СССР оо делам хзооретенхй я открытий (33) (33) Опубликоваво30. 12. 78.Бюллетень № 48 (53) УДК547.514. .71..07 (088.8) Дата опубликования описания 05.01.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы ртткЦгжер. (США) т Гесс (ФРГ) т

1,Майкл Росс джонсон, Томас Кен Шааф, Джей:,.с Фре е

Джесджит Сингх Биндра (Индия) и Ганс-Юрген Эр

Иностранная фирма

«Пфайзер И» (США) (71) Заявитель (54> СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ДЛЯ СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ И ИХ Ст- -ЭПИМЕРОВ N вЂ” _#_

Н 0R1

Изобретение относится к получению новых соединений, являющихся промежуточными при получении новых аналогов при» родных простагландинов. В частности, оно касается получении новых промежуточных, применяемых дли получении новых 2-деэ карбохси-2-(тетразол-5-ил} 15-замешен.ных»Ш- пентаиорпростагландинов, обладающих пенными фармакологическими свой ствами.

Использование известного для простагландинов метода зашиты 15-гидроксигруппы с помощью 2гетрагидропираниль иой зашиты (1) и известный метод латалитического гидрировании олефннов с по мощью водорода j2J позволиет получать новые соединения, являющиеся промежуточ ными в синтезе новых аналогов проста гландина.

ЯЕ

11елью предлагаемого изобретении ивли» ется расширение класса соединений, обла дающих биологической активностью.

Бель достигается описываемым спосо» бом получения промежуточных соединений для синтеза простагландинов формулы Е

С та ели меров где Р 2гетрагидропиранильная или ди1 метил-трет-бутилс илильная груттпщ

М -» оксо, :О

-. Н Н на илн адилированиое производное гидроксигруппы;

Ат 5-фениле»2 гиенил, нафтил«тро пил, фенил, тт -трет;бугилфенил, м î лил о» или тт -бифенил или тт -хлорфе» нил;

R - водород или метил;

W - одинарная или цис-двойная связы

2 - одинарная или транс-двойная связь;

640660 заключаю|нимся в том, что соединение формулы l, где М, Р, А, 9/, Z имеют вышеуказанные значения, à R - водород, подвергают взаимодействию е дигидропираном или диметил-трет:-бутилсилилхлоридом. При этом обработку дигидропираном желательно проводить в безводной среде в присутствии кислотного катализатора, такого как И -толуолсульфокислота, а обработку диметил трет;-бутилсилилхлоридом - в присутствии имидазола. После .чего и случае необходимости а) восстанавливают соединение фформу лы l, где М. оксо,борогидридом натрии для получения соединения формулы I, где

/Н ОН

Ю-, или (группа, или их смеси, ОИ б) окисляют соединение формулы 1

Н Н где М - или группа, реаген»

Н том Джонса для получения соединения фор мулы I, где М - оксо, в) селективио восстанавливают 9f ннс

°;двойную свяаь катавитическнм гидрирова t5 вием при низких тем для нолуче ния соединения формулы Х, .где Ж про стаи связь, а 7 имеет вышеуказанное значение, . с последующим восстановлением полу Зп ченного соединения-, катащиическнм гндрнрованием дня получения соединения фвр мулы 1, Ф де 7 простая связь, 8 качестве катализатора гидрировання наиболее желательно испапьаовать цалладий на 35 угле. Процесс сележцищого восстановпе иия % цис-двойней связи приводят пред почтитеиьио щщ теьгпервтуре от -20 до

-22оC. Молевые щюдукты вьщелякхг н очищают известными методами в свобод 4в ном виде или в аиде солей.

П р и и е р Х. Диметил2 оксо-3фени лпропилфосфонат.

Раствор 6,2 г (50 ммоль) диметилме типфосфоната в 125 мл сухого тетрагид

45 рофурана., (ТГФ) охлаждают до 78 С в атмосфере сухого азата. К перемешнваемо > му раствору фосфоната добавляют 22. мл

2,37 М н бутиллитин в гексанавом pacr, 50 воре по каплям s течение 18 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 СА После дополнительно

Ь I ° I °

0 .5 мин перемешивання при -78 С добавля ют па каплям 7,5 г (50,0 ммоль) йодио того метина с такой скоростью, чтобы тем. пература реакции держалась ниже -70 С (20 мин). Через 3,5 ч реакции при

-7 8 С реакционную смесь нагревают go

0 окружающей температуры, нейтрализуют

6 мл уксуснои кислоты и выпаривают на роторном испарителе цо белого геля. Гелеобразный материал выливают в 75 мл воды, водную фазу экстрагируют 100 мл порциями хлороформа (3 раза), объединенные органические экстракты снова промывают (50 см воды), сушат (Ng. 604) и

3 концентрируют (водоструйный насос) до сырого остатка, перегоняют при т. кип.

134-135 С (ниже 0,1 мм рт.ст,) с получением 3,5 r (29%) диметил-2-оксоЗ-фенилпропилфосфоната.

Спектр ЯИР (CDCEg ) показывает ду блет с центром при 3,7 с (J 11 5 гц, 0

6H) для (CH О) вЂ” Р вЂ” триплет с центром при 3,37 о (2H) для СН> 0-СН> СНг синглет при 3,28 Р (3H) для Сй -O

-СН -, дублет с центром при 3,14 d о о (Э = 23 гц, 2Н) для -С-СН -Р-, син

О глет при 3,9 ф (2Н) для СНг - и широкии синглет при 7,2 d (6Н) для С Н -.

Пример 2, 2 (5сС-Окси-2р(3-оксо-4фенил-транс-1 бутен 1-ил) циклопент-1 cL-ил)-уксусная кислота, пактон.

Метод А. Диметил-2-оксо-Зфенилпропилфосфонат (6,93 г, 28,6 ммоль) в

420 мл безводного ТГФ обрабатывают

1,21 г (28,6 ммоль) 577ного гидрида натрия в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После 60 мин пере мешивания добавляют 2-(5а -окси 2Р-формилциклопенч1Ж -ил)-уксусная кислота, g лактан (в.50 мл) безводного

ТГФ. Через 95 мии реакцию останавливают добавлением 4,2 мл ледяной уксусной кислоты, реакционную смесь фильтруют, выпаривают и объединяют с 250 мл атил ацетата. Смесь последовательно промыва-: ют 100 мл насьпденного раствора бикар боната натрия (2 раза), 150 мл воды (1 раэ), 150 мл.насышеиното,рассола (1 раз), сушат (Йа О } и выьаривают, с получением 2,51 г 2 $5с(.-вкси2PQ 3;оксе4фенюжгранс1-бутон 1-нл) циклопенъ1 о -ил уксусной кислоты ° ф пактона, в виде твердого вещества после хроматографирования на колонке силикагель, @акег, 60-200 меш) т.пл.

52 6 C) (gL) + 35,0, (с *0,8, СНСС > ).

В спектре ЯИР (СВСВв ) проявляе1 ся дублет дублетов с центром при 6,801 (1H, ) 7,16 гц) и дублет с центром при 6,27 д (1H, 3 16 гц) для олефи новых протонов, широкий синглет при ты Я -лактона, 578 мг фракции содер жашей смесь целевых продуктов и наконец фракцию (489 мг) 2-(5 (,-окси-2 P+ 3Pj-окси-4-фенил-транс 1 бутенил)цикло» пент-1с(.-ил)-уксусной кислоты, g лак» тона; (() 5 + 6,623 (с 1,0 СНС 5 )» эни-изомер; (с(. + 24,305 (с «1,69, СНСЕ ).

