Способ получения 2-дезкарбокси2-(тетразол-5-ил)-11-дезокси - -пентанорпростагландинов или их магниевых солей

 

,",„ „ „ „,",„"„,",",*„„ О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ 638255

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 07.01.76 (21) 2309103/23-04 (23) Приоритет — (32)— (51) М. Кл. С 07 С 177/00

0А Gl К 31/19

Государстеенный комитет (31)— (33)— по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 15.12.78. Бюллетень. м 46 (53) УДК 547.514.71.07 (03ч 82 (45) Дата опубликозанпя описания 03.01.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шааф, Джеймс Фредерик Иглер (США) Джесджит Сингх Биндра (Индия) и Ганс-Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.» (C1IIA) t, j

l (71) З.аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕЗКАРБОКСИ-2(TЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)-11-ДЕЗО КСИ-WПЕНТАНОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ

МАГНИЕВЫХ СОЛЕЙ

1 2 (Аг

/

Ъ !!

1 — г

Изобретение относится к способу получения новых не описанных в литературе производных простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно 2-дезкарбокси-2- (тетразол5-ил) -11 - дезокси-W — пентанорпростагландинов общей формулы 1 или их ма",íèåâûõ солей, где Аг — а- или р-тиенил; 5-фенил-а- или

Р-тиенил; 5-низший алкил-а-,или р-тиенил; а- или р-нафтил, тропил, фенил, 3,4-диметоксифенил; 3,4-метилендиоксифенил, 3,4дихлорфенил; 3,5-диметилфенил; и монозамещенный фенил, где указанными заместителями являются бром-, хлор-, фтор-, трифторметил, фенил, низший алкил или низшая алкокоигруппа;

R — водород .или метил;

W — одинарная или иис-двойная связь;

Z — одинарная,или транс-двойная связь;

N и М каждый представляет собой кетогруппу, н Н нлн < нлн ацнлпрованные про0 t> (5 взводные окспгруппы.

Применив известный в химии простагландинов метод гидролиза для снятия защитных тетрагидропиранилокси- или диметпл-трет-бутилсилилоксигрупп (1, 2), получают новые производные простагландинов, обладающие биологической активностью.

Цель изобретения —,расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что блокированный в положении 15 простагландин формулы II

021 где R, Ч, Ж, Z, R и Аг,имеют указанные значения, а R> — 2-тетрагидропиранильная или диметил-трет-бутилсилильная группа, подвергают гидролизу для,превращения

638255 г группы OR>,â Х вЂ”, ил и: ОН ОН случае необходимости восстанавливают

М-.оксогруппу для получения соединений, и Н где М вЂ”, или, а для по 0H ОН лучения соединений, где N — оксогруппа, продукт гидрол|иза окисляют, причем во время окисления для получения соединений, где М вЂ” оксигруппа, группу М защищают и в случае необходимости 9- ил и 15-оксигруппы ац илируют,и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде магниевых

: олей.

Для получения целевых соединений формулы 1 снятие защитной тетрагидропиральной группы проводят кислотно катализируемым гидро IH3ом. В качестве кислоты можно использовать любую кислоту, которая не вызывает деструкции молекулы в ходе удаления защитной группы, однако наиболее часто используют 65 /О-:ную водную уксусную,кислоту. В альтернативном ва рианте диметил-трет-бутилсилильную группу удаляют действ нем тетраалкиламмонийфторида в растворителе, таком как тетрагидрофуран. М-оксогруппу желательно восстанавливать с помощью боргидрида натрия для получсния соединен44й, где .Н ..Н ч,, пли i группа; М-оксигруп ОН ОН пу желательно окислять в оксогруппу действием реагента Джонса (трехокись хрома в пиридине).

П р,и м е р 1. 2а-(б- (тетразол-5-пл)цис- 2-гексен-1-ил) -3P - (За-окси-4 - фенилтранс-1-бутен-1-ил) -циклопентанон.

