Способ получения -циклоалкилметил-2-фениламино-имидазолинов- (2) или их солей
ОПИСАН ЕСоюз Советских
Социапнстнческнх
Республик
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАТЕНТУ (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 100877 (21) 2509800/23-04 (23) Приоритет {32) 14.08.76 (31) P 2636732.8 (Я) ФРГ х (51) М. Кл, С 07 D ?.33/44(/
А 61 К 31/415
Государственный комнтет
СССР но делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК 547.781. .785,07 (088 ° 8) Опубликовано 300479 Бюллетень ¹ 16
Дата опубликования описания 300479
Иностранцы
Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Клаус Штоккхаус, Вольфганг Хефке и Франц-Иозеф Кун (ФРГ) {72) Авторы изобретения
Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) {71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛМЕТИЛ вЂ” 2-ФЕНИЛАМИНОИМИДАЗОЛИНОВ-(2) ИЛИ ИХ СОЛЕЙ н и=() к
N аз
3 с (сн,)„
Ь н (aaa) 15
Изобретение относится к способу получения N-циклоалкилметил-2-фениламиноимидазолинов-(2) общей формулы I или их солей, имеющих ценные фармакологические свойства.
В формуле I радикалы R« R< и Н которые могут быть одинаковы или различны, означают атом водорода или фтора, или хлора, или брома, или метильную, этильную, метокси-, окси-, трифторметильную или цианогруппу;
n — - число 2, 3, 4 или 5. 20
Известны N-аллил-2-фениламиноимидаэолины-(2), обладающие аналогичными свойствами (1).
Цель изобретения — синтез соединений, обладающих ценными фармаколо- 25 гическими свойствами, превосходящими свойства иэвестньг соединений.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I путем взаимодействия 30
2-фениламиноимидазолидина обшей формулы I I
Ва Е где Н„, R и R имеют вышеуказаннйе г значейия, с галогенидом обшей формулы ХХХ где На — атом хлора, брома или йода; и имеет вышеуказанное значение.
При алкилировании 2-ариламиноимидазолидина формулы II замещение происходит исключительно у мостикового атома азота.
Взаимодействие преимущественно проводят с нагреванием реагентов в присутствии полярного или неполярно« го органического растворителя — до температур приблизительно 50 — 150 С. о
Специальные условия реакции в значительной степени зависят от реакционной способности реагентов ° Рекомен660592 4 фракционированно экстрагируют простым эфиром. Чистые по тонкослойной е- хроматографии фракции соединяют, сушат над сульфатом магния и н вакууме з- сгущают.
Выход 0,9 г (соотнетственно 10,6Ъ от теории) 2 †-(циклопропилметил)—
-N-(2,б-дихлорфенил)-амино)-2-имидазолина; т. пл. 126 — 129 С.
Пример 2. 2-(N-(Циклопропилметил) -И-(2-фтор-6-трифторметил10 фенил)-амино)-2-имидазолин. я 8 г (0,032 моль) 2-(2-фтор-6-триая» фторметилфенилимино)-имидазолидина ая. вместе с 4,6 r (105%) бромметилциклоая» пропана и 5 мл триэтиламина в 25 мл
}5 абсолютного толуола нагревают в течение 18 ч н трубке до 120 С. После охно- лаждения декантируют и твердый остаи- ток растворяют в приблизительно и- 150 смэразбавленного НСС (1 н.) Нес20 колько раз извлекают эфиром (эфирные экстракты удаляют) и затем при повышавшихся значениях рН (подшелачивание посредством разбавленной Na0H) фракционированно экстрагируют прос25 тым эфиром. Единые по тонкослойной хроматографии эфирные экстракты соединяют, сушат над дриэритом и в ваку-. уме сгущают досуха. Остаток перемешивают с петролейным эфиром, причем он
З0 кристаллизуется. После отсасывания и сушки получают 5,7 г (соответственно 58,4% от теории) 2-(N-(циклопропилметил)-И-(2-фтор-6-трифтормеь- тилфенил)-амино)-имидазолина; т.пл. 126-127 С.
