Способ получения производных даунорубицина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Советскнк

Сацналнстнческни

Реслублнн

liil659095 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09,11.76 (21)2418213/23-04 (51) М. Кл.

С 07 Н 15/24

//A 61 К 31/70 (23у Приоритет — (32)121175; 270976;

7534450, 7628977, . 270976 (31) 7628978 (38) Франция

Государственный номнтет

СССР по делам нзобретеннй н откритнй (53} УДК54707 (088.8) Опубликовано 2Ы4.79, Бюллетень №15

Дата опубликования описания 250479

Иностранцы

Жан-Бернар Дюсеп, Даниель Фарж, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) {7Ц Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДАУНОРУБИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О ОН

ОН

Изобретение относится к способу

< получения новых производных даунорубицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение но- 5 вых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Известна реакция нуклеофильного замещения (1).

Предлагается способ получения про-10 изводных даунорубицина

СОС и ОС СВ1

ОН

ОН ъи 15

IСН О О OK Π— СК-СН1 — СН- MOH — СН-СН) — — о — где R — радикал общей формулы

Х-Я

20 — С

Х - и П и где Х вЂ” кислород или сера, одинаковы, а Ка — алкил С1-С4, фенил, который может быть замещен в параположении х5 метилом, метокси или метилтио, или же вместе образуют алкилен С -С4> или же Х вЂ” разные, à ВЗ вЂ” вместе образуют алкилен Cg-С4,. к4 — водород или алкил С(-С. 4 или фенил, или их солей, заключающийся в том, что поц- вергают взаимодействию соль щелочного металла и кислоты общей формулы

R — COOK Ш где R1 имеет вышепрйведенные значения, с хлоргидратом производного даунорубицина общей формулы

eHg5r

XHg !

CH О О ОН О СН СН СН СИОН CH СН3

) где Т вЂ” -СО- или -C(OCQ-, в интервале температур от 50 до 70 С. Целе о вой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли.

Продукт общей. формулы 1V, где Т—

-С(ОСИ )2, может быть получен бромированием соли даунорубицина формулы

СН о

ll QH С=O

ОН

Y ян

ЩО О ОН О вЂ” СН-ЯНу-СН-СНОН вЂ” СН- СНу — — о— присутствии метанола.

659095

Бромиров ание обычно осуществляют путем воздействия брома, фениптриметиламмонийпербромида, пиридинийпербромида или гидротрибромида пирролидона-2 . в растворителе, таком, как диоксан или метанол, при температуре

20-50 С. Бромирование также может 5 быть осуществлено воздействием диоксандибромида, полученного отдельно перед реакцией.

Продукт общей формулы 1V, где Т—

-СО-, может быть получен путем деке- 10 тализации продукта общей формулы 1V„ когда T — C (OCH ) .

Декетализацию обычно осуществляют в присутствии соляной кислоты и кетона, такого как ацетон или циклогексанон.

Для осуществления декетализации нет необходимости выделять продукт общей формулы 1V, где Т вЂ” радикал

-С (ОСН- )

Новые продукты общей формулы могут быть очищены физическими методами (такими, как кристаллизация или хроматография) или химическими методами (такими как образование солей, кристаллизация, затем разложение этих солей) .

Полученные новые продукты могут быть превращены в соли кислот.

Соли получают воздействием новых соединений с кислотами в соответствующих растворителях; в качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители, образовавшуюся соль после воз- 85 можного концентрирования ее раствора осаждают и отделяют фильтрованием или декантацией.

Пример 1. Кипятят 3 час с обратным холодильником, при переме- 40 шивании смесь 2,2 r хлоргидрата

12-бром-13-даунорубициндиметилацеталя и 2,05 г сухого (безводного) диэтоксиацетата натрия в 500 см ацетона. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток растворяют в 100 см хлороформа. Промывают 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, водную фазу экстрагируют 100 см хлороформа.

Э

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и к раствору добавляют 2,2 см 1,085 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане. KQHцентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема около

30 см. Добавляют 150 см диэтилового эфира, отделяют осадок фильтрованием, промывают его (2 х 50 см) этилацетатом (2 х 50 cC} диэтиловым эфиром. 60

Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0 5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают

1 44 г хлоргидрата 14-диэтоксиацетокt

20 о сидаунорубицина,(о()" = + 186,4 g 8 (с = 0,515, метанол); R1= 0,58 (силикагель, хлористый метилен:метанол: .муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 па объему).

Вычислено,%: C 55,82; Н 5,68;

N 1,97; СЕ 4,99.