Раствор 566 мг 2а-(б-(тетразол-5-ил)цис — 2-гексен-1-ил) - 3P- (За- (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенил — транс - 1-бутен-1ил)-циклопентанона в 5,6 мл (65: 35) смеси ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают в атмосфере азота при 25 С втечение

18 ч, после чего концентрируют на .роторном испарителе. Полученное сырое;масло очищают хроматографированием ва колон<е,íà силикагеле (Вакег, 60 — 200 лгеш), используя хлороформ и этилацетат как элюенты. После элюирования менее полярных примесей был собран маслянистый продукт

" весом 89 мг. В ИК-спектре (СНС1.) наблюдают сильное поглощение при 1730 см г для карбонила циклопентанона и среднее поглощение при 973 см для транс-двойной связи. Удельное .вращение (С=0,89, СНС1-.) измеряют при трех длинах волн: (а)о — 20,8 (х)4 — 73,5 ()з — 239,9

П р и м ер 2. 5а-окси-2р-(За-окси-4-фенилбут-1-;ил)-1а-(б-(тетразол-5-ил)-гекс - 1ил) -циклопенган,и 5Р-окси-2(1- (За - окси - 4фенилбут-1-ил)-1а-(6-(тетразол-5-ил)-гекс1-ил)-циклопентан.

К раствору, охлажденному до 0 С, 100 мг 2а-(6-(тетразол-5-ил) - гекс-1-ил)-Зр(За-окси-4-фенилбут-1-,ил) - циклопентанона в 10 мл мета нола добавляют охлажденный раствор 300 мг боргидрида натрия в

35 мл метанола. Смесь перемешивают при

0 — 5 С в течение 30 мин, затем добавляют

2 мл воды. После удаления метанола ва ротОрном испарителе водный слой покрывают этилацетатом,и подкисляют до значения рН 3 — 10О/о-ной НС1. Водный, слой экстрагируют этилацетатом,и объединенные орга10 нические экстракты промывают водой и насыщен ным рассолом, сушат (безводным

MgSO4) и концентрируют. Очистка сыро;о продукта хроматографированием .на колонке приводит к получению требуемого 5а-ок20 си-2Р>-(За-окси-4 - фенилбут-1-ил) - 1а-(б(тегразол-5-ил) -гекс-1-ил) -циклопентана и

5Р-окси-2Р-(За-окон-4-фенилбут - 1 - ил)-1а.(6-тетразол-5-ил) -гекс-1-,ил) -циклопентана.

П р,и м е р 3. 2а-(6-(тетразол-5- ил)гекс-1-ил) -Зр- (За-окси-4-фенилтранс - 1-бутен-1-ил)-циклопентанон.

Раствор 46 мг 2а-(б-(тетразол-5-im)— цис-2-гексен-1-ил)-3Р-(За - окси - 4-фенилтранс-1-бутен-1-ил)-циклопентанона в 5 мл

Л сухого эфира обрабатывают 448 мг (3,6 ммо 2b) диметилизопропилхлорсилана и 360 мг (3,6 ямоль)триэтиламина при

25 С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, добавляют метанол и

З5 конечный раствор промывают водой (ЗХ2 мл), сушат MgSO4 и выпаривают до остатка 67 мг. Сырой остаток затем вносят в 6 лгл метанола и 30 лгг 5 /о Рс1/С и образовавшуюся суспензию гидрируют в течение

40 4 ч при — 22 С (СС14, сухой лед). После фильтрования через высококачественную ячейку и выпаривания продукт гидрирования гидролизуют в 2 лил смеси уксусной кислоты с водой (3: 1) в течение 10 мин, раз45 бавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (4X15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2X10 мл), сушат !MgSO4 и выпархивают с получением 2а- (б- (тетразол-5-ил) -гекс-150 ил) -Зр-(За-окси-4-фенил-транс-1-бутен — 1ил) -циклопснтанона,после хроматографирования на колонке.

Пример 4. 5п-Ацетокси-2Р-бензилоксиметил-1а-б- (тетразол - 5-ил-цис-2-гексень5 1-ил) -циклопентан.