Продукт этого примера можно также превратить в 15-кэпи» или 15-кето-2

«дезкарбокси-2-(тетразол-5 ил)-16фе нил-11-дезокси-ии-тетранорпростагландин

Е, Г и F @ {серий два, «один,- ноль» и 13, 14»дигидро-два } с помощью ме тодик примеров 4-12, 21, 29-32, 38.

Продукты данного примера могут быть превращены по методике примера 26 в промежуточные, пригодные для получении

2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил}-1 3,14

-дигидро-16 фенил-11-дг зокси-Ии-тетра» норпростагландинав Е, Г и F2 изобретения.

При мер 4. 2 (5АОкси 26 3 о(.»(тетрагидропиран-2-илокс и)-4-фе нил-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент 1

-ил)-уксусная кислота, $ -лактон.

К раствору 805 мг (2,96 ммоль)

2«-(5 А-окси2 Р-(Зс . окси 4-феннл гранс-1-бутен-1 пл }-циклоп ент-1 с(. ил)

»уксусной кислоты, ф -лактона, в 20 мл безводного хлористого метилена и 0,735мл

2,3-дигидропирана при 0 С в сухой ат мосфере азота, добавляют 35,2 мг про» луолсульфокислоты, моногидрата. После перемешивания в течение 3 мин реакцион ную смесь объединяют со 150 мл эфира, эфирный раствор проммвают насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 100 мл), за тем насыщенным рассолом (LK100 мл), сушат (Ма 804} и концентрируют с по лучением 1,2 r (выше 100%) сырой 2- (5 Д.-окси-2 Р-(ЗД. -(тетрагидро пиран

-2-и локси} «4-фенил-транс-1-бутен1ил »циклопенг1А-ил)-уксусной кислоты, лактон&

ИК-спектр (СНСС ) дает средне поглощение при 975 см для транс-лвой ной связи и сильное поглощение при

1770 см для карбоннла лактона.

Пример 5. 2-(5о(.Окси»2Р, (3 d.-диметиптреь-бутилсилилокси 4 фенил-транс 1-бутен«1-ил) пиклопент«14.ил) уксусной кислоты, г «лактон»

Раствор 548 мг (2,0 ммоль) 2 fSaL окси»2 P (Зо »окси«4-фенилтранс 1 бутен-1-ил)-«циклопент1d.-ил) уксусной кислоты, лактона, 375 мг (2,5 ммоль) днметилгрет-бутилсилилхлорида и

Я 640660

7,26 Ю (5Н} для С Н -СН -С- синглет о при 3,82 О (2Н) для СЬН5-СН - и мультиплеты при 4,78-5,18 д" (1Н) и

1,2-2,8 8 (8Н) для оставшихся протонов.5

Метод Б. К раствору 6, 93 г (28,6 бемоль} диметил-2-оксо-3-фенилпропилфосфоната в 200 мл 1,2-диметоксиатана, охлажденному до 0 С, добавляют 2 8 мл о

1,0 Х раствора н-бутиллития в гексане.

Раствор затем перемешивают в течение

5 мин, после чего добавляют 3,85 г (25 ммоль) 2-(бс(,-окси-2 (3-формилциклопент-1с(-уксусная кислота)- f лактона, Смесь нагревают до комнатной темцерату«15 ры и перемешивают в течение 2 ч, после чего реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют, затем добавляют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным раствором МаИСС, водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным Ng 504} и концентрируют.

Очистка сырого продукта на хроматографической колонке дает желаемую Р-(5Д.

25 окси 2 -(Зоксо-4-фенил транс 1-бу тен-3.-ил-циклопент-1-ил)-уксусную кисо лоту, глактон.

Пример 3. 2(5 с(;Окси-2 ф

-(34. -окси4-фенил-транс-1-бутен«1 ил)

«циклопент-1с(--. ил)-уксусная кислота, . пактон и 2«(5с(окси2(о-(3}о окси»

-4 фенил транс-1-бутен-3.-ил)-циклопент«1 ц.-ил)-уксусная кислота, f пактон.

К раствору 2,5 г (9,25 ммоль) 2f5 с(.«окси2 Р (3-оксо-4«фенил-транс»

-1-бутен -1-ил}-циклопент-.1-ил)-уксусной кислоты 6 лактона1 в 30 мл c oro

ЧТФ в атмосфере сухого азота при «78, добавляют по каплям 9,25 мл 1,0 М раствора литийгриэтилборгидрида. После перемешивания при»78оС в течение 30 мин добавляют 20 мл смеси уксусной кис. лоты и воды {40:60). Далее нагревают до комнатной температуры, добавляют

40 мл воды, реакционную смесь экстра гируют хлористым метнленом (Зх50 мл), промывают рассолом (2х5 мл), суша" (l4a< S04} и концентрируют (водоструй ным насосом). Конечное масло очищают

50 хроматографированием на колонке, на си ликагеле (Вакег, реагент для анализа, 60«200 меш) с использованием циклогев сана и эфира как элюентов. После элюиро ванна менее полярных примесей получают

55 фракцию, содержащую 365 мг 2-(5 с(р-ок ° си 2 -(3 d.-окси-4-фен лл-транс-1-бутен

1 ил)-циклопент-1d -ил)-уксусной кисло

640660

340 мг (5,0 ммоль) имидазола в 1,0 мл диметилформамида нагревают при 35 С о в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и водный слой эк,страгируют хлористым метиленом, Органические экстракты сушат (безводным

Ng B0<) и концентрируют для получения тр ебуемой 2-(5oL -окси-2 ф-(3 d,-диме тил-трет;бутилсилилокси-4-фенил-транс

-1-бутен-1-ил)-циклопент-1 Ы--ил)-уксус. 10 ной кислоты, Я пакт она.

Продукт данного примера может быть превращен по методикам .примера 26 в промежуточное, пригодное для получения

2 дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил)-13„>5

14-дигидро-16-фенил 1 1-дезокси- (и-тетранорпростагланпинов Е, Е и Р изоб2 Лспо 2Ь ретения.

Пример 6. 2-(5d.-Окси-2 Р (Зо.- гетрагидро пира н-2-илокс и )-4-фенил-транс-1-б ут ен-1-ил)ацетальдегид >

Я -полуацеталь.

Раствор 1,1 г (2,96 ммоль) 2-(54окон 2 )3-IÇ ñ -(тоирагнпропиран2-ипокси) 4-фенил-транс-1-бутен-1-пл -циклопент 1 с ил) -уксусной кислоты, g -лак тона, в 15 мл сухого толуола охлаждают о до -78 С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавляют 4,05 мл.

20% ного диизобутилалюминия в н-гексане N по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 65 С (15 мин). После дополнительных 30 мин перемешивания при -78 C

О добавляк>т безводный метанол до прекрашения газовыделения и реакциоьп ую смесь подвергают нагреванию до комнатной температуры. Реакционную смесь объединяют с 150 мл эфира, промывают 50%-ным раствором виннокислого калия (2х50 мл)р4о рассолом (1х75 мл), сушат (И ад 504) и концентрируют с получением 883 мг

2-(5 cL-окси-2 ф -)Зо -(тетрагидропиран2-плокси)-4-фенил-транс-1-бутен 1-ил -ImKnoIIeIIrl-Hëj àöåòàëüäåãèäa> ф -no 45 луацеталя после хроматографирования не колонке.