Найдено,%: С 54,85; Н 6,04;

N 1,96; CE 5,68.

Хлоргидрат 14-бром-13-даунорубицин-диметилацеталя может быть получен

Чледующим образом

10 r хлоргидрата даунорубицина растворяют в 270 см безводного метанола, затем добавляют 480 см диоксана °

Э

Нагревают до 30 С и выливают, при о перемешивании, в раствор 3 r брома в 25 см хлороформа.

Когда экзотермическая реакция заканчивается, раствор выдерживают при температуре 25-30 С в течение о, двух часов. Реакционную смесь выливают в 2 л воды (pH 3), экстуагируют 500 см затем (2 х 200 см) хлороформа, рН водного раствора доводят до В, добавляя бикарбонат натрия, затем экстрагируют 4 раза 2 .л хлороформа.

После высушивания над сульфатом натрия и фильтрования, хлороформовый раствор обрабатывают 2,06 см 4,8 н. раствора соляной кислоты в безводном диоксане. о

Хлороформ выпаривают при 30 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) для получения твердого вещества красного цвета, которые вновь суспендируют и промывают диэтиловым эфиром.

Нерастворимую часть обрабатывают

100 см хлороФорма, отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат выпаривают при 30 С при пониженном о давлении (20 мм рт.ст.) . Остаток промывают эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст.).

Получают 2,6 г хлоргидрата .14-бром-13-даунорубициндиметилацеталя ао в виде порошка красного цвета.(Kf>=

=+ 148 (c = 0,4, метанол); R = 0,60 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему) .

Пример 2. Кипятят 3 час с обратным холодильником при перемеши вании смесь 2,5 r хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,5 r безводного диэтоксиацетата натрия в 2500 см ацетона. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.).

Остаток растворяют в 150 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют (6 х 150 см) хлороформом. Сушат над сульфатом натрия. Фильтруют и добавляют к раствору 3,78 см l н. рас!твора сухого хлористого водорода в диоксане. Концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст. ) до объема 50 см Добавляют 50 см этилацетата, осадок отфильтровывают, промывают два раза

659095

5

10 см9этилацетата и 4 раза 20 см диэтилового эфира ° Твердое вещество красного цвета сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С.

Получают 2 r хлсргидрата 14-диэтоксиацетоксидаунорубицина, характеристики которого идентичны продукту примера 1.

Хлоргидрат 14-бром-даунорубицина может быть получен следующим образом.

20 г хлоргидрата даунорубицина растворяют н 540 см метанола. Добав- lO ляют 960 см диоксана и раствор нагре3 вают до 30 С. Добавляют сразу 57,2 см раствора 10 r брома в 100 см хлороформа и перемешивают при 30 С 2 часа.

Смесь выливают в 2000 см воды и экс- )5

9 трагируют три раза 1000 см хлороформа.

Органическую фазу удаляют, водную фазу обрабатывают 200 см водного

5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 4 раза 1000 см хлороЭ форма. Органический раствор промывают два раза 1000 см воды, насыщенной хлористым натрием. Сушат над сульфатом натрия. Фильтруют и к фильтрату добавляют 200 смЭацетона, затем 5 см

4,8 н. раствора сухого хло1истого водорода в диоксане. Спустя 30 мин полученный осадок отфильтровывают.

Получают 12,54 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина, который после перекристаллизации из смеси хлороформа (1000 см) и метанола (300 см) дает следующие характеристики(о ) = — 97 (c = 0,226, вода); Rg = 0,5(силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота: вода 88:15:2:1 по 35 объему) .

Пример 3. Кипятят 2,5 час с обратным холодильником смесь 3 г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и

4,5 r безводного дибутоксиацетата натрия сухого в 500 см9ацетона. После охлаждения смесь фильтруют через двуокись кремния. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении: (0,5 мм рт.ст.) при 40 С вплоть до 45 объема около 50 см. Осадок красного цвета отфильтровывают, промывают

его два раза 15 смЭ ацетона и высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 25 С. Осадок рас- 50 творяют в 10 смЭхлороформа и обрабатывают 3,3 см 0,83 н. раствора сухоЭ го хлористого водорода н диоксане.

Прозрачный" раствор красного цвета концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 25 С.

Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в 5 смЭметанола и добавляют 100 смбдиэтилового эфира.