Смесь 5,32 г (10,0 ммоль) 5а-окси-2рбензилоксиметил - 1а-(б-(тетразол - 5-илцис-2-гсксен-1-ил)-циклопентанона, 30,0 мл пиридина и 4,43 лгл (46,8 л4моль) уксусного

60 ангидрида перемешивают под азотом при

50 С в течение 5,5 ч. Смесь выливают в

200 мл холодной 6 н, соляной кислоты. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и,на65 сыщенным рассолом, сушат безводным

638255

l-нл)-циклопснтанона, который применяют без очистки.

Пример 8. 1а-(6- (тетразол-5-ил)гекс-1-ил) -2$- (За-окси - транс-4-фенил-1-бутен-1-ил) -циклопентанон.

Гомогенный раствор 0,190 г сырого ТГПэфира примера 7 в 2,0 мл (65: 35) смеси ледяной уксусной кислоты:и воды перемеш ивают под азотом при комнатной тсмпера10 туре в течение 12 ч, затем концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле приводит к получению желаемого 1а- (6- (тетразол-5-ил)15 гекс-1-пл) -2р- (За-окси — 4-фенпл-транс-1-бутен-1-ил) -циклопентанона.

Пример 9. 2а-(6-Тетразол-5-пл)-иис2-гексен-1-ил) - Зр-(3-оксо-4 — (м - толпл)транс-1-бутен-1-ил) -цпклопентанона.

К раствору, охлажденному до — 10 C под азотом, 394 мг (1 ммо гь) 2п- (6- (тетразол-5-ил)-иис-2-гексен-1-ил) - 3)-(Зр-окси-4(м-толил)-транс-1 — бутен-1-ил) - циклопентанона в 20 мл ацетона добавляют по кап 5 лям 0,52 мл (1,1 ммоль) реактива Джонса.

После 3 мин прп — 10 С добавляют 0,3 мл

2-пропанола и реакционную смесь объединяют со 150 мл этплацетата, промываюг водой (2 Х 50 мл), сушат (М ЯО„) и конз0 центрируют с получением 400 мг сырого продукта, который очищают хроматографированием на колонке с получением 300 мг

2а-(6-(тетразол-5-,ил)-иис — 2-гексен - 1-ил)—

Зр-(3-оксо-4-(м-топил)-TpQHc - 1-бутен - 135 ил)-Ilèêëîïåíòàнона.

Пример 10. 5я-Ацетоксп-2р-(За-(тстрагидропиран - 2 — илокси) - 4-(м-топил)транс-1-бутен-1-ил) - 1я- (6- (тетразол-5-: л)иис-2-гексен-l-ил)-циклопентанон.

40 Раствор 300 яг (0,62 ммоль) 5сс-окси-2Р(За - (тетрагидропиран-2-илокси) - 4 - (мтолил) -транс - 1-бутен-1-пл)-1а - (б-тетразол-5-ил) -иис — 2-гексен-1 ил) - цпклопентан в 1,9 мл пирпдина, содержащий 0,28 мл ук45 сусного ангидрида, перемешивают при 50 С в сухой атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь затем, выливают в 10 мл охлажденной льдом б,н.соляной кислоты.

Водный слой экстрапируют этилацетатом

50 (4X10 мл) и объединенный экстракт промывают рассолом, сушат над Ма.SO„n концентрируют с получением 306 мг желаемого 5а - ацетокси-2р- (Зя- (тетрагидропиран-2илокси) -4-(м-толил)-транс - 1-бутен-1-ил)«ьь 1а- (б- (тетразол - 5-нл) -quc-2-гексен-1-ил)циклопентана.

Пример 11. 5а-Ацетокси-2р- (Зс:-окси4 - (м - топил) -транс-1 - бутен-1-пл) - 1 сс - (6(тетразол-5-ил) -иис - 2-гексен-1-пл) - циклопентан.

