Способ получения гидрохлорида2-(2,6-дихлорфениламино)- имидазоли-на
Qll И И-Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистичесюа
Республик (11) 509589 (61)Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено11. 12. 74 (21) 2081880/04 (51) М. Кл2 С 07D 233/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет(43) Опубликовано 05.04.76. Бюллетень ¹13 (45) Дата опубликования описания 04.06.76
Гооударствеиный комитет
Совета Миикотроа СССР ао делам кзооретеккй и открытий (53) УЙК 547. 781.785 (088.8) Р. Г. Глушков, Л, Н. Дронова, Л, А. Николаева, М. Д. Машковский, Ь. А. Медведев, 10..И. Костикова, Г, А. Франгулян, Л. У. Быкова, В. А. Климов и Г, Г. Шитов (72) Авторы изобретения (71) 3asam åëü
Всесоюзный научно- исследовательский химико- фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА
2- (2, 6- ДИХЛОРФЕНИЛАМИНО) -ИМИДАЗОЛИНА
Й нс
Изобретение относится к новому способу получения гидро хлорида 2- (2, 6- дихлорфениламино)- имидазолина (катапрессана) общей формулы б
Указанное соединение находит применение в качестве биологически активного соединепня.
Известны способы получения гидрохлорида 2- (2, 6-дихлорфениламино) - имидазолина (a частности 2, 6- дихлорфенилизоциандихлорида или
° . г
S - алкилового эфира М-2, б-диклорфенилииизотига., мочевины) . Недостатками таких способов являются сложность f *xHQëîãии„чногостадий- И ность процесса и большая токсичность как(! промежуточных продуктов, так и продуктов ре-1, акции. В бсльшинстве случаев в качестве полуI продуктов в синтезе гидрохлорида 2-(2,6-дихлор, фениламино)-имидазолина используют 2,6»дихлоф" фенилизоциандихлорид, являющийся высокотоф
1сичным веществом, который обрабатывают бе
: водным этиленциамином в абсолютном эфире ; с последующим выделением целевого про1, ; дукта известными приемами, ! В синтезе гидрохлорида 2-(2, 6-дихлорфенил . амино) - имидазолина с использованием в каг
; честве промежуточного продукта S-алкилового эфира N- 2, б-дихлорфенилизотиомочевины при
:; обработке последнего этилендиамином выде: ляются в результате реакции высокотоксичные алкилмеркаптаны, что в значительной сте пени затрудняет синтез целевого продукта в больших количествах, Известен также способ получения гидро1 хлорида 2-(2,6-дихлорфениламинэ)-имидазоли (5с1 >P 10 ормулы на, заключаю щийся в том, что галоидпроизводные феиилгуанидина общей формулы где R, R2 и R3 — галоид и/ил1 атом во;,орода, или соли этого соединения вводят во взаимодействие с избытком этилендиамина в органическом растворителе при 100-200оС Недостатком такого способа является низкий выход целевого продукта (26-33,, ) . Кроме того, по известному способу трудно удалить органические побочные продукты. С целью упрощения технологии процесса и повышения выхода целевого продукта по предлагаемому способу тетраалкилтиурамдисульфид общей формулы! 30 где К вЂ” метил или этил, хлорируют в органическом растворителе, йапример дихлорэта- не, полученный N, N- диалкилдихлорметиленаммонийхлорид общей формулы где 1(имеет указанные выше значения, 40 вводят во взаимодействие с 2, 6- дихлоранилииом в присутствии основания, например триэтиламина,, попученннй1 й, N-диалкил- N-° (2, 6- дихлорфенил) - a- хлорформамидин общей где R, имеет указанные выше значении, обрабатывают хлористым водородом и полученный гидрохлорид - соединения общей фор« мулы 1У подвергают действию этилендиал1ина в органическом растворителе, например этиленгликоле. Пример 1. 1 идро. лори:1 !, Л -.1юнтИЛ-% -(2,6- дИХЛ(5рф(.ИИ1) - u- Хяерф<5рлп1МИдИ1ш (иэ тет!шметилтиурамдисi,.льфиди) . Раствор 144 г (О, 6 л5(5л15) т<.триметилтиурал(дисульфид«(тиур<1ли<1) 15 2, 23 л сухого дихлорэтан<1 н 1(:ы1!!1и(т хлорол1 (100 г О). В процессе хлорирования тиур11лга поддерживают т(миерату(5<< 35 — 40"(. oxл<1жд(H55(.M ре11кциоиной массы хо.lодиой 15, !оЙ. I Io окончании насыщения р<и THop- у(гирш!:ш>т в вакууме (80-100 мм рт. ст.) ири 35-45 "- К o(:татку прибавляют 500 мл < ухогодихлорэта1ш и снова отгоняют 10<:óõH в пах же условиях. Эту операцию повторяют дважды. К остатку ириливак5т 1000 мл сухого дихлорэтаиа и затем при иеремеши ванин и охлаждении (5-10оС) постепенно приливают ра(.