалентов) с получением соответствующего илида. Затем к этому раствору добавляют раствор 1 эквивалента 5Р-(окт-транс-1-ен1-ил) -3E, 4а-диоксициклопент-2-енил-1-этаналя и смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После разбавления водой и экстрагирования эфиром для удаления трифенилфосиноксида водную фазу подкисляют до рН 4,5 — 4,8 и экстрагируют эфиром. Органические экстракты соединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают смесь эпимерных производных:

5с,13t-11а,15$-диокси-Ç-оксапроста -5,9,13триеновую кислоту и 5с,13t-lla,15R-диокси3-оксапроста-5,9,1З-триеновую кислоту, которые разделяют хроматографией на промытой кислотой силикагеле с помощью смеси циклогексан — этилацетат (4: 6) .

П р имер 34. Исходя из одного из производных циклопент-2-енил-lа-этаналя, получение которых описано в примерах 31, 32, получают соединения по реакции с илидом, полученным из иис-трифенил- (4-карбоксибут-3 — ен - 1 - ил) - фосфонийбромида, транс-трифенил-(4-карбокси)-бут-3- ен - 1ил) -фосфонийбромида, трифенил- (4-карбоксибут-3-ен-1-ил) -фосфонийбромида и трифенил - (карбоксиметоксиэтил) - фосфонийбромида, по методике из примера 33:

2с,5с,13t- l l a,15R-диоксипроста — 2,5,9,13тетраеновую кислоту; 2t,5ñ, l Çt- l l а,15S-диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновую кислоту;

2t,5ñ,13t-11à,15R - диоксипроста — 2,5,9,13тетраеновую кислоту;

5с,lÇt-llа,15R-диоксипроста-2-ин - 5,9,13триеновую кислоту; 5с,13t-llа,15$-диоксипроста-2-ин-5,9,13-триенову.о кислоту; 5с, 13t-16,16-диметил-11а,15S-диокси — 3 - оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t16,16-диметил-llа,15R-диокси-3 - оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t- l 6$-метил-1 lа,15S-диокси-Ç-оксаппоста-5,9,13- триеновую кислоту; 5ñ,13t-16R-метил-l l а,15Rдиокси-Ç-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t,láS-метил-llа,15R-диокси-Ç-о сапроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t16S-метил-11а,15R-диокси-3-оксапрос - 5,9, 13-триеновую кислоту; 5с,13t-llа, 15S-диокси-Ç-окса-20W-гомопроста-5,9,13 - триеновую кислоту; 5с,15t- l l а,15S-диокси-Ç-окса-20Wдигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с, 13t-11а,15К-диокси-З-окса-20% -гомопроста5,9,13-триеновую кислоту; 5с,13t, l l а,15R-диокси-Ç-окса-20W-дигомопроста-5,9,13 - триеновую кислоту; 5с,13t, l l а,15S-диокси-Ç-окса-20W-уомопроста-5,9,13-триеновую кислоту; 5с, 13t-11а, 15R-диокси-3-окса-20W-дигомопроста-5,9,13-триеновую кислоту; которые превращают в их метиловые эфиры реакцией с диазометаном.

Пример 35. 0,9 мл и-октанола и 05 r дициклогексилкарбодимида добавляют к раствору 0,5 г 5с,13t-15R-метилпроста-5,9,13триен-l l а,15S-диоловой кислоты в 0,8 мл пиридина и 28 мл метиленхлорида. Через

3 ч эту смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан— эфир (80: 20), получают чистый октиловый эфир 5с,13t-15R-метил- l l а,15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты.

Таким образом, исходя из соответствующих llа,15S-диоксипростатриеновых кислот (примеры 25, 26, 32) реакцией с соответствующими спиртами получают соответствующие н-гексил, н-октил-, н-гептил, децил- и додециловый эфиры.

Пример 36. 2,1 г и-толуолсульфохлорида добавляют при перемешивании и охлаждении до 0 — 5 С к раствору 0,8 г метилового эфира 5с,13t-1 бК-метил-l-а,15R-диоксипроста-5,9,13-триен- l-овой кислоты в пиридине. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 10% лимонной кислотой и несколько раз экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 11,15п-толуолсульфонат метилового эфира 5с,13t-R-метилпроста-5,9,13-триен- l l а,15R-диокси- l-овой кислоты; раствор этого продукта в сухом эфире добавляют к кипящей суспензии алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь кипятят 6 часов, после охлаждения избыток реагента разрушают влажным эфиром.

После добавления целита и безводного сульфата натрия смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и элюированием хлороформом, получают 5с,13t-l-окси16R-метилпроста-5.9,13-триен.

