СССР ио делам изобретений и открытий (з) УДК 547. 759. . 3 . .07 (088. 8) В.И.Лукьяненко, И. В. Комиссаров, Т. Ф.Ларина, M.Ý.Áðàéíèíà, С. И. Комиссаров и В. И.Дуленко (72) Авторы изобретения

Институт физико-органической химии и углехимии

АН Украинской ССР и Донецкий. медицинский институт им. А.М. Горького (71) Заявители (5 4) ГИДРОХЛОРИД 1-МЕТИЛ-3, 4- (л 2, 2-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОТЕТРАГИДРОБЕНЗО)-ИНДОЛО(2,3-c)-ПИРИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ Н

Ен3

1 н н

Изобретение относится к новым био-" логически активным производным 6-карболина, а именно, к гидрохлориду 1-метил-3 4-(й 2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло-(2,3-c) пиридина формулы обладающего транквилизирующей активностью.

Укаэанные свойства позволяют предполагать возможность применения era в медицине.

Известен 1-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-й-карболин, действующий как транквилизатор (11.

Однако это соединение не нашло практического применения иэ-за побочных явлений

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная пель достигается описываем м с-.уединением вЂ” гидрохлоридом 1-метил-3,. 4- (о 2, 2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло(2,3-с)-пиридина общей формулы (1).

Указанное соединение получают при взаимодействии перхлората 1-метил-3,4-(з2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло(2,3-c)-пирилия с газообразным аммиаком в спиртовой среде, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Пример. 1-Метил-3,4-(й2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо) -индоло(2,3-c) -пиридин.

Смесь 3,8 г (0,01 моль) 1-метил-3,4-(8 2;2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло(2,3-с)-пирилий перхлората и 30 мл спирта насыщают газообразным аммиаком, кипятят, охлаждают и выливают в воду. Осадок отфильтровывают,промывают водой и высушивают. Выход 2,35 г (85%), т.пл.

118-120оC (из метанола).

Найдено, Ъ: С 77,89; Н 6,52;

N 9,96.

25 С 1ВИ 1BN20

Вычислено, Ъ: С 77,70; Н 6,47;

N 10,07.

Гидрохлорид 1-метил-3 4-(д2,2-ди30 метил-4-оксотетрагидробенэо) -индоло(2, "-с) -пиридина.

753093

2, 8 r (О, 0 1 моль ) 1-метил- 3, 4- (Ь 2, 2-диметил-4-оксотетрагидробен зо) .

-индоло(2, 3-с) -пиридина растворяют в метаноле и к раствору по каплям прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в абсолютном эфире. 5

Образовавшийся продукт отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают.

Выход 3 r (95%), -.т. пл. 285-286 С иэ метанола).

Найдено, Ъ: С 66,74; Н 6,22;

С1 >1 21.

С э Н .щ С1И О

Вычислено, %: С 68,67; Н 6,08;

С1 11,26.

Полученный гидрохлорид представля-15 ет собой кристаллический порошок желтого цвета без запаха, хорошо растворяется в спиртах, трудно в воде, не растворяется в ацетоне. Строение продукта подтверждено ИК-спектрами 20 (4 p -1690 см,1 н -3470 см ") .

Испытания на биологическую активность проводятся на мьпаах. Установлено, что в дозах 1-5 мг/кг (внутрибрюшинно) соединение существенно угне- 25 тает спонтанную двигательную активность, в дозах 5-15 мг/кг подавляет ориентировочные реакции животных. В дозах 20-40 мг/кг соединение формулы (1) полностью устраняет спонтанныеЗ0 перемещения животных, снижает мышечный тонус (положение мышей "на животе" с несколько расставленными и вытянутыми конечностями). Однако животные сохраняют способность свободно перебегать при нанесении им раздражений.

Мышечно-расслабляющее действие определяется методом "вращающегося стержня" и характеризуется величиной ЕДбо, равной 26+5,6 мг/кг. В дозах 40

120 мг/Kl" Соединение 1 вызывает рас- 40 стройство координации движений ("шат- кая походка") и утрату рефлекса перевбрачивания ("боковое положение" ЕД О

80+10 мг/кг). Продолжительность бокового положения составляет от 2 до 45 б ч.

Болевая чувствительность и мигательный рефлекс сохраняется при введении токсических и летательных доз вплоть до терминальной стадии. В до- 50 зе, составляющей 10% от ДЛ,(21 мг/кг) соединение (1) понижает температуру тела максимально на 3,3 С (через

30 мин, продолжительность гипотермии около 3 ч) и усиливает гипотермический эффект резерпиноподобного соединения

Ro-4-1284.

Соединение (1) потенцирует эффект субнаркотических доз гексенала (ЕДgp

15 мг/кг) и предупреждает судороги, вызываемые подкожным введением стрихнина,каразола и пикротоксина.Эффективные дозы соответственно составляют: 43+9,6; 22+0,5 и 14+2,6 мг/кг.