Осадок отделяют фильтрованием, три раза промывают 15 смзэтилацетата и

15 .см9диэтилоного эфира. Твердое вещество красного цвета сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при

40 С. Таким образом получают 1,250 г хлоргидрата 14-дибутоксиацетоксидауно-65 рубицина, )wj = + 155 + 9 (с = 0,416, метанол); И = 0,64 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота: вода 88: 15:2: 1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 58,00; Н 6,31;

CZ 4,63; N 1,83.

Найдено,Ъ: С 56,36; Н 6,17; CE 5,6;

N 2,19.

Пример 4. Кипятят 1 час

45 мин с обратным холодильником, перемешивая смесь 5 r хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 8,3 r сухого

2,2-дифеноксиацетата натрия в 3500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промынают два раза 50 см ацетона.

Фильтрат концентрируют при понижен- ном давлении при 40 С. Остаток суспендируют в 70 см хлористого метилеЭ на, фил ьтруют, промын ают три раз а

20 см хлористого метилена. Получают твердое вещество красного цвета, растворяют в 150 см хлороформа, содержащего 5Ъ метанола. Промывают два раза 150 см водного 5Ъ-ного расЭ твора бикарбоната натрия, один- раз

150 см водного насыщенного раствора хлористого натрия и один раз 150 см

9 дистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют до объема

50 cMЭпри пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Добавляют

300 см диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают три раза

50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 1,9 г 14-(2,2-дифеноксиацетокси}даунорубицина, j

Вычислено,Ъ: С 63,97; Н 5,11;

N 1,82.

Найдено,Ъ| С 63,3; Н 5,1;,N 2,08 °

Пример 5. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником н течение 2 час 30 мин смесь б г хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и 12,1 г сухого бис-2- (4-метоксифенокси) ацетата натрия н

1500 см ацетона. Смесь фильтруют при нагревании через двуокись кремния.

Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полученную пасту красного цвета растворяют в 300 см хлороформа.

Этот раствор промывают 50 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем дна раза 50 смзноды, сушат над сульфатом натрия, Фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при

40 С. Полученное твердое вещество красного цвета растворяют н 15 см хлороформа и этот раствор выливают в колонну, содержащую 100 r силикагеля (высота 50 см, диаметр 30 мм) в

659095 хлороформе. Элюируют 2100 см хлороформа, содержащего 2-5Ъ метанола, собирая элюат в виде фракций ьо 70 см".

Фракции 16-28 объединяют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 400С. Твердое вещество красного цвета растворяют н 10 см хлороформа. Добавляют 100 см диэтилового эфира, отделяют осадок на фильтре, промывают (2 х 10 см) дизтилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 0,65 г 14-(2-бисо —.(4-метоксифеноксиацетокси) даунорубицина, R f = О, б (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота нода 88:15:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 62,24; Н 5,22;, N 1,69.

Найдено,Ъ: С 62,25; Н 5,15; N 1,0.

Этил-2-бис(4-метоксифенокси) ацетат, из которого получают 2-бис(4-метоксифенокси) ацетат натрия, может быть получен следующим образом.

5,4 г натрия растворяют. в 160 см

Э абсолютного этанола . Добавляют

29,2 r 4-метоксифенола н виде растнора в 20 см абсолютного этанола. ПеЭ ремешинают 1 час при комнатной теглпературе. Затем добавляют 20. r этилдихлорацетата в виде раствора в . 20 см абсолютного этанола и нагреваЭ ют при температуре кипения с обратным холодильником 20 час. Удаляют этанол при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С, остаток растворяют в 100 см диэтилового эфира. Органическую фазу промывают 100 см 0,1 н. раствора едЭ кого натра и два раза 100 см ноды и высушивают над сульфатом натрия. фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С . Получают этил-2-бис-(4о

-метоксифенокси) ацетат в виде масла.

Пример 6. Нагревают при температуре кипения в течение 2-х часов с обратным холодильником, при перемешинании смесь 5 r хлоргидрата

14-бромдаунорубицина и 6,25 г сухого

2,2-диэтилтиоацетата натрия в

3500 см ацетона. После охлаждения

Э реакциОнную смесь фильтруют, твердое вещество промывают дна раза 50 смЭ ацетона.. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при. -40 С. Остаток суспендируют н о

100 с4 хлористого метилена, изолиру- . ют на фильтре и промывают его три раза 30 см хлористого метилена. По3 лученное твердое вещество красного цвета растворяют в 150 см хлороформа, содержащего 5Ъ метанола. Промывают два раза 150 смЭводного 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия, 150 см водного насыщенного раствора хлористого натрия и 150 си дистиллированной воды.. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 30, затем добавляют 300 см диэтилоного эфира, осадок отделяют фильтрованием и промывают т и раза

50 смЭдиэтилоного эфира. Твердое ве,щество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм ртст.) при 40 С. Получают 2 г 14-(2,2-диэтилтиоацетокси) даунорубицина,(о яо

+ 170 + 9 (с = 0,3.98, хлороформ

0,32 (силикагель, хлористый

I0 метилен:метанол:муравьиная кислота:

:нода 88:15:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 56,16; Н 5,57;

N 1,98; S 9,09.