Продукт этого примера может быть превращен. по методике примера 26 в промежуточный, пригодный для приготовления 2 деэкарбокси-2-(тетразол-5-ил )-1 3, 14-дигидро-16-фенил-1 1-дезокси- цд-тет раиорпростагландинов> Е > Г и F p изобретвния.

Пример 7. 5К-Окси 2 -t3aL(твтрагидропиран;-2 илокси)-4-фенил«ртранс-1-бугви-1-ил) -1 d - 6-(тетра зonбял) цио-2-гексен-1-ил)-циклопентан.

К раствору 4,6 г (9,8 ммоль) t 4-(тетразол-5-ил )-н-бутц л| -т рифе нилфосфонийбромида в сухой атмосфере азота в

20 мл сухого диметилсульфоксида добав ляют 9>8 г (19,6 ммоль) 2N раствора метилсульфенилметила натрия в диметил сульфоксиде. К красноватому раствору добавляют по каплям раствор 883 мг (2,46 ммоль) 2- j5aL-окси-2 Р-)3g-(тетрагидро пира н-2-ил о кс и) -4-фенил-транс-1-бутен-1-ил -циклопент-ld.-ил)-ацетальдегида, tI -полуацеталя, в 1 0 мл сухого диметилсульфоксида в течение

20 мин. После дополнительного часового перемешпвания при комнатной температу ре реакционную смесь выливают в ледяную воду> этилацетат (150 мл) и 20 мл

1,0 í. I-ICE . Кислотный раствор далее экстрагируют этилацетатом (2х75 мл) и

Объединенные органические экстракты промывают дважды водой (100 мл), рас солом (1х100 мл), сушат (МД 504) и выпаривают до твердого остатка. Остаток очищают хроматографированием на колонке на силикагеле (Вакег, реактив для анализа, 60-200 меш), используя хлороформ и этилацетат как элюенты. После удаления примесей с высоким R собирают 576 кг 5aL-окси-2 р-(ЗД.-(тетрагидропиранилокси)-4-фенил транс-1-бутен-1-ил)-1>;(„-(6-(тетразол-5-ил) цис»2»

-гексен-1-ил)-циклопентана.

Продукт данного примера может быть гидролизован, как описано в примере 9, для получения 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил)-1 1-дезокси-16-фенил-Ю-тетранор»

-РЯГ .

Продукт может быть гидрирован, как описано в примерах 11 и 12 для получения соответствующих аналогов PG4 и > о

Пример 8. 2д.-(6-(Тетразол-5 ил)-цис 2 гексен 1-ил) 3 Р- (3 (-(теэрагидропиран-2-илокси)-4-фенил-транс-1-бутен-1-ил)-циклопентанон.

К раствору, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, 576 мг (1,24 ммоль) в 20 мл ацетона х.ч. добавляют по каплям 0,56 мл (1,48 ммоль) реактива

Джонса. После 15 мин при -10 С добав-, ляют 0,4 мл 2-пропанола и реакционную смесь подвергают перемешиванию еще

5 мин, после чего ее объединяют с 150 мл этилацетата, промывают водой (2х50 мл), сушат (Phg 50 ) и концентрируют с по лучением 566 мг требуемого 2d.-)6-(те т разо й>-5 ил ) --ц икй- 2-ге ксе н- 1-ил)-3 P - f 3 с -(гетрагидропиран-2-илокси) -46406

-фенил-транс 1-бутен-1-ил)-циклопентанона, который применяют беэ очистки.

Восстановление продукта по методике примера 10 с последующим гидролиэом, как описано в примере 9, дает 2-дезкарб 5 окси-2-(тетразол-5-ил)-11 дезокси 16» фенил-(И-тетранор PGE и PGFgp.

Пример 9. 2а -(6-(Тетраэол-5-ил -цис»2-гексен 1-ил)-3 P (Зс(,-окси

-4-фенил-транс-1-бутен»1-ил)-цнклопен- 10 танон.

Раствор 566 мг в 5,6 мл (65:35) смеси ледяной уксусной кислоты и воды о перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, после чего концентриру И ют на роторном испарителе. Полученное сырое масло очищают хроматографированием на колонке на силикагеле (Вакег, 60-200 меш), используя хлороформ и этилацетат как элюенты. После элюирова + ния менее полярных примесей собирают маслянистый продукт с весом 89 мг, В ИК»спектре (CHCC> ) наблюдается сильное поглощение при 1730 см" для карбонила циклопентанона и среднее погло. 25 щение при 973 см для транс»двойной связи. Удельное вращение (Св0, 89, CHCC р ) иэмеояют при трех длинах волн:

fd.) -20,8;(с ) -73,5;(са) -239,9.

436 ЗЫ - щ

Jl p и м e p. 10. 5с .-Окси-2 р-f3+

- кси-4-фенилбут1«ил)-1 4 - (6(тетраэоэ

-5»ил)»гекс«1«ил)«циклопентаи и 5 фон ся 2- - ad.-окси 4-фенилбут 1 ил) 1Д.

-f6-{ тетразол»4«и") геко 1-ил) -цикло пентан.

К раствору, охлажденному до 0 С, 100 мг 2о -.(6 -(тетразол 5 ил) гекс

1-ил)»3 ) - (3 с -окси4феиилбуй1ил)-циклопентаиона s 10 мл метаиопа доба ь» ляют охлажденный раствор 300 мг боргид

40 рида натрия s 35 мл метанола. Смесь пэ ремещивают при 0 5оС в течение 30 мнн, затем добавляют 2 мл воды. После удале» ния метанола иа роторном испаритепе вод»

43 иый слой HOKphlsaioT э Гилацет&том и под» . кисляют до значении рН 3 10%ной НСС, Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным Мф SORY) и концеитри

36 руют. Очистка сырого продукта хромвтографированием иа колонке приводит к получению требуемого 5 -окси 2 P««(3 (оксн 4-фенилбуч1 ип) -Id. (6-(тетразол5-ил }-гекс-1-ил)-циклопентана и(5 р î cu-2 Р - (3 д. -окси-4-фенилбут-1-ил)-1 gL-(6-{тетразол 5-ил) гекс 1-ил)цикпо. пентана.

60 10

Пример 11. 2<К-(6-(Тетразол» 5èë)-гекс-1-ил)-3 Р-(3 oL-окси 4-Фе нил-бут-1- л)-циклопентан он.

Смесь 500 мг 2 - Ы- тетразол«5

-ил)-цис-2-гексен-1-ил)-3 P ГЗ с(-окси .-4фенилтранс-1»бут ен-1-ил) -цикло пен» танона и 50 мг 10%-ного палладия на угле в 50 мл этилацетата перемешивают под давлением 1 атм водорода в течение

3 ч, Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением после очистки хрома тографированием на колонке 2 сК-(6-(тетразол-5-ил)-гекс-1-ил)-3 Р- f3 d; -окси4-фенилбут-1-ил)-циклопентанона.