Соединение не изменяет эффектов ареколин;. и никотина, а также не влияет на апоморфиновую стереотипию (B дозах до 80 мг/кг).

У белых крыс соединение (1) вызывает нарушения координации движений и боковое положение в дозах (ЕД )

27+4,6 и 64+6 мг/кг (внутрибркяаинно) соответственно. Аналогичные дозы для седуксена составляют 1,4+0,45 и 7,2+

1 4 мг/кг.

В опытах на крысах в условиях ме тода "конфликтной ситуации", воспроизводя его экспериментальный стресс путем совпадения во времени питьевой и защитной мативаций, найдено, что соединение (1) равноэффективно седуксену (ЕД ц) соответственно 1,4+О, 3 и.

1,5+0,5 мг/кг (внутрибрюшинно) по способности увеличивать число "взятой воды". Одновременно оба вещества укорачивают время между вторым и первым взятием воды (время последействия или скрытый период). В отличие от седуксена соединение (1),лишь в дозе б мг/кг угнетает двигательную активность крыс, тогда как седуксен существенно угнетает двигательную активность уже в дозе 2 мг/кг.

На прочно выработанный условный рефлекс избегания у крыс соединение (1) не оказывает существенного влияния в дозах 10-20 мг/кг (внутрибрю шинно).

Токсичность соединения (1) не велика: ЛД цдля мьпаей при внутрибрк аинном введении составляет 215+15 мг/кг, для белых крыс при внутривенном введении 110+18 мг/кг.

В табл. 1 приведена фармакологическая активность 1-метил-3,4-(Ь2,2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-индоло(2,3-c)-пиридина гидрохлорида (1) з сравнении с активностью седуксена в опытах на белых мышах.

753093

215 14

140 + 16

2,6 + 0,8

0,8 + 0,1

12,5 + 3 1

1,5 0,3

26 + 5,6.

3,6+0,4

Подавление рефлекса переворачивания (боковое положение), Д50

80 + 10,2

7,3+ 0,6

Потенционирование эффекта субнаркотических доз гексенала (35 мг/кг), ЕД5о

15+ 2,9

0,3 + 0,06

22+05

1,4+ 0,6

) ЫО

712 т 80

Антиникотиновое действие, ЕД5р

712

780 активности соединения (1) и диазепа« ма.

Таблица 2

Соединение gT) (внутрибркиаинСедуксен (внутрибркминно) но) 2

1,3

4,2

= 0,9

4,8

Фармакологический тест

Токсичность, внутрибркшинно, ЛД 50

Угнетение спонтанной двигательной активности, ЕД5О

Подавление ориентировочной реакции (метод клапанной дорожки) Е 50

Миорелаксация (метод вращающегося стержня), ЕД5О

Антикоразоловое действие, ЕД5 (по методу Свиньярд) Антиараколиновое действие, ЕД5а

Антиапоморфиновое действие

ЕД5 (по тесту стереотипии) В табл. 2 приведено сопоставление транквилизирующей и гипноседативной

Наименование тестов

Соотношение доэ, вызывающих угнетение двигательной актив ности и устраняющих последствия "конфликтной ситуации" у крыс

Соотношение доз, вызывающих расстройство координации (шаткую походку) и устраняющих последствия "конфликтной ситуации" у крыс

Соотношение доз, вызывающих боковое положение и устраняю щих последствия "конфликтной ситуации" у крыс

Соединение

Формулы (l ), мг/кг

Таблица 1

Седуксен, мг/кг

753093

Формула изобретения бнз Нз

Составитель N. Сергеева

Редактор П. Горькова Техред Л.Пекарь Корректор Н. Король

Заказ 10503/5 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская,наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Приведенные выше данные свидетельствуют, 4то соединение (1) обнаруживает спектр фармакологической активности, присущий анксиолитическим седативным средством (транквилизаторам)

Это подтверждается наличием у соединения (1) выраженного действия в условиях экспериментально вызванной

"конфликтной ситуации", антагонизма по отношению к судорожному эффекту коразола, а также стрихнина и пикротоксина, способностью подавлять спонтанную двигательную активность,ориентировочные рефлексы и снижать мышечный тонус при отсутствии существенного влияния на условные оборонительные рефлексы.

По влиянию на двигательную активность, ориентировочные рефлексы и антикоразоловому действию соединение (1) п 3-.5 pa3 MeHee a THnHo (cMe табл. 1), чем известный транквилизатор бензодиазепинового ряда диазенам ("Седуксе" фирмы "Гедеон Рихтер", Венгрия). Однако по влиянию на экспериментальный стресс í условияк конфликтной .ситуации препараты равноэффективны. Соединение (1) отличается от седуксена значительно менее выраженным мышечноРасслабляющим и неспецифическим угнетающим действием, а также меньшей токсичностью.

