Способ получения гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов

 

0mÈÑËÍÈÅ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и i! 6, ИБОУ

Сова Советских

Социалистических

Республик г

I . . г, г: ..- g 1I (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.04.75 (21) 2127951 23-04 (23) Приоритет — (32) 02.05.74 (31) 19209/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.79 (51) М. Кл.2

С 07Н 15/24//

А 61К 31/70

Государственный комитет по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Федерико Аркамоне и Джузеппе Кассинелли (ИT 1 ч)i ÿ) Иностранная фирма

«Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЛ И КОЗ ИДНЫХ АНТИ БИОТИ КОВ

ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ с гликалем формулы I" н оонсиз т он в,о 7. о он сосну он о (СИ„ г но 8 о он сосн, I., н,со о он н он

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения (1) гликозпдного антибиотика общей формулы I где R — водород или его гидрохлорид путем взаимодействия дауномицинона общей формулы Г в среде безводного растворителя, например дпоксана.

Недостатками этого способа является длительность процесса (более 200 ч) при выходc целевого продукта около 50%.

15 Способом путем взаимодействия адриамицпнона с указанным выше гликалсм, также не удается получить адриамицин.

Целью изобретения является интенсификация процесса и повышение выхода целе20 ного продукта.

Поставленная цель достигается путем использования нового гликаля.

Описывается усовершенствованный способ получения гликозидных антибиотиков

25 общей формулы I, где R — водород или гидроксил, путем взаимодействия антрациклинона общей формулы П

650507 о он

И н

-- он

11

НдСО О ОН Н ОН

О1)Н, ! — с — сн, 1 о о снХ схема реакции о он 0 с —;н, ин 1) с,н, 000Н, он и +

„ЛЭ

ОСН О ОН Н !IM (додноницинон) мн !

С0

) ср, о он

II сосн, -0M о ю, Та (доцноницин) кн, о он оСК, C — Ж, 1

О О ж сн, о он он о

СОСК,ОН

ОК

Р-7оон с н

Z) КООН

Л) КС1

Ш +

ОСН, 0 ОК

ОСК, P ОК К Он (одрионицинон) Кд HEI (адриан-- н" где R — группа — COCH> (дауномицинон) или (адриамицинон) с защищенным гликалем 1,2,3,б-тетрадеокси-4-О-трифтор ацетил-3-трифторацетамидоПример 1. Синтез дауномицина (R — Н).

200 r дауномицинона (II) растворяют в

100 мл безводного бензола и обрабатывают

320 мг соединения III в безводном бензолс (5 мл) и 13 мг п-толуолсульфокислоты.

Смесь нагревают прп 50 С в течение 4 ч.

После охлаждения и нейтрализации пиридином; раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в безводном метаноле (50 мл) и нагревают при 55 С в течение 1 ч.

Растворитель удаляют выпариванием под вакуумом и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой и высушивают сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и пропускают через селикагелевую колонку, которую промывают хлороформом, содержащим добавленные количества этилацетата. Выход равен

145 мг (500)о ) N-нитрофторацетилдауномиа-ликсогекс-1-аноппранозой (111) в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде безводного растворителя при 30 — 50 С, с последующим снятием N-О-трифторацильных защитных групп и выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида.

О-Трифторацетильную защитную группу обычно удаляют кипячением с метанолом;

N-трифторацетильную защитную группу щелочным гидролизом; в качестве растворителя преимущественно используют абсолютный бензол.

Схему реакции можно представить следующим образом: цина (IV), выкристаллизованного из тетрагидрофурана и гексана, т. пл. 170 †17, (а) р =+235 (с 0,1, СНС1з).

N - Трифторацетилдауномицин (100 мг) растворяют в 0,1 и. водном растворе гидроокиси натрия (20 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре раствор обрабатывают

0,5 н. водным раствором хлористого водорода до рН 8,5, затем экстрагируют хлороформом. Экстракт, высушенный сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и путем добавления эквивалента 1 н. метилированного хлористого водорода получают кристаллический дауномицин (Iа) в форме хлористоводородной соли. Выход равен 70 мг; т. пл. 188 — 189 С (разложе35 ние); (а) р =+240 (с 0,1, СНЗОН) .

Пример 2. Синтез адриамицина (R — ОН).

650507

0 01т.

- он

0 UH } 0Н 0

2о

> OH

II COCH E

--Он ген

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Брахнина

3аказ 1150 17 Изд. № 206 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Соединение 11б (560 мг) растворяют в безводном бензоле (100 мл) и обрабатывают 650 мг соединения III в безводном бензоле (10 мл) и 26 мг п-толуол-сульфокислоты. Смесь нагревают при 30 С в течение

3 ч, затем нейтрализуют пиридином и выпаривают досуха. Остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия (50 мл). Спустя

30 мин при комнатной температуре с помощью водного раствора хлористого водорода устанавливают рН, равную 8,4, и раствор повторно экстрагируют хлороформом.

Соединенные экстракты высушивают с помощью безводного сульфата натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 0,1 н. водном растворе хлористого водорода и оставляют при комнатной температуре в течение 36 ч.

Кислый раствор промывают экстрагированием хлороформом, чтобы удалить следы агликона, затем устанавливают рН, равнукз

8,6, при помешивании и в присутствии хлороформа (50 мл) путем медленного добавления 0,1 и. водной гидроокиси натрия. Органическую фазу затем отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют до 10 мл. Адриамицин (1б) гидрохлорид выкристаллизовывают добавлением эквивалента 1 н. метилированного хлористого водорода. Выход равен 420 мг в форме кристаллов; т. пл. 204 †2 С; (и) р =+230 (с 0,05, СНзОН).

Формула изобретения

1. Способ получения гликозидных антибиотиков общей формулы 1 где Я вЂ” водород или гидрокспл, или их гидрохлоридов, взаимодействием антрациклинона с гликалем в среде безводного растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида, отличающийся тем, что, с целью интенсификации процесса и увеличения выхода целевого продукта, антрациклинон общей формулы II

10 где R представляет группу — СОСНз или подвергают взаимодеиствию с защищенным гликалсм - 1,2,3,6- тетрадеокси-4-О-трифторацетил -3- трифторацстамидоа-ликсогекс-1енопиранозой в присутствии п-толуолсуль30 фокислоты при 30 — 50 С с последующим снятием N-, О-трифторацильных защитных групп.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 0-трифторацетильную защитную

35 группу удаляют кипячением с метанолом.

3 Способ по п. 1, отлич а ющийс я тем, что N-трифторацетильную защитную группу удаляют щелочным гидролизом.

4. Способ по п. 1, о тл и ч а ю шийся

40 тем, что процесс ведут в среде безводного бензола.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе

1. Патент Франции ¹ 2183710, кл. А 61К

21/00, опубл. 1973.