Раствор 306 мг 5а-ацетокси-2Р-(За-(тетрапидропиран - 2 — илокси) - 4- (м — толил)транс-1-бутен-1 — ил) - циклопентан в 5 мл (63:35) смеси ледяной уксусной кислоты

К раствору, охлажденному до — 23 С под азотом, 178 мг (0,371 ммоль) спирта примера б,и 4,0 мл ацетона добавляют по каплям 0,163 мл (0,408 ммоль) реактива

Джонса. Реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 15 мин, затем реакцию останавливают добавлением 0,163 мл изоцропилового спирта. Погашенную реакционную смесь перемешивают на холоду 5 мин, после чего разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, сухпат безводным сульфатом магния и концентрируют для получения желаемого 1а-(6-(тетразол-5-ил) -гекс-ил) — 2Р- (За - (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фен ил - транс-1-бутен65 сульфатом магния и концентрируют. Очистка сы рого продукта хроматографированием на силикагеле с использова-i::ãì смеси бензола с этилацетатом в каче тве элюентов приводит к получению желаемого 5аацетокси - 2р-бензилоксиметил - 1а- (б - (тетразол-5-ил) -иис-2-гексен-1-ил) - циклопентана с весом 2,78 г (70%-ный выход).

Пр и м ер 5. 5а-Ацетокси-2р-(Зсс-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенил - транс-Iбутен-1-ил) -l а - (6- (тетразол-5-ил) -гекс - 1ил)-циклопентан.

Раствор 250 мл 5сс-ацетокои-2Р-(За-окси4-фенил-транс-бутен-l-ил) - 1а-(6 — (тетразол-5-ил-гекс-l-,ил) - ц иклопентан, 0,250 мл дигидропирана, 2,5 мл хлористого метилена и 2,5 мг fl-толуолсульфокислоты (моногидрата),перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют для получен ия желаемого 5а-ацетокси-2р- (За- (тетрагидропиран - 2-.илокси) -4-фенил-транс-1-бутен-1 -,ил)-1а-(6-(тетразол - 5-ил)-гекс-1ил) -циклопентана.

Пример 6. 5а-окси-2Р- (За - (тетрагидропиран-2- илокси) -4 - фенил-транс-1-6у тен-.ил) - l а -, (б- (тетразол-5-ил) -гекс - 1-ил)циклопента,н.

Однородный раствор 221 мг (0,436 ммоль) сырого ТГП-эфира примера 5, 1,30 мл (1,30 ммоль) 1,0 н.,водного раствора гидроокиси натрия, 1,3 мл метанола и 1,3 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем гасят добавлением 1,30 мл (1,30 ммоль) 1,0 н. водного раствора соляной кислоты и,разбавляют этилацетатом. Органический слой сушат (безводным сульфатом магния) и концентрируют. Очистка сырого продукта хроматографированием на силикагеле дает желаемый 5а-окси-2р-(За- (тетрагидропиран-2илокси) -4-фенил — транс-1-бутен-1-ил) - 1-а(б- (тетразол-5-ил) -гекс-1-ил) -циклопентан.

Пример 7. 1а- (б- (тетразол-5-ил)гекс -1-ил) - 2р - (Зя - (тетрагидропиран - 2илокси)-4-фенил-1 - бутен-l-,ил) - циклопента ион. и воды перемешивают под азотом при 25 С

638255

10 в течение 18 ч, после чего концентрируют на роторном,испарителе. Полученное сырое масло очищают хромаTo,ðàô èðîâàíèåì»а колонке на силикагеле (Вакег, 60—

200 л еи ), применяя хлористый метилен и этилацетат как элюенты. После элюирования менее полярных примесей собирают

85 мг желаемого 5п,- ацетокс и-2I3- (За-окси-4(м — толил) -транс-1-буге»-1-,ил) -1а- (6 - (тетразол-5-ил) -иис - 2-гекоен-1-ил) - циклопентана, ИК-спектр (СНСIв) проявляет сильное поглощение при 1720 см для эфирного,карбонила и жирокую полосу поглощен ия при 3550 см- для гидроксила.