Найдено,Ъ: С 56,40; Н 5,65; N 2,06;

}5 Б 8,89 °

Пример 7. Нагревают при температуре кипения 2 час с обратным холодильником, при перемешинании смесь 5 г хлоргидрата 14-бромдаунощ рубицина и 9,2 г сухого 2,2-дифенилтиоацетата натрия н 3500 смбацетона.

Реакционную смесь фильтруют при нагревании, тнерцое вещество промывают дна раза 50 см .ацетона. Фильтрат

Э концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С, фильтруют и промывают три раза 20 см хлористого метилена. Остаток суспендируют в 100 см хлористого метилена.

Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в 300 смЭхлороформа, содержащего 10Ъ.метанола. Промывают дна раза 150 см нодного 5-. — íîãî раствора бикарбоната натрия, 150 смЭ водного насыщенного раствора хлористого натрия и 150 смздистиллированной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и концентрируют до объема 50 см при пониженном давлении (20 мм рт.ст,)

40 при 30 С, добавляют 300 смЭдиэтилоо ного эфира, отфильтровывают осадок и промывают три раза 50 см дизтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном дав45 лении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 2,45 r 14-(2,2-дифенилтиоацетокси) даунорубицина, Я =1156 +

+ 12 (с = 0,331, хлороформ);В = 0,36 (силикагель, хлористый метилен:ме50 танол".муравьиная кислота:вода 88:15:

:2:1 по объему) .

Вычислено,Ъ| С 61,41; Н 4,90;

N l 75; S 8,00;

Найдено,Ъ: С 61,15; Н 4,99;N 1,54;

S 8,93.

Пример 8. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 24 час, при перемешивании смесь 5,2 г хлоргидрата 14-бром-даунорубицина и 5.2 r сухого } .3-диок- Э солан-2-карбоксилата натрия в 2500 см ацетона. После охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полу« ченный аморфный продукт красного цве659095

10 та растворяют в 300 см хлористого метилена при температуре кипени. с обратным холодильником. Полученный раствор красного цвета охлаждают до

0 С. Осадок отфильтровывают и промывают дна раза 25 см хлористого метилена. Получают 1,9 3 г твердого не- 5 щества красного цвета, которое растворяют в 50 см кипящего метанола.

После фильтрования метанольный раствор охлаждают до 0 С.Осадок отделяют на фильтре и промынают дна раза 5 см 10 холодного метанола. Твердое вещестно высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают

0,74 r 14-((1,3-диоксолан-2-ил)карбонилокси) даунорубицина в форме 15 соли 1, 3-диоксоланкарбононой кислоты, имеет следующие характеристики: (Ж) = + 108 «+ 11 (c = 0,3, хлороформ:глетанол 8:2 по объему); Rg= 0,58 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота:вода 88:15:

:2: 1 по объему) .

Вычислено,Ъ: С 55,19; Н 5,16;

N 1,84.

Найдено,-o: С 55,0; Н 5,2; N 1,8;

Этил-1,3-диоксолан-2-каобоксилат, 25 исходя из которого получают 1,3-диоксолан-2-карбоксилат натрия,мо-. жет быть получен следующим образом.

Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

4-х дней при перемешивании смесь

96 r этилдиэтоксиацетата, 40 г этиленгликоля и 50 г эфирата трехфтористого бора в 300 см циклогексана.

После охлаждения смесь выливают на 35

200 r льда и нейтрализуют твердым, бикарбонатом натрия. Экстрагируют три раза 250 см диэтилового эфира, 3, эфирную фазу промывают два раза

100 см воды, высушивают над сульфатом 40 натрия. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Путем перегонки при

35 мм рт.ст. получают 49 г масла, перегоняющегося при 101-104 С и содер- 45 о жащего 15Ъ этилдиэтоксиацетата. Полученное масло вновь вводят во взаимодействие в тех же условиях в течение 2-х дней. После идентичной обработки получают 18,5 г этил-1,3-диоксолан-2-карбоксилата (т.кип. 95 С). о 50

П р е р 9. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при перемешивании и н течение 4,5 час смесь 4 г хлоргидрата