Пример 12. 2 -(6-(Тетраэол

-5-ил)-гекс-1-ил)-3 Р-(3 о(-окси-4фонил-транс-1-бутен 1-и л3-циклонептанон.

Раствор 46 мг 2с .- (6-(тетраэол»5 -ил) цис 2-гексен-1-ил)-3 P-I 3À-окси

4. фенилтранс«1-бут ен-1-ий)-цикло пен танона в 5 мл сухого эфира обрабатыва ют 448 мг (3,6 ммоль) триэтиламина о при 25 С в течение 48 ч. Реакционную е- а смесь охлаждают до 0 С, добавляют ме» танол и конечный раствор промывают водой (Зх2 мл) сушат (И 504) и выйаривают до остатка (67 мг}. Сырой остаток затем вносят в 6 мл метанола и 30 мг

5 oro Pd/С и образовавшуюся суспено зию гидрируют в течение 4 ч при «22 С (CC6< сухой лед). После фильтрования через высококачественную ячейку и выпа» ривания продукт гидрирования гидролиэу ют в 2 мл смеси уксусной кислоты с во дой (3:1) в течение 10 мин, разбавляют водой (20 мл) и экстраг и уют этилацета том (4х15 мл). Объединенные органичес». кие экстракты промывают водой (2х10мл) сушат (Ng SOy ) и выпаривают О. получе» кием 2ñÑ-(6-1тетраэол-5-ил)-гекс-1-ил)-З Ь вЂ” (3 А-окси-4-вменил-транс-1 -буте и.-1 «ил)-циклопентанона после хроматографировании на колонке.

Пример 13. 2-(2 р-Беизилоксн» метил-5оС»оксицикл on ен т-1 сС -ил)-адей альдегид, g -полуацеталь. о ,К раствору, охлажденному до -78 С йод азотом, 10,0 г (40,5 ммоль) 2-(2 $-бензилокспметил-5сС-оксициклопенэ

-1й -игЯ-уксусной кислоты, f лактоиа, в 100 мл толуола добавляют 55,5 мл

20Ъ-ного раствора диизобутилалюмииийтадрида в гексане. Раствор перемешивают

40 мии, затем реакцию гасят на холоду путем добавления по каплям метанола до прекращения газовыделения. Реакционную смесь подвергают затем нагреванию до комнатной температуры, после чего койиеигря64066 руют. Получе п ое масло перемешивают в горячем метаноле, фильтруют и фильтрат концентрируют. Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле, с использованием смесей бенэола и этилацетата 5 как элюентов, приводит к получению требуемого 2-t 2 Р--бензилоксиметил»5с -оксициклопент-1 с(-ил -ацетальдегида, Я по» луацеталя, в виде вязкого масла с весом

8,91 г (86%) ° 10

Пример 14. 5с --Окси2 -бен зилоксиметил-1с - fu-(тетразол 5-ил)-цис-2-гексен-l-ил)-циклопентане.

К раствору 11,7 г (25,0 ммоль) (4-(тетразол-5 ил)-бутил) грифенилфосфо- 15 нийбромида в 25 мл диметилсульфоксида добавляют по каплям 27 мл 1,81 М раствора метилсульфинилметила натрия в диметилсульфоксиде. К обраэу ощемуся красноватому раствору добавляют раствор 2,48мг 20 (10,0 ммоль) 2-(2 3-бенэилоксиметил-

-5й.оксициклопент-1А -ил -ацетальдеги да, g полуацетала, в 20 мл диметил» сульфоксида. После перемешивания в течение 1,5 ч под азотом при комнатной тем- 25 пературе реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор акстрагируют (2:1) смесью этилацетата с эфиром, затем покрывают этилацетатом, подкисляют до значения рН 3 10%ной водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракть атилацетата промывают водой, сушат (безводным сульфатом магния) и кящентриру»ют. Сырой продукт растворнют в этилвцетате и подвергают кристаллизации. Концентрирование фильтрата приводит к полу» чению желаемого 5с(.-оксп 2 -бензилок. симетип1с(,-(54тетразол 5ил)»цис 2 гекеен 1»ил)-цяклопентана с весом

5„32 г, который применяют без очистки.

Пример 15. 5с Ацетокси-Р

-беизилоксиметип1д.- (6 (тетразол-5-ил)иис2гексеи1и Д циклоцентаи.

Смесь 5,32 г (10,0 ммоль) сырого спирта примера 14, ЗО,О мл пиридина и

4,43 мл (4+8 ммоль) уксусного аигид рида перэмешив иет под азотом при 50©С в течвние 5,5 ч. Смесь выпивают в200мл холодпой 6 и,сопяпой кислоты. Водный спой экстрагврувт этпуищетатом. Оргаии-. ческию 36tcTpaKTa6 промывают Водой и иа сыцэивым рвасивм, сушат (безводным сульфатом магний) и концентрируют. Очист жа сырого щкцц кта хроматографирЬвайием

55 иа снппкагеле с использованием смеси бензопа с этилацетатом в качестве элюентов прив©дич- к получению желаемого

0 12

5 Ы.-ацетокси-2 Р-бензилоксиметил 1д.- (6-(тетразол-5-ил) цис 2-гексеи-1-ил)циклопентана с весом 2>78 r (70 4), Пример 16. Гетерогенная смесь

2,38 r (5,97 ммоль) хроматографирован ного бензилового эфира примера 15, 500 мг 109 ого палладия на угле и

24 мл (20;1) смеси абсолютного спирта с ледяной уксусной кислотой перемешивают при комнатной температуре под 1 атм водорода в течение 19 ч. Смесь затем фильтруют через неолит-545 и фильтрат концентрируют и подвергают аэеотропной перегонке при пониженном давлении с толуолом с получением 5 ацетокси-2Р-»оке имети л-1 д. - (6-(тетра зол-5-и л) -гекс-1-ил)-циклопентана с весом 1 74 r (944), который перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном; т. пл.

65,5-66 С.

Пример 17. К перемешиваемому раствору 3,88 мл (48,0 ммоль) пиридина в 58 мл хлористого метилена охлажден0

Э кого до 10»15 С под азотом, порциями добавляют в течение 30 мин 2,40 г (24,0 ммоль) трехокиси хрома. Темный виннокрасный раствор подвергают нагреванию до комнатной температуры и зачтем охлаждают до О С. К холодному раствору добавляют раствор 930 мг (3,0 ммоль) спирта примера 16 в 9,0 мл хлористого метилена с сопутствующим образованием плотного черного осадка. Суспензию пере мешивают на холоду в течение 45 мин, затем добавляют 8,30 г (60,0 ммоль) тонкоизмельченного моногидрата бисульфита натрия. После перемешивания втечение

10 мин добавляют 7,22 г (60,0 ммоль) ,безводного сульфата магния. После перемешивания в течение 5 мин темную сус пензию фильтруют через слой цеолита, промывают хлористым метиленом и затем концентрируют. Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле с использованием (1:1) смеси хлористого ме тилена и этилацетата как элюента дает

5сС--ацетокси-2 Р-формил-1 gL (6-(тетразол-5-ил) геке-1-ил -циклопентан в ви де бесцветного масла, весом 633 мг (69,0%) .

Пример 18. 5о(,-Ацетокси-2Pj

-(3-оксо 4-вменил гране-1»бутен1-ил)1с(. (6-(тетразол-5-ил)-геке 1-ил)-циклопептан.