П,р и м е р 12. 5а-Ацетокси - 2й-(3-оксо4-(м-толил)-транс-1 - бутен-1 - .ил) - 1а-(6(тетразол-5-ил) -11ис-2-гексен-1 - ил) -ц»клопентан.

К раствору, охлажденному до — 10 С под азогом, 85 мг (0,2 л1моль) 5а-ацетокси2I3- (За-окси-4- (м - толил) -транс-1 — бутен-1ил) - I oi- (б- (гетр азол-5-ил) — 14ис - 2-гексен-1ил)-циклопентана в 2,5 мл ацетона с чистотой реагента по каплям добавляют 73 ул реактива Джонса. Через 3 мин при — 10 С, добавляют 1,каплю 2-пропанола и реакпион ную смесь объединяют с 50 мл этилацетата, промывают, водой (2X25 мл), сушат (Ха 304) и концентрируют с получением

80 мг желаемого 5а-ацетокси-2р - (3-оксо-4(м-толил)- транс - 1-бутен-1-ил) -1а- (б- (тетразол-5-ил) -11ис - 2-гексен-1-ил) - циклопе:гтана. ИК-спектр (СНСIв) показывает сильное,поглощение при 1710 см для эфирного карбонила и поглощение,при 1675, 1650»

1605 сл для энонового карбонила.

Пример 13. 5а-Окси-2I3-(3-оксо-4-(мтолил) -транс-1-бутен - 1-.ил) - I а-(6 - (тетразол-5-ил) -иис - 2-гексен-1-ил) -циклопентан.

Раствор 80 мг (0,18 миоль) 5а-ацетокси-2I3- (3-оксо-4 - (м-толил) -транс - 1-буте»

1-ил)-1а — (б-(тетразол - 5-ил) - цис - 2гексен - 1-ил) - циклопентана в 2 л1л тетрагидрофурана, содержащий 0,6 мл 1,0 н. водной гидроокиси натрия и 1,5 мл метанола, перемешивают в течение 8 ч в сухой атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют:на роторном исп",рителе и очищают хроматографированием на колонке на силикагеле, элюируя хлористым метиленом и этилацетатом. После эгпоирования менее полярных примесей собира1от

18 мг 5а-окси-2р- (3-оксо-4- (л -толил) -транс1-бутен-1-ил) -1а —: (6- (тетразол - 5 - ил) -цис2-гексен-1 - ил) —:циклопентана. ИК-спектр (СНС1з) дает сильное поглощение при

1700 и 1600 слю - для энона и широкую полосу поглощения при 3550 см — для гидроксила.

Пример 14. 2а- (6- (гетр азол-5-ил)11ис-2-тексен-1-ил) - 3I3- (3-оксо-4- (м-толил)бут-1-ил)-циклопентанон.

Раствор 400 мг 2а - (6-(тетразол-5-.ил)иис-2-гексен-1-,»л) -3I3 - (3 - (1,3-диоксолан)15

55 б0 б5

4- (м-толил) - бут-1-ил) -,циклопентано»а в

5 мл (65: 35) смеси ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают под азотом при 25 С в течение 18 ч и затем концентрируют на роторном испарителе. Полученное сырое масло очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (Маллинкродт СС-7) с использованием хлористого метилена и эфира как элюентов.

После элюирования менее полярных примесей получают маслянистый продукт (100 мг).

ИК-спекгр дает сильное поглощение пр»

1730 см и 1700 см для карбонилов.

Пример 15. 2а-(6-(Тетразол - 5-ил)— цис-2-гексен-1-ил) -Зр - (За - окси-4-фенилтранс-1-бутен-1-11л) -циклопентанон.