14-бромдаунорубицина и 3,84 r сухого

1,3-дитиолан-2-карбоксилата натрия в 4000 см ацетона. Смесь концентриЭ руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) . Остаток растворяют в 300 см хлороформа, промывают по- 60 следовательно 100 см воды и 100 см

0,01 н. соляной кислоты. Водный раствор доводят до рН 8,2 с помощью водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют 3 раза 100 см хлороформа. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) полученный продукт растворяют в

10 см хлористого метилена, раствор выливают в колонну (диаметр 2,4 см, высота 40 см), содержащую 125 г силикагеля в хлористом метилене. Элюируют последовательно 1000 см хлористого метилена, затем 2000 см хлористого метилена, содержащего 3-10Ъ метанола, собирают элюат фракциями по 125 мл.

- Объединяют фракции 17-24. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт растворяют н 100 си смеси хлороформа с метанолом (98:2 по объему) . Охлаждают до ОоС и добавляют 2,,76 см5

1,085 н. раствора сухого хлористого водорода н диоксане. Фильтруют, твердый осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм ртст) при 40 С. Получают 1,25 г хлоргидрас та 14 — ((1, 3-дитиолан-2-ил) -карбонилокси)-даунорубицина,(с ) = — 136,6 +

+ 7,5 (с = 0,505, вода); Rg = 0,29 (силикагель, хлористый метилен:метанол:мураньиная кислота:нода 88:15:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 52,28; Н 4,81;

CR 4,98; N 1,97; S 9,60;

Найдено,Ъ: С 51,4; Н 5,2; С2 5,1;

N 1,76; S 8,7.

Пример 10. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при перемешинании в течение б час смесь 5 г хлоргидрата

14-бромдаунорубицина и 5,8 г сухого

1,3-дитиан-2-карбоксилата натрия н

1500 см ацетона. После охлаждения

Л реакционную смесь фильтруют. Осадок промынают 4 раза по 50 см водноаце3 тоновой смеси (1: 1 по объему), затем один раз 50 см дистиллированной. воды.

После нысушивания на воздухе получают 2,57 r порошка красного цвета.

Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Твердое вещество суспендио руют в 200 см хлороформа. Фильтруют и осадок промывают 50 см хлороформа, 50 см метанола, 50 см этилацетата и 50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм ртст.) при 20 С. Получают 3,28 г порошка красного цвета, идентичного при хроматографии в тонком слое на силикагеле (растворитель:хлористый метиленг

:метанол:муравьиная кислота:вода:

88:15:2:1 по объему) первому выделенному осадку. Второе твердое вещество, более чистое, суспендируют н 100 см метанола и обрабатывают 4,5 см

l,06 н. раствора сухого хлористого водорода н диоксане. Прозрачный раствор красного цвета обрабатывают

250 см диэтилового эфира. Осадок от659095 фильтровывают, промывают два раза . по 50 см этилацетата и один раз

50 см диэтилового эфира. Твердое вещество красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 2,4 г хлоргидрата

14-((1,3-дитиан-2-ил)-карбоксилокси) а но би и а. jaj o =- + 226 4 g 3 5о (с = 0,5, метанол)1 Rg = 0,44 (силикагель, хлористый метилен:метанол:

:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему) . 10

Вычислено,Ъ: С 52,92; Н 5,00;

CZ 4,88; N 1,93; S 8,85. . Найдено,Ъ: С 52,39; Н 5,25;

С2 5,16; И 1,92; Б 8,86.

Пример 11. Йагревают при )5 температуре кипения с обратным холодильником в течение 24-х часов смесь б r хлоргидрата 14-бромдаунорубицина и б r сухого 1,3-оксатиолан-2-карбоксилата натрия в 3000 см ацетона. Пос- 0

3 ле охлаждения реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полученный аморфный продукт красного цвета растворяют в 150 см ледяной воды и

3 экстрагируют два раза по 150 см хлороформа; рН водной фазы доводят до 8 с помощью 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют три раза 100 см хлороформа, сушат над ЗО

8 сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 200С. Получают 3,5 r порошка красного цвета.