К суспензии 260 мг (6,18 ммоль)

57%-иой дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 1,58 г (6,18 ммоль) ди

6406 метил-2-оксо-3-фен илпропилфосфоната.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин под азотом с одновременным образованием желтого осадка. К данной суспензии добавляют раствор 6,38 мг { 2,06 ммоль) альдегида примера 17 в 5 мл тетрагидрофурана.

Раствор перемешивают при комнатной тем пературе в течение 50 мин под азотом, затем реакцию гасят добавлением ледя- 10 ной уксусной кислоты до значения рН 3 и смесь концентрируют. Конечную смесь растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным сульфатом мат- t5 ния) и концентрируют. Очистка на сухой хроматографической колонке (силикагель) дает желаемый 5о{, ацетокси-2 (Ь-(3-оксо-4-фенил-транс-1-бутен-1-ил) -1ф -(6-(тетра зол-5-илгекс-1-ил) -цикло пен тан 20 в виде бесцветного масла с весом 533 мг (61о 0) °

Пример 19. 5oL-Ацетокси-2/(3<-окси-4-фенилтрано-бутен-1-ил)-1 >{ - (6-(тетразол-5-ил)-гекс-1-ил) -цив- 25 лопентан.

К раствору, охлажденному tto -78 С, 0

849 мг (2,0 ммоль) энона примера 18 в 20 мл тетрагидрофурана добавлвют

4,0 м 4,0 ммол ) 1,0 М раотвора ли ВВ тийтривтилборгидрида в теграгидрофтране.

Раствор перемешивают при -78 С под о азотом в течение 0,5 ч, затем реакцию гасят добавлением 10 мл 40%-ной водной уксусной кислоты.

Реакционную смесь подвергают нагр ванию до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным 40 сульфатом магнии), концентрируют и под вергают азеотропной перегонке с толуолом.

Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле дает 5о{.-ацетокси2 P (Зс{.-окси-4-фенил трансбутен 1 45 ил) 1с(.- (6«{тетразол-5-ил)-гек -1-ил)циклопентан и 5с ацетокси»2 р»(З) -он си 4-фенил гранс-1-бутман-1-ил)-1с{, «(6-(тетразол-5-ил)-гекс-1-ил)-циклопентан.

Пример 23. 1а -(6-(Тетразол

-5-ил)-гекс-1-ил1-2 J5-(3с .(тетрагидро

50{,-Ацетокси-2 -(3 -окси-4«фенил. »транс 1бутен-1 ил) 1с (6-{тетразо

-5-ил)-гекс-1-ил)-циклопентан может быть превращен по методике примеров 20»

23 в 1 1-дезокси-15-эпи-2-дезкарбокси-2(тетразол-5-ил)-РЯЕ1 и PG Fy0t,.

Пример 20. 5<-Окси-2ф -(За зкси-4-фенил-транс-2-бутен-1-ил)-1

- (6-(тетразол-5-ил) гекс-1-ил) -цикло» пен гад.

-1-ил)-1 {.вЂ” (6 -{тетразол-5-ил) -гекс-1-ил) -циклопента)и.

Пример 21. 5 о{.-Лцетокси2/

- (3 t){. -(тетрагидрониран-2-ила кси) 4-фе нил-гранс-1-бутен1-п л) -1 Д. (6-(тетразол-5-ил)-гекс-1 ил)-циклопентан.

Раствор 250 )tt" спирта примера 18, 0,250 мп дигидрепирана, 2,5 мл хлористого метилена и 2,5 мг п толуолсульфо кислоты (моногидрата) перемешивают при комнатной температуре под азотом

15 мин. Реакционную смесь затем раз»бавляют эфиром, промывают водой, сушат (безводным сульфатом магния) и концеит» рируюг для получения желаемого 5c(. àöåç окси-2 P - (3 r{.-(тетрагидропираи-2-илокси)-4-фенилгранс-1-бутен 1-ил -1 О{.вЂ”

-(6-(гетразол-5-ил)-циклопентана.

Пример 22. 5c{.-Окси-2 )э-(3ц(.-(тетрагидропиран-2-игэкси)-4 -фенил-транс-1-6утен-итл) -1 Ы.- (6-(тетразол-5

-ил) -гекс-1-ил) -цикл опентан.

Однородный раствор 221 мг (0436 ммоль) сырого тетрагидропиранилового эфира примера 21, 1,30 мл { 1,30ммоль}

1,0 н. водного раствора гидроокиси нат» рия, 1,3 мл метанола и 1,3 мл тетрагид» рофурана перемешивают в тече п е ночи.

Реакционную смесь затем гасят добавлени» ем 1,30 мл (1,30 ммоль) 1,0 н.водного ,раствора соляной кислоты и разбавляют этилацетатом. Органический слой сушат безводнъ)м супьфатом магния) и концетггрируют. Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле дает жева» емый 5 -окси-2 р- j 3 gL-{ тетрагидропи ран-2-илокси)-4-фени>-тра нс1бутен1» -ил)-1 k- (6-(тетразол 5-ил)-roc-1 ил)

-циклопентан.

640660 пи ра и-2-ил окси- 1-фен ил- E-буге н-1- ил

-никло«1ентанон., о

К раствору, охлажденному до -23 С под азотом, 178 мг (0,371 ммоль) спир та примера 22 и 4,0 мл ацетона добавля- 5

«от по каплям 0,163 мл (0,408 ммоль) реактива Джонса, Реакции«шу«о смесь пе ремешивают I«a холоду 15 мпн, затем реакцию останавливают добавлением

0,163 мл изоиропилового спирта. Пога-. шенную реакционную смесь перемешивают на холоду 5 I«IIII, после чего разбавляют этилацетатом. Оргаи«ческий раствор IIpoмывают водой, сушат (безводным сульфатом магния) и ко««центрируют для получе ш«я 1д- - (6-(тетразол -5-ил) -Гекс-1-ил1-2 P - (3 ф.-(т етрагидропиран-2-ил окс и)-4-фен ил-транс-1-б утен-1-ил1 -пи кло п ентан она, который «1рименя«от без очистки.

11 р и м е р 24. 1< -(6-(Тетразол-5 ил)-гекс-1-иЯ -2 j5-(3 с« „-окси-транс

-4-фенил-1-бутен-1-ил) =циклопентанон.

Гомогенный раствор 0,190 г сырого тетрагидропиранилового эфира примера 23 в 2,0 мл (65:35) смеси ледяной уксус25 ной кислоты и воды перемешивают под азотом при комнатной температуре 12 ч, затем концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Очистка сырого нрдукта хроматографированием на

ЗО снликагеле приводит II,ïoëó÷eíè«0 желаемо"Го 1К- (6-(тетразол-«и-ил)-vezc1 èëj

-2 P (3 Q-о-окси-4фепил-транс-1.-бутен

-1-ил)-циклопентанопа. 7 ß

Пример 25, 2-(5d. ÎIIñè-2 Р-j3 r

Смесь 6,8 г (23 ммоль) 2-(5« -окси-2 вЂ” (3-оксо-4-(м-толил) -транс-1--бутен-1вЂ”

-ил -циклоп ент-1 р .-ил)- уксусной кислоты, -лактона, 50 мл этилацетата и

670 мг 10%жого палладия на угле гидрируют в аппарате для встряхивания Парра. Смесь фильтруют II фильтрат концент рируют для получения 6,8 г «-(5 с«.-.окси2 р )3 оксо-4 (м-оголил) бут-1 ил)-цик лопент-1 g-ил)-уксусной кислоты, f -лактона в виде масла, которое кристаллизуО ется при стоянии т. пл. 60-62 С.