Смесь 484 мг (1,0 ммоль) 2а- (6-(тетразол-5 -.ил) -цис-2-гексенил) - 3 f3 - (За - (диметил-трет-бутилсилилокси) - 4 - фенил-транс1-бутен-1 - ил) - циклопентанона и 522 мг (2,0 ммоль) тетра-и-бутиламмонийфторида в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают

»1хи 0 С в течение 5 мин, затем при 25 С в течение 30 мин. Смесь затем разоавляют во..1ой и экстрагируют этилацетатом. Объеди»енные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (безводным

Мф04) и концентрируют с полу" ением после хроматографической очистки 2а-(б-(тетразол-5-ил) — цис-2-гексен-1-ил) — 3I3- (3I3-окс»-4-фенил-транс - 1-бутен-1 — ил) - циклопентанона.

Пример 16. 5а-Окси-2I3- (За- (тетра",èëð0ïèðàí-2-илокси) -4-фенил-транс - 1-буге»-ил) - 1и - (6- (тетразол-5-ил) - гекс - 1»л)-циклопентан.

Раствор 250 мг 5o:-окси-213-(Зu-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенил - транс-1-бутен1-ил)-1а-(б - (тетразол-5-ил) - иис-2-гексен1-ил)-циклопентана и 25 л г 5,, палладия на угле в 2,5 мл метанола, охлажденный до — 20 С, перемешивают под 1 атм водорода в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением сырого

5а-окси-2I3 - (За-(тетрагидропиран - 2-илокси)-4-фенил-транс - 1-бутен-1 †) — 1а-(6(тетразол-5 ил)-гекс-1 -.ил) - циклопентана, который применяют без дальнейшей очистки.

Продукт данного примера может быть гидролизован,,как описано в примере 1, для получения после хроматографической очистки 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5 -.ил)-16-фенил-11 - дезокси - W-тетранор PGFI. Продукт данного примера можно также превратить в 2-дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил)16-фенил-11-дезокси-W-тетранор-PGEq no методике примера 1.

638255

Дополнительные соединения н

У вЂ” N

ИК, cgr т

Аг

1740,970

1740.970 н н н

Н н н н н н н н н (+ Ме) (+Ме) (— Ме) (— Ме) н н н н н н н н н н н н (1Ме) (+ Ме) (— Ме) (— Ме) л -Метилфенил л -Метилфенил о-Дифенил о-Дифенил

5-Фенил-2-тиенил

1740,970

1740,970

1740,970

1740,970

1738,970

1738,970

17-40,970

1740,970

17-10,965

1740,965

1, 0,970

1740,970

1740,970

1740,970

5-Фенил-2-тиенил

Р-Нафтил

Р-Нафтил и-Хлор фен ил и-Хлорфенил и-трет-бутилфенил и-трет-бутилфенил

Фенил

Фенил

Фенил

Фенил

1740,970

1740.970.и-Метилфенил л-Метилфенил о-Дифенил о-Дифенил

5-Фенил-2-тиенил

1740,970

1740.970

17-10,970

1740,970

5-Фенил-2-тиенил

1740,970

Р-Нафтил р-Нафтил и-Хлор фенил и-Хлорфеиил и-трет-бутилфеиил и- трет-бу тилфени1

Феиил

Фенил

Фенил

Фенил

1740,970

1740,970

1740.970

1740.965

1740,970

1740,970

1740,970

1740,970

1940.970 " Д вЂ” Час-дво"; S — одинарная связь;

Д вЂ” транс-двойная связь; S — одинарная связь. ненты удаляют на роторном испарителе образовавшееся масло смешивают с эфиром для получения белого твердого вещества.

Твердое вещество промывают тщательно эфиром и сушат под вакуумом, с получением 1,б0 г магниевой соли.

Другие магниевые соли аналогов простагландпна данного изобретения серий Е и F получают в соответствии с вышеописанной,процедурой.