Твердое вещество растворяют в 15 см 35 хлороформа, раствор выливают в колонну (диаметр 3,25 см, высота 25 см), содержащую 100 r силикагеля в хлороформе. Элюируют 1500 см хлороформа, содержащего 6Ъ метанола, собирая 40 .элюат в виде фракций по 150 см. Объединяют 10 первых фракций и концентри,руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полученное твердое вещество растворяют в 15 см хлороформа, раствор выливают в колонну (диаметр 2 см, высота 40 см), содержащую 60 г силикагеля..Элюируют

1800 см хлороформа, содержащего 5Ъ метанола, собирают элюат в виде фракций по .100 см. Объединяют фракции

11 18. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полученный продукт раствоО ряют в 20 см хлороформа, добавляют

1,3 см 0,32 н. раствора сухого хлористого водорода в диоксане, Добавляют 20 см диэтилового эфира, выделяют,на фильтре твердое вещество красного цвета, промывают. два раза по

10 см дчэтилового эфира H высушивают .60 при понИженном давлении (1 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 0,765 г хлоргидрата 14-((1, 3-оксатиолан-2-ил) -карбонилокси) даунорубицина, jog = +217—

+ .12 (с = 0,2, метанол); BP= 0 37 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота: вода 88:15:

:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 53,49; Н,92;

СЙ 5,09; N 2,01; S 4,61;

Найдено,Ъ: С 53,10; Н 4,7; С3 4,85;

N 1,70; S 4 59.

Бутил-1,3-оксатиолан-2-карбоксилат, из которого получают 1,3-оксатиолан-2-ил-карбоксилат натрия, может быть получен следующим образом.

При комнатной температуре в течение 16 час в 300 см бензола перемешивают смесь 32 г бутил-глиоксилата, 22 г меркаптоэтанола и 36 см эфирата трехфтористого бора. Смесь выливают на 300 г мелкоколотого льда, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют 4 раза 200 см диэтилового эфира, Эфирную фазу промывают

300 см дистиллированной воды, сушат

3 над сульфатом натрия и фильтруют.

Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст) нри 30 С. Получают 35 r продукта, который после перегонки дает 20 r масла (т.кип.

83 С/0,3 мм рт.ст.). Масло выливают в колонну (диаметр 3,5 см, высота

60 см), содержащую 300 r силикагеля в петролейном эфире. Элюируют последовательно 1000 см петролейного эфи3 ра (перегоняется при 40-60 С) затем э

2000 см петролейного эфира (перегоняется при 40-60 C) содержащего

9.

Ф

5 об. зтилацетата, собирают элюат в виде фракций по 500 см8 Фракции 3 и 4 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм ртст.) при 30 С. Получают 13 г бутил-1,3о

-оксатиолан-2-карбоксилата.

Пример 12. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при перемешивании в течение б час, смесь 1,78 г хлоргидрата

14-бром-даунорубицина и 2,55 г 2,2-диэтоксипропионата натрия в 400 см ацетона и 40 см этанола. Охлаждают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Остаток растворяют в 100 см

О Э хлороформа, фильтруют, промывают раствор хлорангидрида муравьиной кислоты 150 см водного буферного раствора с рН равно 7, приготовленного иэ

500 см водного 0,1 М раствора KH P04 д и 291 см 0,1 н. раствора едкого натра, 3

2 4экстрагируют буферный раствор два раза 100 см хлороформа., экстракты объединяют, промывают. 100 см водного. насыщенного раствора хлористого натрия и экстрагируют 50 см хлороформа..

Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 30 С.

Остаток рас воряют в 15 см"хлороформа, раствор выливают в колонну (диаметр 3 см, высота 36 см), содержащую

120 r силикагеля в хлороформе. Элюи13

659095 руют 1500 см"хлороформа, затем

2250 см хлороформа, содержащего 5з

10Ъ метанола, собирая элюат фракциями по 100 см. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт ° ст.) при 30 ". Полученный продукт растворяют в 50 см хлороформа. Добавляют

2 см 1,06 н. раствора сухого хлористого нодорода в диоксане. Фильтруют, сушат при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С, получают

1,46 г хлоргидрата 14-(2,2-диэтокси- 30 пропанаилокси) даунорубицина,(J

20-"+ 191, 2 + 5 (с = О, 3, метанол);

Н1 0,48 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная кислота:нада 88:15:2:1 по объему). l5

Вычислено,Ъ: С 56,39; Н 5,85;

СЗ 4,90; N 1,93;

Найдено,Ъ: С 55,96; Н 5,85;Cl 5,01;

N 1,91.

2,2-Диэтоксипропионат натрия может быть получен из этил-2,2-диэток,сипропионата обычным способом.

Пример 13. Нагревавт при температуре кипения с обратным холодильникам, при перемешивании 18 час, смесь 5 r хларгидрата 14-бромдаунарубицина и 5 r сухого 2-фенил-1,3-дитиолан-2-карбоксилата натрия E

2300 см ацетона. Фильтруют при нагре30 вании и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Лак красного цвета растнаЭ ряют в 500 см хлористого метилена.