ИК спектр (CHCC ) проявляет силь

-1 ное поглощение при 1765 и 1700 см

Продукт этого примера может быть превращен в 2-дезкарбокси-2 (тетразол5ил)-1 1-дезокси -1 6-(м.- ;.опил) -1 3, 1 4-дигидро OU erpaIIop-POD„„PG Г

PGF, - аналоги изобретения по методикам примеров 3-9, 10-.12, 28„29-32 и 38.

l1 р и м е р 26, 2=(5Д.=Окс««2 «1а I

- 3 «А.-(тетрагидропирап-2=илокси)-4-(м-толил)-бут-1=««л -циклопент-=1«l -««и«) =ук сусная кислота-, - «акто««и

Смес«л,2р4 Г (6, 1 ммол«л) 2=-),з Г« =-ок-си=2 P - 3 А-(тетрагидропирап-2=илокси)(, -4 (м-толил)-трансЯ -бу ген-1 -ил 1 -цнклопепт-*1 Д -««««)-уксусной кислоты,:)-- -.иактопа, 50 мл этилацетата и 250 мг 109ного палладия на угле гидрируют и фпльтраТ ко««це«ггри1«уют gJIB «10 JI лче««««я 2, 4 L

2-f5 д.-окси-2 Р3-f3 Ы-(тетрагидропиран2-илокси)-4 (м*-тот««ит) бут-.1.="ил -дикло .« пент-1 (-ил1-уксусной кислоты, -лак тона в виде бесцветного масла, которое применяют без очистки.

ИК-спектр (CHCE 9 ) проявляет сильное поглощение при 1770 см .

Продукт этого примера может быть превращен по методикам примеров 7-10, 28 и ?9-32 в 2-дезкарбокси 2-(тетра зол 5 ил) 1 1 дезокси 1 Зэ 1 4IIIIÃèI«pÎ

16-(м-толил)-(ВтетранорЕ и Е, Р6 Г

Я 2d. и POF>p аналоги изобретения.

Пример 27. 2Д.-P-(Тетразол-5-ил)-гекс-1-ил)-3 1, - (3 о«.=(тет рагидропиран-2-плакс и) -4-фени лбут=-1-ил)-пиклопентанон.

Смесь 618 мг, продукта примера 8, 100 мл метанола и 1 35 мг 1 0%-ного палладия на угле гидрируют в аппарате для встряхивания Парра в течение 1,0 чол

Выгруженную смесь затем фильтруют через Supel CG6C и фильтрат концентрируют с получением 2 - (6-(тетразол-5-ил)-гекс-1-ил)-3 - 3 о1,-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенилбуг 1IIJI) -цикло пентанона, который применяют без очист

КИ, Пример 28. 2g .--(6+этразол=

-5-ил)-цис-2-гексен-1-ил)=3 р-l3-оксо

4(м голил}транс-1 бутен-1-ил)-цикло пентанон.

К раствору, охлажденному до -10 С под. азотом, 394 мг (1 ммоль) 2 а -(6-«тетразол-5-ил) -пис-2-гексен-1-ил)-3 (ф -окси-4- м-толил $-гранс-1-бутен1-ил1-циклопентанона и 20 мл ацетона

xå÷å добавляют по каплям 09 52 мл (1,1 ммоль) реактива Джонса. Спустя

3 мин при О 10 С добавля«от 0,3 мл 2о пропанола и реакционную смесь объединяют с 150 мл этилацетата, промыва«от во= дой (2х50 мл), сушат (Ng дО «} и кон центрируют с получением 400 мг сырого продукта, который очищают хроматографи640660

-ил1-уксусной кислоты, уг -лактона в виде масла.

ИК-спектр (СНСК ) дает сильное по глошение при 1765 см

1! р и м е р 34. 2-(5 аЬ-Окси-2Р-(о-(1,3-оиоиоолои)-4 (мтолил) Оут 1 . ил (-циклопент-1 с{.-ил) чцетальдегид „ г -п олуацеталь. раствор 3,2 г (9,7 ммоль) 2j5dÄ 1О . окси ъ2 /f 3(1,3-.диоксолан)-4-(MT лил) -бут-1-ил -ци клоп ент-1- k-ил) - укс усной кислоты, -лактона, в 150 мл суо хого толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавляют 13,34 мл 20%-ного диизобутилалюминийгидрида в н-гексане по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала - 65 С .

{ 15 мин) . (!1осле дополнительных 30 мин при -78оС реакционную смесь выливают в эфир, промывают насыщенным раствором виннокислого натрии калия, сушат (иад Мя" 60, ) и выпаривают с получением

3,0 г 2-(5с(.-окси-2 Р-(3-<1,3-диоксолан)-4-(мголил)-бут-1-ил -циклопент-1 с(.-ил)-ацетальдегида, . -полуацеталя, после хроматографирования на колонке.

Пример 35. 5с(-Окси-2 Р-)3-(1, З»дио ко план) -4-(м-толил )-бут-1-ил -1с)!.вЂ” !6-{ тетразол-5-ил)-цис-2-гексен-1 ил) циклопентан.

К раствору 16,81 г (36 ммоль) ( (тетразол"5 ил)-н бутил)-трифенилфосфо- " нийбромида в сухой атмосфере азота в

100 мл сухого диметилсульфоксида goбавляют 32,6 мл (68 ммоль) 2М раство-( ра метилсульфеиилметида натрия в дим » тилсульфоксиде. К атому красноватому. раствору добавляют по каплям раствор

3,0 г (9 ммоль) 2-!5 с{.-окси-2 !о- 3-{ 1,3-диоксолан). 4(мголил)-бут-1-ил -циклопент 1О"-ил)«ацетальдегида, f-полуацеталя, в 10 мл сухого диметил 45 сульфоксида. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают s ледяную воду н этилацетат. Эту смесь подкисляют (1н. НС ) ири интенсивном Йеремэшивании. Кислотный раствор далее экстрагируют атилаце татом и объединенные этилацетатные акстракты выпаривают go твердого остатка.

Остаток очищают хроматографированием ва колонке с силикагелем, используя бензол

55 и этилацетат как элюенты. После удаления примесей с большим Ry собирают

450 мг 5с -окси-2 -f 3-(1,3-диоксолан)"

-4-(м-т ол ил ) -б ут-1-ил )-1 ({ - (6-(тетраэол-5-ил) -цис-2-гексен-.1 -ил )-) шклопентана.

Пример 36. 2c(-(6-(тетразол-5-ил ) -цис-2-гексен-1-ил)-3 ф- ).3-(1,3-диоксолан) -4- 1 м-толил) -бут-1 -ил J-циклопентанон.