10 а-ОТГП р-отгп и-ОТГП р-отгп и-ОТГП р-отгп а-ОТГП р-отгп и-ОТГП р-отгп а-ОТГП р-отгп и-ОТГП р-отгп а-ОТГП

/3-ОТГП а-ОН р-он а-ОН р-он а-ОН р-он а-ОН р-он и-ОН р-он а-ОН

/3-ОН а-ОН р-он а-ОН р-он

П р.и м е р 17. К раствору, охлажденному до — 78 С в сухой атмосфере азота, 1,б8 г (4,40 ммоль) 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил)-9,15-дикето-1б - фенил - W-тетранорпростановой кислоты в 25 мл сухого тетрапидрофура на добавляют по каплям

7,04 мл (3,52 ммоль) 0,5 М раствора метоксида магния в метаноле. После перемешивания при — 78 С в течение 5 л ин реакционную смесь подвергают нагреванию до ком н атной температуры. Летучие компод д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д

Д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д д

3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 1

3550 (шир.), 3550 (шир.), 1

3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шип )

3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 3550 (шир.), 350 (шир.), 638255

Магниевые соли, полученные по методике примера 17. =3%

N — WH

Аг

Аг

»N

W Фенил ! (1 Фенил

1, Фенил ! л-Толил

Одинарная связь

Одинарная связь

Одинарная связь

Двойная связь

Одинарная связь

О Одинарная связь

Одинарная связь

Одинарная связь

О, Двойная связь (1

Двойная связь ьи-Топил

О

Одинарная связь п-Толил

Одинарная связь Фенил

Одинарная связь

Одинарная связь

Двойная связь

Одинарная связь

Двойная связь

Н, а-ОН

Н, а-ОН

Н, а-ОН

Н, а-ОН

Ме "

Феннл

Двойная связь

Ме "

Одинарная связь Феиил п-Дифенил

Двойная связь

Т. пл. всех солей превышали 260 С, с разложением.

Ме — метил.

13-тиенил; 5-низший алкил- а- или р,-тиенил; а - или Р-нафтил; тропил, фенил; 3,4-диметоксифенил; 3,4-метилендиоксифенил; 3,4дихлорфенил; 3,5-диметилфенил и монозамещенный фенил, где указа нный замести. тель, представляет собой бром-, хлор-, фтор-, трифторметил, фенил, низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R — водород или метил;

W — одинарная или иис-двойная связь;

Z — одинарная или транс - двойная связь;

N u M каждый представляет собой кетоН,Н

16 группу,, или или ацилиро ОН ОН ванные производные оксигруппы, отл ич а ю шийся тем, что блокированный в положении 15,простагландин формулы II

Дополнительные соединения

ИК, сл -

Аг

1740,1700,1680, 1620, 970 ф Нафтил Н Д Д связь; S — одинарная связь; S — одинарная

\Ч * Д вЂ” иис-двойная связь.

Z ""* Д вЂ” тоаяс-двойная связь

H.

К вЂ” N

1. Способ получения 2-дезкарбокси-2(тетразол- 5-ил) - 11-дезокои - W-пентанорпростагландинов формулы 1

0Eg

N — Х

Формула изобретения

Яг или их мапниевых солей, где Аг представляет собой а- или,р-тиенил; 5-фенил-а- или где R, М, W, Z, R и Аг имеют указанные значения и R< — 2-тетрагидропиранильная или диметил-трет-бутилсилильHàÿ группа, подвергают гидролизу, превращая группу ,Н

OR> в N, представляющую собой

ОН

638255

13

Составитель И. Федосеева

Техред С. Антипенко

Корректор И. Симкина

Редактор Л. Новожилова

Заказ 067/1515 Изд. Хе 340 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

rH или группу и в случае необходимоОН сти восстанавливают М-оксогруппу для поГ лучения .соединений, где М вЂ”, или ОН.Н группа, а для получения соедиОН нений, где N — оксогруппа, продукт гидролиза окисляют, причем во время окисления для получения соединений, где М вЂ” оксигруппа, группу М защищают, и в случае необходимости 9- или 15-оксигруппы ацилируют и целевые продукты выделяют,в свобод5 ном виде или «в виде магниевых солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

10 1. Е. 1. Corey et alL J. Am. С11еш, Soc. 92, 397, 1970.

2. E. 1. Согеу et а!1. Tetr. Lett 4753, 1971.