Органический раствор промывают два раза 100 см нодного 5Ъ-ного бикарбоната натрия, 250 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Твердое вещество растворя- 40 ют в 15 см хлороформа и этот раствор выливают на каланчу (диаметр 2,5 см), содержащую 100 г силикагеля в хлороформе. Элюируют последовательно

2000 см хлороформа, затем 4000 см 45 хлороформа, содержащего 1-5Ъ метана- > ла, собирая элюат фракциями по 100 см.

Объединяют фракция 41-55. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С. Полученный продукт растворяют в 30 см хлорофорЗ ма. Добавляют 3,5 см 0,91 н. раствоЬ ра хлористого водорода в диоксане.

Фильтруют и осадок красного цвета высушивают при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают

2,23 г хлоргидрата 14-((2-фенил-l,3—

-дитиолан-2-.ил)-карбонилакси) даунарубицина,(кj „ "- + 209 + 9 (с = 0,4, метанол); R ° = 0,35 (силикагель, хлористый метилен:метанол:муравьиная 60 кислота:вода 88:15:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 56,38; Н 4,86)

CE 4,50; N 1,78; S 8,13.

Найдено,Ъ| С 56,68; Н 5,2; С2 4,62;

N 1,80; S 7,82 °

2-Фенил-l, 3-дитиолан-2-карбоксилат натрия может быть получен из этил-2-фенил-1,3-дитиолзн-2-карбоксилата обычным способом.

Пример 14. Нагревают с обратным холодильником, при перемешинании в течение 3 час 30 мин смесь, состоящую из 7 r хларгидрата бром-14-даунорубицина и 10,7 г сухого бис(метил-4-фенокси) ацетата натрия в 700 см ацетона. Охлаждают до 40 С.

Смесь фильтруют на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35 С. П,олученную массу раствоо ряют в 500 см хлороформа. Полученный раствор трижды промывается 200 смо дистиллированной воды. Органическую. фазу высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 35 С. Полученное твердое вещество красного цвета заливают

200 см этилового эфира, фильтруют, дважды промывают 150 см этилацетата и дважды 150 см этилового эфира и высушивают под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при 25 С. Получают

6,5 г (бис-(метил-4-фенокси)-2-ацетокси) -14-даунорубицина в виде соли бис-(метил-4-фенокси)-2-уксусной кислоты. Твердое вещество красного цвета растворяют в 150 см хлороФорма.

Охлаждают до 10 С и добавляют 13,5 см

0,465 н. сухой соляной кислоты в диаксане. Фильтруют осадок красного цвета, дважды промывают 50 см этилб ацетата и дважды 50 см этилового эфира. Твердое вещество высушивают под пониженным давлением (0,5 мм ртст.) при 40 С. Получают 3,5 г хлоргидрата (бис-(метил-4-фенокси) -2-ацетокси)— — 14-даунорубицина,(c(j > - + 238 + 12 С (с = 0,299, метанол); Rg = 0,4 (силикагель:хларистый метилен:метанол:

:муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему) .

Вычислено,Ъ: С 61,91; Н 5,31;

СЕ 4,25; И 1,681 О 26,85.

Найдено,Ъ: С .61,52; Н 5,22; С2 4,81;

N 1,61;

Бис-(метил-4-фенокси)-2-этилацетат, иэ которого приготавливают бис(метил-4-фенокси) -2-ацетат. натрия обычным способом.

Растворяют 5,7 г натрия в 160 см этанола. Добавляют 27 r паракрезала в растворе в 20 см этанола. ПеремеЭ шивают в течение часа при 20 С, зао тем добавляют 20 г этилового дихлорацетата в растворе н 20 см этанола.

Нагревают с обратным холодильником

20 час. Дают охладиться, фильтруют. полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при 40 С.

С

Полученное масло заливают 300 см этилового эфира и дважды промывают

100 см соды и дважды 100 см дистил659095

16

15 лированной воды. Эфирную Фазу высушивают на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха, под пониженным давлением (20 мм рт,ст.) при

40 С. Получают 29 г бис(метил-4-фенокси)2-этилацетата в виде масла желтого цвета. 5

Пример 15. Нагревают с обратным холодильником, при перемешивании, в течение часа смесь, состоящую из 3 г хлоргидрата бром-14-даунорубицина и 4,7 г безводного бис-(ме- " 10 тилтио-4-фенокси)-2-ацетата натрия и 300 см ацетона. Дают охладиться до 35 С; реакционную смесь Фильтруют о на кремнеземе. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением 15 (20 мм рт.ст.) при 35 С. Полученную массу красного цвета заливают 250 см этилового эфира, фильтруют, полученное твердое вещество красного цвета трижды промывают,100 см этилацетата и трижды 100 см этилового эфира.