твор 127 г 2, 6- дихлсраиилина и 238,6 г триэтиламииа в 100 мл сухого дихлорэтана. По окончании прибавления 2, 6- дихлоранилина и триэтилам 5НН смесь нагревают до 20-23оС и ири этой температурее перемешивают 2, 5 час. Выпавший! гидрохлорид триэтиламииа отфильтровывают и промывают сухим дихлорэтаиом. Объединенный фильтрат упаривают росух;5 в вакууме (80 — 100 мм рт. ст. ), остаток растворяют в 400 мл ацетона и к раствору ио<:ле обесцвеч ива ни я у глем прибавляют спиртовый раствор хлористого водорода до полноты осаждения гидрохлорида Ж, iV- диметил- Л"(2, 6- дихлорфенил) - а- хлорформ<дмидииа. Смесь охлаждают во льду (1,5-2 час), фильтруют и осадок иромыван>т ацетоном (3 х 50мл). Получают 183, 58 r (94, 2",, от теории) гидрохлорида N) 151- диметил- V - (2, (5- дихлорфе пил), а- хлорформамидина, т. иЯ.146 — 148о(: (с разл.). Найдено, %: С 37 65; Н 3 32; Cl 49, 64 N 9,51. С91110Cl4152 13ычисл(5ио, „ : С 37,50; Н 3,47; С(49, 30; N 9,72. I1 р и м е р 2. I<5(äðoõëoðèä N, N-ди: тилМ -(2,6-дихлорфеиил)-а- хлорформамидина (иэ тетраэтилтиурамдисульфид,l) . Это соединение 1к>лу шют в у(.loBH55x upuMt .ра 1 и:1 T(1TI5<5 5Tилтиур<эм;1исуль(15и11<1. 1 (".14иература плавления н>лучинного продукта 7375o( (!«ид(,HO, „; (4I,95; II 4,51; (;l N 8,77. (111114Ci 4N, Вьiitèi:l»t!11, "„: (.. 51,,9 II 4,4:2; (. 1 44,93, 8, A(i. II р и м р !. I ядро .(о!эид 2-(э,(1-дихлорQtttt. ;tëiин э) -имидл:(олин11 и.э гидрохлорида Л, 5 JV-д((метил- N - (2, 6- дихлорфени I) a-хл1эрф(эрмамидина (, К 100 мл охлажде1п(ого (OaC) этиленгликоля присы111(к>т 101 г (0,35 моль) гидрохлорида JY, JY-диметил- М -! 2, 6-дихлорфе пил) - а- 19 t(. ()р1фо(эм((м иди!и. (атем к ((успен.эи11 tlpM 0-3оС постеtt(;ttt«> прилив((ют 50, 4 мл (О, 63 моль) 72,8®-ного этилендиамина, переме111ив11к>т 3 час, поддерживая температуру 20 — 25оС охлаж15 дением ма(:сы водой., 1алее нагревают при 145150оС !,5 час, отгоняют этиленгликоль и избыток этилендинмина в вакууме (30 MM рт. ст.), к остатку при 200(: прибавляют 25 мл (юлы, перемешивают до образовагн(я однородной суспензии и постепенно прибавляют концентрированны!(раствор соляной кислоты до рН 5-6. Смесь фильтруют, осадок промывают ледяной водой (2 х!О мл) и ацетоном (2 х 50 мл) и после сушки получают 61,65 г (66,", .от теории) гидрохлорида 2- (2, 6- дихлорфеннлами(ю) - имидэзолина, т. пл. 312оС (с разл.). Лля анализа последний кристаллизуют из воды (I; 2). Найдено, ",,: С 40,37; !I 3,74; (1 40,20; JY 15,72. С9! !10CI 3%3 Ж1 + З N=< П Й Ñ1 где К имеет укаэанны» выше значения, вводят ito B .t tèttî, taéñT1tèå с ",6-дихлоранилином в присутствии осн(эвания, например триэтнламина, 55 поли1е1111(нй л, %-диалкил- Jv -(2,6-дихлорфен((л)-. а-хлорформамидин общей формулы 1. Способ получения гидрохлорида 2-(2, 6дихлорфениламино)- имидазолина общей фор- 50 мулы Редактор Теаред Корректор 3.Горбунова А. Камышникова рр З.Тарасова Изд. МЗ.г 3а;аз 5(291 Тнраэк 529 Подписное ЦН111111И Государственного ком(лета Совета Министров СССР по делам иаобретений н открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Вычислено,,„ : С 40, 52; II 3, 75; CJ 39, 97; N 15,75. Пример 4. Гидрохл(1рид 2-(2,6-дихлорфениламино) -имидазолинн (1з гидрохлорида й, JY-дизтил- 1т - (2, 6- дихлорфенил) - a-хлорформамидина7. В условиях примера 3 из гидрохлорида N, JY-диэтил- N - (2, 6- дихлорфенил) - а -хлорформамидина получают 58", гидрохлорида 2-(2,6-дихлорфениламино) -имидазолнна, т. пл. 310 — 312"С (С p3".1Л. ) . ! Формула изобрет ения с иснользонани(1 1 этиле1шиамина, о т л и ч а юш и и с я тем, что, с целью упрощения технологии прон(1 .:и и повышения выхода целевого продукта, т этрналкилти.рнмдисульфид общей чкэРм Ул ы где т(— л(етил или атил, хлорируют в органическом растворит(ле, it;tttpt(M(.p дихлорэтане, образовав(11ц(н я .У, 1т -д1н(лкилдихлорметиленаммонийх;кэрид общеи формулы где ((имеет указанные выше значения, обрабатывают хлористым водородом и полученный гидрохлорид соединения общей формулы 1У подвергают действию этилендиамина. в органическом растворителе, например этиленгликоле.