Cl
Н СК вЂ” 140-141
49,5
CHг
27,8
СН 155-158
8,4 дуется при алкилировании применять галогенид в избытке и проводить вза имодействие в присутствии связываюш го кислоту средстна.
Исходные соединения формулы II u нестны.
Исходные соединения формулы III могут быть получены путем галогенирования исходных первичных спиртов.
Предлагаемые 2-фениламиноимидазо лины-(2) общей формулы I обычным способом могут быть переведены н их соли. Пригодными для солеобразовани кислотами являются, например, солян бромистоводородная., иодистонодородн фтористоводородная, серная, фосфорн азотная, уксусная, пропионовая, мас ляная, капроновая, валериановая, ша неленая, малоновая, янтарная, малеи вая, фумаровая, молочная, винная, л монная, яблочная, бензойная, паракс бензойная, парааминобензойная, фтал вая, коричная, салициловая, аскорби новая, метансульфоновая кислоты, 8-хлортеофиллин и другие.
П р и м е .р 1 ° 2-(И-(циклопропил)-N-(2,б-дихлорфенил)-амино)-2-имидазолин, 6,9 г (0,03 моль) 2- (2,6-дихлорфенилими н о) -имидаэ олидин а, размешиная вместе с 2,9 r (110%) хлорметилциклопропана и 4 r 50 мл абсолютного толуола, в течение 32 ч нагревают с обратным холодильником.
Затем в вакууме сгущают досуха и ос таток растворяют в 1 н. НС0. Нескол ко раз извлекают эфиром (эфирные экстракты удаляют) и затем при повышающихся значениях рН (подшелачивание посредством разбавленной NaOH) Аналогично получают соединения, приведенные в таблице.
660592
Вг
O и СН
31,9
Н СН вЂ”H
Нг —"
Cl
27,5
С1
СН 127-128
30,3
С113
С1
10 сн, СН3
146 — 148
СН—
17,9
9,7
Н вЂ” 114-116
20,2
26,9
СЦ 131 132
Сl
149-150
CH2 —
16,6
Н СН—
49,5
Br СНз
23,2
С2Н5 (sS- сн,—
22,1
CPs
1 2 g(QQQo
Продол>::ение табл °
Н СН вЂ” — 143 145
Н СН 134-136 18,0
2,101-103 25, 3
Н СИ вЂ” 132-134
105-106
Н СНг
660592 в
Продолжение табл.
ВГ
Н 0н — 145-147 г
29,5
0СН3
99-101
®.г
29,0
СН30 н сн—
18,0
НП-СН,— "Ян,) ш
H и= )п
Составитель Г. Жукова
Техред 3..Чужик Корректор И. Муска
Тираж 512 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва Ж-35L Раушская наб. д. 4/5
Редактор Л. Герасимова
Заказ 2171/13
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
1 ° Способ получения N-циклоалкилметил-2-фениламиноимидазолинов-(2) обшей формулы
1 а И / 1 25
1 к ММ1 1н Н где R4, R и Вз могут быть одинаковы 30 или различны, означают атом водорода или атом фтора, хлора ипи брома, метильную, этильную, метокси-, гидрокси-, трифторметильную или цианогруппу; 35
n — - число 2,.3, 4 или 5, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что 2-фениламиноимидазолидин обшей формулы
Ri
3 где В4. Вги Вз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с циклоалкилметилгалогенидом обшей формулы где Ha0 — атом хлора, фтора или йода; п имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п.1, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят при 50-100 С.
3. Способ по п. 1. и/или 2, о т л ич а ю ш и и с я тем, что процесс проводят в присутствии полярного или неполярного органического растворителя.
4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю ш и и с я тем, что процес проводят в присутствии связывающего кислоту средства.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Выложенная заявка ФРГ
Р 1952801, кл. 12 р 9, 1971.