Полученный порошок красного цвета растворяют в 700 см хлороформа, содержащего 10% метанола. Полученный раствор промывают дважды 150 см дис8 тиллйрованной воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия.

Фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст) при 35 С. Полученный порошок красного цвета заливают 300 см этилового эфира, фильтруют, трижды промывают

100 смаэтилацетата и трижды 100 см этилового эфира. Сушат под пониженным давлением (0,5 мм рт.ст.) при 25 С.

Получают 6,5. r бис-(метил-4-фенокси- 85

-2-ацетокси)-14-даунорубицина в виде соли бисметилтио-4-, фенокси-2-уксусной кислоты. Твердое вещество растворяют в 50 см хлороформа. Охлаждают до 5 С и добавляют 2,7 см рас- 40 а 3 твора 0,465 н. безводной соляной кислоты в диоксане. Фильтруют, осадок красного цвета трижды промывают 20 см этилацетата и трижды 20 см этилового эфира. СУшат под пониженным давлени- 45 ем (О 5 мм рт.ст.) при 40 С. Получают

1,1 Г хлоргидрата (бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетокси)-14-даунорубицина, (а,1 Д = + 345 «+ +18 (с = 0,172, метанол); Ry = 0,34 (силикагель;хло- 50 ристый метилен:метанол: муравьиная кислота:вода 88:15:2:1 по объему).

Вычислено,Ъ: С 57,49 Н 4р94;

CE 3,94; N 1,56; 0 24,93; $ 7,14.

Найдено,%: С 57,18;Н 4,90;С1 4,01;

N 1,58; Π†;$ 6,78.

Бис-(метйлтио-4-фенокси) -2-этилацетат„ из которого приготовляют бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетат натрия обычным способом.

Растворяют 3,54 г натрия в 140 см 60 метанола. Добавляют 21,8 r метилтио-4-фенола в 25 см метанола, Перемешивают в течение часа при 20 С, затем добавляют 12,5 г дихлорацетата этила в растворе в 30 мл метанола.

Нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Дают охладиться, фильтруют полученный осадок белого цвета и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт,ст.) при 40 С. Полученное масло заливают. о

250 см этилового эфира и четырежды промывают 50 см нормальной соды и четырежды 50 см дистиллированной воды, Эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, обрабатывают костяной сажей, фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.) при температуре 40 С. Получают 18 г бис-(метилтио-4-фенокси)-2-ацетилацетата в виде масла желтого цвета.

Формула изобретения

Способ получения произ водных даунорубицина общей формулы

Q ОН

СООН70СОИ i

ОН

3Н

Сй)0 0 QH О СН СН7 СН.— СНОН ОН Щ

О— где p — радикал общей Формулы .X- VS — С

I Х-Я

R4 где Х вЂ” кислород или сера, одинаковы, R- алкил С1-С4,фенил, который может быть замещен в параположении метилом, метокси или метилтио, или же вместе образуют алкилен С>-C4, или.же X — разные, à R — вместе образуют алкилен С2-С4; R4- водород или алкил С -С4 или Фенилрадикал, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем,,что подвергают взаимодействию соль щелочного металла и кислоты общей формулы

R — COOH

Ш где Н1 имеет вышеприведенные значения, с хлоргидратом производного даунорубицина общей формулы

Е7Нг

ОН

ИН g Ж"

QB)Q О ОН О-0Н вЂ” QH7 — CH — СНОН вЂ” СН- СН) где T — -CO- или С(ОСН ) —, в полярном органическом растворителе в интервале температур от 50 до 70 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Приоритет по признакам:

12.11.75 при Х вЂ” кислород или сера, Вб — алкил С1-С4, Фенил; или Х—

1. сера, R> - алкилен С2-С4; 24 — водород °

659095

Составитель Г.Коннова

Редактор Р.Антонова Техред A.Âîãäàí Корректор С.Шекмар

Заказ 1886/59 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4

27.09.76 при Х вЂ” кислород или сеа  — фенил, замещенный в тара- ложении метилом, метокси или метило, или один Х вЂ” кислород, другой— слород или сера, à R - вместе алки н С2-СФ °

27.09.76 при В4- алкил С1 -С4, фенил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 91368680, кл. С 2 с, 1974.