Гидрохлорид 1,2 -диметил-транс-декагидрохинолин-4-спиро-2- тетрагидропиранона-4, проявляющий противоаритмическую активность, и способ его получени

 

(»! 671270

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Сопиалистнческих

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 10.01.77 (21) 2441986/23-04 (51) М. Кл.

С 070 491/10

А 61К 31/35 с присоединением заявки № (43) Опубликовано 28.02.80. Бюллетень ¹ 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.80 (53) УДК 547.812.5 (088.8) по делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения

А, А. Ахрем, Л. И. Ухова, А. П, Марочкин, Б. Б. Кузьмицкий и С. С. Прихожий

Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР и Минский государственный медицинский институт (71) Заявители (54) ГИДРОХЛОРИД 1,2е-ДHMETH Jl-трансДЕКАГИДРОХИ НОЛ И Н-4-СПИРО-2-ТЕТРАГИДРО П И РАНО НА-4, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО

ПОЛУЧЕНИЯ н,с — м ососн н с J С =- С вЂ” CE=(H

Государственный комитет (23) Приоритет

Изобретение относится к новому соединению — гидрохлориду 1,2е-диметил-трансдекагидрохинолин - 4-спиро-2 - тетрагидропиранона-4, которое обладает противоаритмической активностью и к способу его получения.

Известен сульфат 6-метоксихинолил-3-винилхинуклифил-карбонил - сульфат хинидина, который является одним из наиболее эффективных противоаритмпческих веществ (1).

Целью изобретения является синтез нового производного декагидрохинолина, обладающего повышенной противоаритмической активностью и меньшей токсичностью.

Указанные свойства определяются новой химической структурой формулы н

С1+

N н,с с

Известен способ получения тетрагидрапиранона гидратацией винил-этинилкарбинолов (2). Однако образование тетрагидропирановых производных при гидратации сложных эфиров циклических винилэтинилкарбинолов не известно.

Предлагаемый способ заключается в том, что 1,2е-диметил-4а-винилэтинил-4е-ацетокси-транс-декагидрохинолин формулы 2

10 подвергают взаимодействию с водой в кислой среде в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора при нагревании с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи и переводом основания в гидрохлорид.

Процесс предпочтительно проводят в среде 10%-ной серной кислоты при температуре 50 — 55 С.

В качестве водного щелочного раствора предпочтительно используют 25%-ный раствор аммиака.

Хроматографированием на колонке и последующей кристаллизацией выделяют целевой продукт в виде основания практически не растворимого в воде. Водорастворимую форму основания, необходимую для проведения фармакологических исследований, получают в виде гидрохлорида путем

671270

Фармакологические свойства 1,2е-дпметил-транс-дакагидрохинолип-4-спиро-2тетрагидропира опа-4 гидрохлорида

Физико-химическиее свойства

Фармакологичсские свойства

КонЭ 4ю мг, кг

Сас!2 (аритмия) Соединение фОрдоза соединенияя, мг/кг доза акопитина, мг/кг

Т. и, С (основания) Мол.

ЛДЯО, ЭД50

Л.1(во мация вес

Контроль

21,7 0,89

39,0 2,3

2:12 (211 — 255) Гидрохлорид 1,2е-диметил-декагидро хинолип-4-спиро-2тетрагидропи ранопа-4

85 — 86

0,05

2е

287,0

185(168,1 †2,5) Сульфат хипидипа

783

27,0 1,3

0,05

19,5 9,5 взаимодействия эфирного раствора основания с хлористым водородом.

Для лучшего понимания данного изобретения приводится следующий пример получения основания и его гидрохлорпда. 5

Пример. Гидрохлорид !,2е-димстилтранс-декагидрохинолин-4 - спиро-2 - тетрагидропиранона-4.