К раствору, охлажденному до -10 С о под азотом, 420 мг (0,95 ммоль) 5с(.-окси-2 Р- (3-11, 3-йиоксолан)-4-(м-толил)-бут-1-ил) -1а!. -(6-!тетразол-5-ил)-, -цис-2-гексен-1-ил1-циклопентана добавляют по каплям 0,4 мл (1,0 ммоль) реактива Джонса. Через 15 мин при 1-10 С добавляют одну каплю 2-пропанола и реакционную смесь разбавляют эфиром, промывают водой, сушат (над М@&04) и концентрируют с получением 40 мл продукта, который используют без очистки.

Пример 37. 2с{»!6-(Тетразол-5-ил)-цис-2-гексен-1-ил)-3 )о»(3-оксо«

-4-(м-тол ил)-бут-1 -ил) -циклопентанон.

Раствор 400 мг 2сС- (6-(тетразол-5-ил) -цис-2-гексен-1-ил)-3 P - (3-(1,3-дио кс олан ) -4-{ м-тол ил) -бут-1-ил 1-циклопентанона в 5 мл (65:35) смеси ледяной уксусной кислоты с водой перевешивают под азотом-при 25 С 18 ч и затем кона центрируют на роторном испарителе. Полу ченное сырое масло очищают хроматографированием на колонке с силикагелем с использованием хлористого метилена и афи ра как алюентов. После элюирования менее полярных примесей получают маслянистый продукт (100 мг).

ИК-спектр дает сильное поглощение при 1730 и 1700 см для карбонилов.

Пример 38. 2с{-(6-(Тетразол-5-ил )-цис»2-гексен-1-ил)-3 Р- (3 o!.-{.окси-4-фенил)-транс-1-бутен-1-ил) -циклопентанон.

Смесь 494 мг (1,0 ммоль) 2 -(6-(тетразо -5-ил)-цис-2-гексенил -3 Р

- (3 o(.-(диметил-трет-бутилсилилокси) -4-фенил-транс-1-бутен-1-Нп3-циклопентанона и 522 мг (2,0 ммоль) тетра-н-бутиламмонийфторида в 5 мл тетрагидрофуо рана перемешивают при 0 С в течение

5 мин, затем при 25 С 30 мин. Смесь о затем разбавляют водой и экстрагируют атилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным рассо лом, сушат (безводным Мg504) и концентрируют с получением после хроматографической очистки 2g -(6-(тетразол-5-ил)-цис-2-гексен-1-юЦ-3 Р-(За!--окси-4-фенил-транс-1-бутен-1-ил1-циклопен« танона. г1

640660

Пример 39. 5 .-Окси-2 р- (3aL-(тетра гидр о и ира н-2-ил о кс и ) -4-фен ил«транс-1-бутен-1-ил) -1 d.â€” (6-(тетразол-5-ил)-гекс-1-ил)-циклопентан.

Раствор продукта примера 7 (520 мг) и 25 мг 5%ного паллады на угле в о

2,5 мл метанола, охлажденный до -20 С, перемешивают под 1 атм водорода в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением сырого 5d,10

-окси-.2 P вЂ” (3 с(.-(тетрагидропиран-2-клокс и ) -4-фенил-транс-1-б ут ен-1-ил)-1а{.- f6-(тетразол-5-ил)-гекс 1-ил -циклопентана, который применяют без дальнейшей

35 очистки.

Продукт этого примера может быть гидролизован, как описано в примере 9, для получения после хроматографической очистки 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил)-2

-16-фенил-ll»дезокси-Ш-тетранор- PGE .

Продукт можно также превратить в 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил)-16-фенил-11-дезокси-(й-тетранор- PGE по меЫ тодикам примеров 8-9.

Дополнительные сведения приведены в табл. 1 3.

Пример 40. К раствору,„охлажо денному до -78 С в сухой атмосфере азо та, l,68 г (4,40 ммоль) 2-дезкарбокси»

-2-(тетразол-5-ил)-9, 15-дикето 16-фв нил -Ю-теранорпростановой кислоты в 25 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям 7,04 мл (3,52 ммоль) 0,5М раствора меток ида магния и метаноле. о 3

После перемешивания при - 78 С в тече ние 5 мин реакционную смесь подвергают нагреванию до комнатной температуры.

Летучие компоненты удаляют на роторном испарителе и образовавшееся масло сме» шивают с эфиром для получения белого твердого вещества. Твердое вещество промывают тщательно афиром и сушат под вакуумом с получением 1,60 r магниевой соли.

Другие магниевые соли аналогов прост.агландина данного изобретения серий

Е и F получают в соответствии с вы » шеописанной методикой.

Пример 41. Диметил-2 оксо-3

- гроп илп роп-1-илфосфо нат ..

К перемешиваемому, охлаждаемому с помощью жидкого азота до -78 С раст вору диметилметилфосфоната (45,5 г) в тетрагидрофуране (445 мл) добавляют no каплям, поддерживая температуру раство ра ниже - 65 С, двухмолярный раствор н-бутиллития в гексане (183 мл).. Затем добавляют раствор метилтропилацетата (30 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и пе ремешивают содержимое на холоду в тече ние 2 ч, после чего реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, .а затем резко охлаждают путем добавления уксусной кислоты (100 мл). Охлажденную таким образом смесь упаривают при пониженном давлении и осадок разбавляют во дой (100 мл).. Из водного раствора прово дят акстракцию метиленхлоридом (4 х х 100 мл). Объединенные вытяжки иро мывают водой (4 х 100 мл) и насыщен ным рассолом (50 мл), высушивают над безводным сульфатом натрии и упаривают.

Остающуюся после упаривания маслянистую жидкость очищают днстилляцией, получая в результате указанное в названии соединение в виде бесцветной маслянистой жидкости в количестве 36,9 г (т. «ип. 210 С

/0,5 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр (в C33CC g ):

6,74 - 6,04 (м) тропилолефины, 5,35 - 5,03 (м)

3,78 (Д, ll цикл/сек) -ОСН, 3,13 { Д, 3 22,5 цикл/сек) СНяС

3,02 {

Пример 42. 2-Дезкарбоксн 2° (тетра зол-5-нп) -1 1-дезокси-1 бтрoпил-(Ю-тетранорпростагландин Ей.

Раствор 791 мг (1,66 ммоль) 2-дез карбокси«2-(тетразол-5 ил)-9-оксо«15оС»

-(тетрагидроциран -2-илокси) «цис 5--транс

-13-1 6-тропил-49-тетганорпростадиеновой кислоты в 30 мл смеси уксусная кислотавода, взятых в отношении 65:35, пере мешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор упаривают при по ниженном давлении. Остаток растворяют в бензоле и отгоняют беизол при пониженном давлении. После очистки сырого продукта от менее полярных примесей, осу» ществляемой хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформ зтилацетат, получают соединение в виде вязкой маслянистой жидкости в количестве 210 мг.