Гидрохлорид 1-метил-3, 4-(h 2, 2-диметил-4-оксотетрагидробензо)-нндоло(2,3-c)пиридина формулы

2р проявляющий транквилизирующую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экс пертизе

1. M. Negwer "Organisch chemische

ArzneimitteI und ihre Synonyma", (Ber1in, 1978.

Гидрохлорид 1-метил-3,4-( @ 2,2-диметил-4-оксотетрагидро- бензо)-индоло-(2,3-с)-пиридина,проявляющий траквилизирующую активность

Способ получения гетероциклических соединений // 645582

Способ получения производных индоло-хинолизидина или их солей или оптически активного изомера // 629878

Способ получения производных пиперазинопиридопиримидина // 552032

Способ получения 2-гетерилзамещенного имидазо(4,5-в) пиридина или имидазо(4,5-с)пиридина // 545646

Способ получения аминопроизводных пиразоло (3,4-в)пирилин-5- кетонов или их солей // 501675

Способ получения производных имидазо // 432720

Способ получения смеси 3,10-, 1,10- и 1,8- дихлорхинакридонов // 424354

Способ получения производных пиразоло [1,5-а] пиридина1изобретение относится к способу получения новых производных лиразоло[ 1,5-а]пиридина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение 'в фармацевтической промышленности.предложен основанный на известной реакции спо:соб получения 2-за* 1ешенных 3-нигрозопиразоло[1,5-а]|пиридина общей формулы iгде x — галоген, низший алкоксил, гидроксил или ацетоксилруппа, заключающийся в том, что 2-замещенное производное пиразоло [1,5-а]ниридина общей фор'мулы пгде x имеет указанное значение, подвергают нитрозированию и целевые продукты выделяют известными приемами. предпоч и тельным вариантом осуществле-5 ния указанного способа является прямое нитрозирование исходных соединений формулы ii. при этом в качестве нипрозирующего агента используют азотистую кислоту или ее этиловый, бутиловый или амиловый эфиры10 или н'итрозилхлорид, взятые в количестве, обычно превышающем эквимолекулярное количество. процесс осуществляют -в водной среде или в органическом растворителе, содержащих уксусную или неорганическую кис-15 лоту.пример!. 300мг // 415881

Изобретение относится к способу получения новых производных лиразоло[ 1,5-а]пиридина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение 'В фармацевтической промышленности.Предложен основанный на известной реакции спо:соб получения 2-за* 1ешенных 3-нигрозопиразоло[1,5-а]|Пиридина общей формулы Iгде X — галоген, низший алкоксил, гидроксил или ацетоксилруппа, заключающийся в том, что 2-замещенное производное пиразоло [1,5-а]ниридина общей фор'мулы Пгде X имеет указанное значение, подвергают нитрозированию и целевые продукты выделяют известными приемами

Изобретение относится к области получения новых промежуточных продуктов, в частности бисимидов 2-галогеннафталин-1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве биологически активных препаратов, а также как промежуточные продукты в синтезе красителей.Известен способ получения бисимидов 2,6- дихлорнафталинтетракарбоновой кислоты путем обработки 2,6- дихлорнафталинтетракарбоновой кислоты аминами

Антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение // 2198892

Изобретение относится к соединениям формулы А-В-D-Е-F-G, где значения радикалов представлены в описании во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемым солям

3-[(3,5-динитрофенил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил-5-хлорпиразоло[3,4-b]пиридин в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике // 2358973

Изобретение относится к 3-[(3,5-динитрофенил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил-5-хлорпиразоло[3,4-b]пиридину, который проявляет антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на подсолничнике

Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство // 2374245

Изобретение относится к новому лиганду, включающему в спектр фармакологической активности GPCR рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры

Способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1н-имидазо[4, 5-c][1, 5]нафтиридин-4-амина // 2388760

Стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения // 2456287

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5

Карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии // 2460731

Изобретение относится к производным общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, фармацевтическим композициям на их основе и способу лечения боли, беспокойства или депрессии

Производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона // 2068414

Изобретение относится к нейрозащитным (противоишемическим и блокирующим возбуждаемого аминокислотой рецептора) аналогам 5-(1-окси-2-пиперидинопропил)-2-(1Н, 3Н)-индола, определяемым формулами (I), (II) и (III), представленными ниже; их фармацевтически приемлемым солям; способу использования этих соединений при лечении приступа, черепно-мозговой травмы или дегенеративных болезней ЦНС (центральной нервной системы), таких как болезнь Алзгеймера, старческое слабоумие Алзгеймеровского типа, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона; и к некоторым их интермедиатам

Способ получения 1,10-фенантролина // 2009140

Изобретение относится к получению особо чистых веществ, используемых в качестве реактивов, в частности к усовершенствованному способу получения 1,10-фенантролина

Производные 4-аминопиридина // 2039058

Способ получения производных хиназолона // 784776