Бета-( -диэтиламино) этиламид 5-п-бутил-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий антиаритмическим действием

 

ОП И А ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советснин

Социалистических

Республик (1!) 598892

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 28.09,76 (21) 2408106/23 — 04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.03.78. Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания 17.03.78

2 (51) М. Кл, С 07 б 213/81

А 61 К 31/455

Государственный комитет

Саввтв Министров СССР но делам иэооретений и открытий

4 (53) УДК

547.826.1 (088.8) (723 Авторы изобретения

А. М. Безбородов, А. Н. Кудрин, Т. Н. Медведева;

Н. Ф. Жданова и М, Д. Желудкова

Институт биохимии и физиологии микроорганизмов АН СССР и 1-й Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова (71) Заявители (54) P — (N, N — ДИЭТИЛАМИНО) ЭТИЛАМИД 5 — Н вЂ” БУТИЛ вЂ” 2— — ПИРИДИНКАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ

АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к новому химическому соединению — P- (N, N- диэтиламино) этиламиду 5-н- бутил-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлориду, обладающему антиаритмическим действием.

Известно, что новокаинамид (N,й-диэтиламино)" этиламид п-аминобензойной кислоты обладает антиаритмическим действием (1) .

P- (N,N-днэтиламино) этиламнд 5-н-бутнл-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорид, его свойства и способ получения в. литературе не описаны.

Цель изобретения — получение P- (N,N-диэтиламино) этиламида 5- н- бутил-2- пирндинкарбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего антиаритмическнм действием, расширяющим арсенал средств, воздействующйх на живой организм.

Это достигается синтезом P- (N,N-диэтиламино)этиламида 5-н- бутил- 2- пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорида формулы

С4на

НС1 20

1е. СОЯНСНй СН 1г(саН5)2,обладающего антиаритмическим действием.

Синтез целевого продукта основан на известной в органической химии реакции получения амидов и заключается в том, что 5-н-бутил-2-пиридинкарбоновую (фузариновую) кислоту обрабатывают хлористым тионнлом, образовавшийся хлорангидрид подвергают взаимодействию с P- (N,N-дизтиламино)этиламином в органическом расгьорителе, например бензоле, в присутствии основания, обычно триэтиламина, полученное основание — P- (N,N-диэтиламино) этиламида 5- н-бутил-2- пирндннкарбоно вой кислоты переводят в гидрохлорид при действии сухого хлористого водорода (2).

P- (N,N-Диэтиламино) этиламид 5-н- бутил-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорид в дозе

5 — 12 мг/кг обладает антиаритмическим действием на модели интоксикации, вызванной хлористым кальцием и строфантином.

Пример 1. К 500 мг (2,8 ммоля) фузариновой кислоты при охлаждении до — 10 С добавляют 1 мл (14 ммоля) тионилхлорида. Реакцион. ную смесь оставляют на ночь. Избыток. хлористого тионила отгоняют в вакууме, Получают 537 мг (97% от теоретического) неочищенного кристаллического хлорангидрида фузариновой кислоты.

Полученный твердый остаток растворяют B

5 мл абсолютного бензола. К раствору при охлаждении до 0 С и переметцивании приливают по кап.

598892

Лоза препарата, мг/кг

Длительность брадикардии, мин (cp. величина) Зимний период

6 -

0,49

16,07

2,00

20 — 22

23,5

2,40

25,3

110

24 — 25

40 — 43

5,00

160 37,4

Весенний период

102 23,1

5,00

40 — 41

149

51 — 53

10,00

33,7

3 лям 1 мл P-(N,N-диэтиламино) этиламина и 0,4 мл (2,8 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь кипятят 6 ч при перемешивании, выливают в воду (10 мл)., Водный слой экстрагируют бензолом (3 х 10 мл). Беизольные слои собирают, сушат над сульфатом натрия. Бензольный раствор упаривают и вещество сухим способом наносят на хроматографическую колонку (38 х 3 см) с окисью алюминия (11 степени активности). Колонку элюиру- . ют смесью эфирабсолютиый этанол при соотноше,нии 50:1. P- (N,N-Диэтиламино) зтиламид фузариновой кислоты получают в объеме 100 мл через 26 ч.

Фракцию упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в абсолютном беизоле, После пропуска- . ния через раствор сухого улористого водорода. выпадает осадок гидрохлорида Р- (Й,И-дизпшамино) этиламида фузариновой кислоты. Выход 470 мг (47% от теоретического).

Полученное соединение представляет собой светло. желтые кристаллы с т.пл. 124 — 125 С. Вещество гигроскопично. Оно растворимо в воде, этиловом спирте; плохо растворимо в ацетоне, этилацетате, диэтиловом эфире,. хлороформе, бензоле, не растворимо в четыреххлористом углероде, гек сане.