Смесь 4 г (0,014 моль) 1,2е-диметил-4авинилэтинил - 4-е-ацетокси-транс - декагпд- 10 рохинолина, 4 r (%, 013 моль) сернокислой ртути и 2,4 мл (0,044 моль) концентрированной серной кислоты в Зб мл воды перемешивают при нагревании, прп температуре

50 — 55 С 1 ч. Катализатор отфильтрозыва- 15 ют, в реакционную массу, предварительно охлажденную до 0 С, приливают небольшими порциями предпочтительно 25% -ный водный раствор аммиака (до рН 7 — 8), всплывшее основание экстрагируют серным 20 эфиром, высушивают над сернокислым магнием, удаляют растворитель и получают

2,2 г сырого продукта реакции. Хроматографированием последнего на колонке (А1ЯОз, 2-й степени активности, элюент— петролейный эфир) и последующей кристаллизацией из гексана выделяют 0,75 г, (34% ) 1,2е-диметил-транс - декагидрохинолин-4-спиро-2-тетрагидропиранона-4 с т. пл.

85 — 86 С, Rf 0,73 (А1ЯОз, марки «Woelm», 30 среда нейтральная, хлороформ-этанол, 1: 0,1).

ИК-спектр: 1720 см — (v С=О). Спектр

ПМР: 4,00 (6 — СН2), 1,8 — 2,7 (3 — СНЯ, 5 — СН ), б, м. д. 35

Найдено, %: С 71,9; Н 10,0; N 5,7.

С15Н аОя Х.

Вычислено, %: С 71,7; Н 10,0; N 5,6.

Совокупность спектральных данных и элементного анализа позволяют идентифи- 40 цировать полученное соединение как 1,2едиметил-транс-декагидрохинолин-4 - спиро2-тетрагидропиранон-4.

Для получения гидрохлорида 1 основание в колпчестье 0,5 г растворяют в абсолютироваппом серном эфире, фильтруют, добавляют насыщенный раствор хлористого водорода до рН 5 — 6, осадок промывают 3 — 4 порциями эфира (по 20 мл) и высушивают в вакууме. Выход составляет 0,54 r (94% ) .

Продукт сильно гигроскопичен. ПМР- и

ИК-спектры гидрохлорида соответствуют

ИК- и ПМР-спектрам основания.

Гидрохлорид (1) проявляет противоаритмическую активность. В качестве эталонного соединения при исследовании противоарптмической активности гидрохлорида (1) служил хинидин, являющийся одним из наиболее активных противоаритмических средств, применяемых в медицине.

Сравнительное изучение гидрохлорида

1,2е-диметил - транс — декагидрохинолин - 4спиро-2-тетрагидропиранона-4 и хинидина показало, что соединение (1) в четыре раза активнее по сравнению с эталоном при экспериментальной аритмии, вызываемой введением хлористого кальция. Широта фармакологического действия соединения (1) и хинидина составляет соответственно 46,4 и

9,5. На модели аконитиновой аритмии соединение (1) в два раза активнее хинидина.

Оно менее токсично (ЛДао — — 232 мг/кг) чем хинидин (ЛДао — — 185 мг/кг). Таким образом, соединение (1) — гидрохлорид 1,2е-диметил-транс - декагидрохинолин-4-спиро-2тетрагидропиранона-4 — по противоаритмичсской активности, широте фармакологического действия, токсическим свойствам имеет существенные преимущества по сравнению с эталоном и относится к новому биологически активному соединению.

Данные испытаний приведены в таблице.

671270

Ф ор мул а изобретения

С{ Н.ь1

H3С

Нз СС

Н С—

0С0СЕ н,с с=- с- сн=сн

2, Составитель В. Дьяченко

Техред В. Серякова

Кооректор Т. Трушкина

Редактор Е. Месропова

Заказ 132/2 Изд. Ме 186 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Гидрохлорид 1,2е-диметил-транс-декагидрохинолин-4-спиро - 2 - тетрагидропиранона-4 формулы (1) проявляющий противоаритмичсскуlo активность.

2. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что 1,2е-диметил4а-винилэтинил — 4е-ацетокси - транс-декагидрохинолин формулы (2) подвергают взаимодействию с водой в среде кислоты в присутствии сернокислой ртути в качестве катализатора при нагревании с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи и с переводом полученного основания в гидрохлорид.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что нагревание ведут при 50 — 55 С.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс проводят в среде 10о/о-ной серной кислоты.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве водного раствора щелочи используют 25,(з-ный раствор аммиака.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Кишинев, 1962, с. 202.

2. Назаров И. А. и Торгов И. В. Механизм гидратации диметилвинилэтинилкарбинола. 3(OX, 1948, т. 18, с. 1332.