Пример 37. По методике из примера

17, исходя из соответствующих метиловых эфиров превращением в соответствующие

l l a,15R-ди-п-толуолсульфонаты и восстановлением алюмогидридом лития, получают следующие соединения:

650500

5с,13t-1-окси-16S-метилпроста-5,9,13 - триен;

5с, 13t-1-окси-16, 16-метилпроста - 5,9,13триен;

5с,13t-окси-20W-дигомопроста-5,9,13 - три- 5 ен.

Пример 38. 0,62 мл раствора реактива

Джонса добавляют сразу к раствору 0,4 r

5с,13t-1-окси - 16,16 - диметилпроста — 5,9,13триена в 50 мл ацетона при 0 — 5 С смесь 1О перемешивают еще 1 ч.

После разбавления 300 мл смеси эфир— дихлорметан (5: 1) органическую фазу промывают 30 мл насыщенного раствора NaCI, затем 30 мл раствора 5,25 г иодистого ка- 15 лия и 12 раствора 2,5 r тиосульфата натрия. Органическую фазу 5 раз промывают по 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем по 25 мл насыщенного раствора NaC1, Щелочные фазы соединяют, подкисляют до рН 4,5 — 4,8 и экстрагируют эфиром. Эти эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат, выпаривают досуха и получают 5с,13t-16,16-диметилпроста-5,9,13-триен-1-овую кислоту.

Формула изобретения

1. Способ получения оптически активных производных 9-дезоксипроста-5,9 (10),13триеновых кислот или их рацематов общей формулы 1 z,,,ооон ..К6

1с, / " (Сосг)п Hg

2, 6

35 где R — представляет собой атом водорода, фармацевтически приемлемый катион или алкильную группу С! — С!2, К4 представляет собой — СН2СН2 —, ОСН2 —, — СН=СН вЂ” или — С— = С;

R> — атом водорода, оксигруппа или ацилоксигруппа; один из R> и R4 — оксигруппа, а второй — 45 атом водорода, или алкильная группа С!—

С6, или алкенильная группа С2 — С6 —, или, если К вЂ” атом водорода, то оба К6 и R4 означают атомы водорода;

К6 и К6 — одинаковые или различные, представляют собой атомы водорода или алкильную группу С! — С4,. и равно 34 или 5, отличающийся тем, что оптически активное или рацемическое соединение формулы П

55 и О . СНгСНС со

С !Си 2 !. С", С Н.6 кз бО где К6 R6, п те же, что и выше, один из

R6 и К4 — оксигруппа или известная защитная группа, включенная в цепь через б5 эфирный атом кислорода, а второй — атом водорода, алкил С! — C6, или алкенил Сг—

С6, или соответствующая смесь 15S- и 15Кпроизводных, подвергают реакции с реактивом Виттига, содержащим группу — СН2 — СН2 — R!— — COOR, где R! то же, что и выше, à R— атом водорода или алкильная группа C!—

С!2, и получают соединение формулы Ш вЂ” н,соо. (сн,) „ . н о " 6

3 1 .7l но - К 1СООЗ.

С - (Сйг) -,-". с

Rc ! .о R4 т!!

20 где Ri, К6, R6, и имеют вышеуказанные значения;

R — C! — С!2 алкильная группа;

Z — остаток сульфокислоты и один из R и R4 — OZ, тогда как другой — атом водорода или соответствующая смесь 15S- и

15R-производных, полученный продукт затем восстанавливают для получения соединения формулы V н,сн,он !

+4jнСпо г

6 к5 к где К4, R2, R6, R6, и имеют вышеуказанные значения, которое затем окисляют с получением соединения формулы 1, где К4, R6, R6, и имеют вышеуказанные значения; R, К2, К6, R4 — атомы водорода, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде, в виде солей или эфиров, где R, R>, R;, R,, R6, R6, и те же, что и выше, или соответствующую смесь 15S- и 15Rпроизводных, которую можно разделить в любом порядке, и/или если один из R и

R4 — известная защитная группа, то ацилируют в 11-положении, и если один из R3 H

R4 известная защитная группа, то деэтерифицируют и полученный продукт выделяют, или соединение формулы 1 где R>, Rs, R6, и имеют значения, указанные выше, R2— оксигруппа и один из Кз и К4 — оксигруппа, а второй — атом водорода, R — алкильная группа С! — C», или соответствующую смесь 15S- и 15Rолов вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным сульфокислоты для получения соединения формулы IV

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

28

1. 1 . R. Greenrvald, М. Chaykovski, Е. 1. Corey, Т. Org, Chem. 28, 1128, 1963.

Составитель Т. Левашова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректоры: Л. Орлова и Л. Котова

Заказ 1048/13 Изд. № 235 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2