ЯМР-спектр (в СПСВЗ ) д

6,60 6,43 (м)) протоны 4- гропила

5,67 - 5,47 (м.) транс-олефииы

5,40 - 4,93 (м.) цисолефииы и про тоны 2еропила

4,51 4,17 (м.) СНОН

3,09 2,77 (м.) СНя - С Н

23 6406 6О 24

l1 р и м е р 43. 15-Эпи-2-дезкарб- го продукта от менее полярных примесей, окси-2-(тетразол-5-ил)-11-дезокси-16- осушествляемой на силикагеле с испол

-тропил-0U- тетранорпростагландин Е . зованием в качестве алюента смеси хлороформ - атилацетат, получают соединеРаство 1 74 r (3 64 ммоль) 2- е р (3,64 ммоль) 2-дез- 5 ние в виде вязкой маслянистой жидкости карбокси-2-(тетразол-5-ил) 9-оксо-15 - в количестве 295 мг. (тетрагидропиран 2 илокси) mc5 транс«ЯМР-спектр (в C2CK ):

-13, 16-тропил-(8- тетранорпростадиено- д вой кислоты в 40 мл смеси уксусная кис" 6,67 - 6,39 (м.)1 лота вода,.взятых в отношении 65:35, 10 6 23 - 5 91 (м ) м., перемешивают при комнатной температуре 5 60 - 5 40 (.) (м. транс-олефины в течение 18 ч. Раствор упаривают при 5,37 - 4,91 (м.) цис олефины и пропониженном давлении. Остаток растворя тоны 2 pDIIHII& ют в бензоле и отгоняют бензол при по- 4,53 - 4,17 (м.) СНОН ниженном давлении. После очистки сыро- 15 3,05 - 2,73 (м.) CH - С Н

Таблица

Дополнительное соединение

d, -ОТГП Н р -ОТГП

d. «ОТГП

Н р -отгп сС -ОТГП р -отгп

Д. -ОТГП р-отгп

gt -ОТГП

К -ОТГП

Н р-отгп ф ОТГП (+Me) (+Ме) (Ме) (-.Ме) Ь -ОТГП

Q ОТГП р -отгп

П р и м е ч а н и е. М и - цис-двойная связь;

++Д - трано-двойная связь;

ОТГП вЂ” тетрагидропиранилокси, м-М етилфенил м Метилфенил ой ифенил о-Дифенил, 5Фенил-2гиенил

5-Фенил-2ч иенил

Р-Нафтил

pj Нафтил и Хлорфенил и трет Ьутилфенил и трет-Бутилфенил

Фенил

Фенин

Фенил

Д и

Ll и и й

Ll и и й и й и й

l1 Ll и Д и й и й

Л и и й

640660

Таблица 2

Дополнительные соединения

Т Н

d. -ОТГП И Д Д 1740, 970

Н Д Д 1940, 970

Н Д Д 1940, 870

Н Д Д 1740, 970

Н Д Д 1740, 870

Н Д Д 1738 970

Р -ОТГП

oL -ОТГП р -отгп сС -ОТГП р -Нафтил и-Хлорфен ил

Н Д в Н н

Д р -отгп

А -ОТГП р -отгп

g TI H р -отгп

П р и м е ч а н и.е: Д - цис-двойная связь. м

Д - транс-двойная свяэь.

Таблица 3

Дополнительные соединения

Т H

В % g ИК-спектр, см

М М+

Н Д

Н Д м-Метилфен ил

Д 3550 (мир. ), 17403 970

Д 3550 (шир), 1740, 970 м-Метилфенил

Р -ОИ м-Метилфенил м-М ет ил фен ил о-Дифенил о-Д ифен ил

5-Фенил-2-тиенил

5 Фенил-2-тиенил

Р -Нафтил и-Хлорфен ил птрк Бу илфенил п грет-Бутилфениа

Фенил

PJ ОТГП

К -ОТГП р -отгп

Ф -ОТГП р - Отгп

d. -ОТГП

Н Ll (+Ne) Д (+Ме) Д (-Ме) Д (Ме) Д

Д 1738, 970

Ll 1740, 970

Д 1740, 970

Л 1740, 965

Д 1740, 965

Д 1740, 970

Ll 1740, 970

Д 1740, 970

640660

ПРодолжение табл. 3

Н Д о Дифенил

Н Д

Р -он о-Дифенил

Р-он

5 Фенил 2 тиенил

Н Д

Р -Нафтил

Р-Нафтил

Р-ОН

Н Д

oL-0H

Н Д п«Хлорфенил

Р-ОН п Хлорфенил

Н Д

gf.-0H (+Me) Д

P H (+Ме) Д

Д,ОН . (e) Д

Р, ОН (-Ме) Д

Фенил

5-Фенил2 гиенил о -OH л-ттрет-Бутилфенил р(.--ОН птрет- Бутилфенил Р -ОН

Примечание: Д

М М

Формула изобретения

1. Способ получейня промежуточных соединений для синтеза простагландинов общей формулы I

-1

O Е »» ИК-спектр, см

Д 3550 (шир.}, 1740, 970

Q 3550 (шир,), 1740, 970..Д 3550 (шир.), 1740, 970

Д 3550 (шир.), 1740, 970

Д 3550 (шир.), 1740 970

Д 3550 (шир.), 1740, 970

Д 3550 (шир )1

1740, 970

Д 3550 (шир.), 1740, 970

Д 3550 (шир.), 1740, 965

Д 3550 (шнр.), 1740, 970

Д 3550 (шир. }, 1740, 870

Д 3550 (шир.), 1740 970

Д 3550 (шир,), 1740, 970

Д 3550 (шир), 1740, 870

° цис двойная связь.

- транс двойная casab, и их С - эпимеров, где g< - 2-тетрагндропиранильная или диметил трет бутилсилильная группа;

И - оксо, >" или

50 ОН Н группа или адилированное производное . гндроксигруппыр

Al - 5-фенил-2 гиенил, ф нафтил тропил, фенил, п-тречбутилфенил, м-топил, о или п бифенил, или п хлорфеннл;

R - водород или метил;

% - одинарная или цис-двойная связь;

640660

ЗО

Составитель И. федосеева

Редактор Л. Герасимова Техред Я. абурка Корректор С. Шекмар

Заказ 7842/60 Тираж S 1 7 Подписное

11HHHIlH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1.1.3035, Москва, Ж35,-Раушская наб., д. 4/5 филиал IIIlFI "Патент, г. Ужгород, уп, Проектная, 4

- одинарная или транс-двойная связь, отличаюшийся тем,что соединение формулы 1, где М, R, А, Ф, Z имеют вьпыеуказанные значения, 5

a R< - водород, подвергают взаимодейс1 вию с дигидропираном или днметилгрет

-бутилсилилхлоридом и в случае необходимости а) восстанавливают соединение форму >0 лы I, где М - оксо, боргидридом натрии для получения соединения формулы 1 где Q или 0 рруаВ8 w18 Нх гН смеси ,/.

35 б) окисляют соединение формулы 7 .Н ОН где М- или . группа, "0H - Н реагентом Джонса для получения сое динения формулы I где М» оксан 2о в) селективно восстанавливают % био двойную связь каталитическим гид. рированием при низких температурах для получения соединения формулы f где

% - простая связь, а

Z имеет вышеуказанное значение, с последуюшим восстановлением полученно гс соединения, каталитическим гидрированием для получения соединения формулы1, где Z - простая связь, после чего целевые продукты выделяют.

2.Способпоп. 1, отличаю ш н и с я тем, что процесс селективного восстановления % -цис двойной связи про о водит при температуре от 20 до»22 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1.Åç.Ñîrå÷. Ргосеед1 ь of Ие Foundation Соп1егences on СИепцсаб Reasearch; ХН, ОгрлМс Syntbeq,р Б1-щ 961

2. Бартошевич P. и др. Методы восстановлении органических соединений. М., 1&60, с. 307, 331-347.