УФ-спектр: Хмакс 270 мм, 1дЯ 3 75 (метанол); ИК вЂ” спектр, v см : 3400, 2870, 1660, 1535, 1480, 1030, 790, 700; ПМР— спектр, Ь м.д.:

0,92 триплет; 1,38 триплет; 1,50 мультиплет;

2,62 триплет; 3,22 мультиплет; 4,00 дублет;

7,59 раздвоенный дублет, 7,95 дублет, 8,38 синглет;

8,77 дублет; масс — спектр m/е: 277 (5, М}, 205 (4), 162(3), 135(б), 134(5), 99(14), 86(100), 11(3), 58(9), 38(5), 36(15, HCl).

Вычислено,%: и 15,16.

С1ь Н27йзО

Найдено,%: N 15,37; 15,22;

П р и и е р 2. Определяют острую токсичность P- (N,N-диэтиламино) этиламида 5-н-бутил-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорида в опытах на белых мышах-самцах весом 16 — 20 г при одноразовом внутрибрюшинном введении, LDq<> составляет 155,73 + 12,6 мг/кг. В опытах на крысах при внутривенном введении (скорость введения раствора 20 — 21 M «) LDs 0 составлЯет

31,66i0,11 мг/кг.

При подкожном введении соединения в дозе

30 мг/кг у лягушек на ЭКГ наблюдают отчетливную брадикардию длительностью до 1 ч 30 мин (урежение темпа сердечных сокращений составляет

30 — 40%) .

На изолированных по Штраубу сердцах лягушек препарат в концентрациях 2 10 — 2 ° 10 г/мл вызывает выраженную брадикардию (урежение тем. па сердечных сокращений составляет 50 — 60% от исходной частоты) .

Кроме того, исследуют влияние гидрохлорида

Р {Й,й-диэтиламино) этиламида фузариновой кислоты на сердечную деятельность у крыс при одноразовом внутривенном введении.

В таблице показано влияние гидрохлорида

P-(N,N-дизтиламино) этиламида фузариновой кислоты на сердце крыс при одноразовом внутривенном введении, при этом срок наступления максимального отрицательного хройотронного эффекта с момента введения препарата 1. мин 30 с, 598892

Составитель В. Ковтун

Техред О. Андрейко

Корректор ll. Небола

Редактор Т. Загребельная

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.д.4/5

Эаказ 1338/19

Филиал ППП "Патент"., г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Отмечено, что чем выше исходный темп сердечных сокрашений, тем выраженней брадикардия.

Наблюдаемый эффект урежения темпа сердечных сокращений у животных при внутрибрюшинном и внутривенном введениях препарата является предпосылкой для проведения испытаний на антиаритмическую активность данного соединения на различных моделях аритмий.

Проведены предварительные испытания предлагаемого соединения на желудочковых моделях аритмий: хлорндкальциевой и строфантиновой.

Антиаритмическое действие гидрохлорида

p (N, й-дизтиламино) этнламцца фузариновой кислоты на модели аритмии, вызываемой интоксикацией хлорида кальцияэ исследуют на Йлых крысах» нар котнзироваиных уретаиом (1. г/кг) щтем внутривенного введения 10%-ного раствора хлорида каль. ция в дозе 200 мг/кг, квтараа вызывает гибель у 33% животных, и регистрируют изменения ЭКГ.

Опьпной rpyarie крыс яуедваритальио внутривенно вводят раствор сое щнеиня .в дозе 5 -мг/кг за

1 мин 30 с. до введения арипкогенной дозы хлорида кальция (скорость введения хнорида,кальция

2 мл/мнн). При повторном: введении той же дозы хлорида кальция через 15 мин после,нервого введения на ЭКГ Ое возникает изменений. а только незначительно увеличивается. темп сердечных сокращений. Гибель крыс не наблюдается . Опыт выполняют на.24 крысах в. зимний и весенний период.

Антиаритмическое действие препарата на мо- зр цели аритмни, вызываемой введением токсических доз строфантина-К исследуют на белых крысах, наркотизированных уретаном (l r/êã) . Строфантин

6 вводят внутривенно методом биологического титрования до появления единичных и групповых желу. дочковых экстраснстол н получения стойкой тахиаритмии. Опытной группе крыс после получения стойкой тахиарнтмии в бедренную вену вводят раствор соединений в дозе 6 — 12 мг/кг (скорость введения 5 мг/кг/мин) н регистрируют изменения ЭКГ. Опьп выполняют на 18 крысах в весенний период.

На модели аритмии, вызываемой токсическими дозами строфантина, гндрохлорид диэтиламнноэтил. амида фузариновой кислоты в дозе 10-12 мг/кг уменьшает кардиотоксическое и аритмогенное действия строфантина и укорачивает сроки аритмии на 30 мин по сравнению с контролем.

Формула изобретения

P- (N,N-Диэтиламино) зтилаьпщ 5-н-бутнл-2-циридннкарбоновой кислоты гидрохлорид формулы 1 ля НС1 совнсайсвйк(с к ) обладающий антиаритмическим действием.

Источники информации, принятыв во внимание при экспертизе:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. ч. 1, М., "Медицина", 1972, с.333.

2. Вейганд- Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1969, с.431.