Способ получения производных пирролидина
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социалистических
Республик (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 120876 (21) 2 388412/2 3-0 4 (23) Приоритет — (32) 1308.75 (31) 26327A/75 (33) ИталиЯ (51) М. Кл.
С 07 Ь 207/26//
А 61 К 31/40
Государственный комитет
СССР но делам нзобретеннй н открытий (53) УДК 547 . 743. .1.07 (088.8) Опубликовано 1507.79. Бюллетень № 26
Дата опубликования описания 1507.79
Иностранцы
Джорджо Пиффери и Марио Пинца (Италия} (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма И.С.Ф. С.п.А (Италия) (Л) . Заявитель (54) спосов получкния пРоизводных
ПИРРОЛИДИНА
N 0 E„. (СН,} — СО1т я, (сн,I (с.
I .(ЮНт) щ СООА1К
30
Изобретение относится к области полуумения новых производных пирролидина, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в меДицине.
В патентной литературе известен способ .получения N-эамещенных лактамов общей формулы
2)я где n — - 3-5, R - группа (СБ ),„ — бОу п в которой m — 0-2, R и R — водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил или арил, или вместе могут образовывать с атомом азота гетероцикл, взаимодействием сложного эфира кислоты общей формулы
2 где и и m имеют указанные значения, с аммиаком или амином общей формулы
I .Я НК
5 K ! где R и В имеют указанные значения.
Эти соединения обладают фармакологической активностью, в частности одне из них 2-оксо-1-пирролидинацетамид применяется в медицине под названием пирацетам .
Однако в литературе отсутствуют .ведения о получении предлагаемых производных пирролидина.
Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается предо0 лагаемым способом получения производных пирролидина общей формулы где Я и Ы вЂ” одинаковые или различ2 ные и означают водород или алкил С -C, n — 0-2, 674671 заключающимся в том, что соединение общей формулы
НО 000Б м
Жн,) „— 6003.
t где R — алкил С -C ю и имеет указанные значения, подвергают нагреванию в апротонном полярном растворителе в присутствии
Воды, полученное при этом 2,4-дикетопроизводное общей формулы (СН,)„- 00К
I где Й и п имеют указанные значения, гидрирую т комплексным гидридом в апротон roM эфирном растворителе, на
Образовавшееся соответствующее 4-оксипроизводное общей формулы (СИ,)„- С00а . Где 2, п имеют указанные значения, r действуют в галогенированном углеводороде, в безводных условиях при тем- 30 пературе от -10 до +25 C хлорангидридом кислоты в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, полученное 4-ацилоксипроизводное нагревают до температуры кипения реакционной смеси с последующей обработкой последней аммиаком или моно- или дизамещенным амином HNR R
2 где R и Р имеют указанные значения за тем йсключением, что оба не могут быть одновременно водородом.
Полученные таким образом соединени я обладают интересными фармакологнческими свойствами и представляют собой ценное дополнение средств к уже имеющимся препаратам, используемым в медицине, IT р и м е р 1. 2 — (D -пирролин-2—
-он-1 — ил) -ацетамид. В смесь 648 г этиламинодиацетата в 3600 мл безвоцного хлористого метилена и 572 мл триэтиламина при 0 С приливают по каплям при перемешивании раствор
619 r 2-карбэтоксиацетилхлорида в 1100 мл хлористого метилена, не допуская повышения температуры .реакции 55 выше 10 15оС
Смесь перемешивают 2 ч при комнат— ной температуре, оставляют до утра„:. промывают водой, обезвоживают и упаривают под вакуумом и получают N-(2-карбвтоксиацетил) -этилимин одиацетат в виде масла, которое растворяют в безводном бензоле, и при комнатной температуре приливают к раствору
75 6 г натрия в 2700 мл абсолютного этанола. Нагревают при температуре дефлегмации при перемешивании 6 ч, охлаждают до комнатной температуры, неоднократно экстрагируют водой.
Собранные вместе водные экстракты подкисляют к онцен три ров анной сол ян ой кислотой, образуется осадок 2- (3-карбэ токси-4-окси - -пирролин-2 — он-1-ил )—
-этилацетата, котсрый очищают перекристаллизацией,. т.пл. 175-179 С.
20 г 2- (3-карбэтокси-4-окси) -л3
-пирролин-2-он-1-ил) -э тилацетата вносят в 200 мл горячего безводного ацетонитрила и 1,8 мл воды. Смесь нагревают примерно 20 мин при температуре дефлегмации, затем охлаждают на ледяной бане и упаривают под вакуумом, получают 2 — (пирролидин о-2, 4— дион-1-ил) -этилацетат, т.пл. 87-91 С.
В охлажденный до 0 С раствор
22,25 г 2 — (пирролидин-2,4-дион — 1-ил)—
-этилацетата в 445 мл безводного диметоксиэтана вносят 1,52 г боргидрида натрия. Смесь оставляют на 10 мин на ледяной бане и затем на 30 мин при комнатной температуре. Раствор подкисляют 20 оо-ной соляной кислотой, фильтруют под вакуумом, упаривают под вакуумом, обрабатывают хлористым метиленом и обезвоживают над сульфатом магния. Фильтруют, упаривают под вакуумом и хроматографически выделяют
2-(4-оксипирролидин -2-.он-1-ил) -этилацетат, т.кип. 180 C (разложение).
Раствор 15,82 г 2-(4-оксипирроли— дин-2-он-1-ил)-этилацетата в 306 мл безводного хлористсгo мстилена и
6,65 мл триэтиламина обрабатывают при -10 С -i.ðèливаемым по каплям а раствором б, б 5 мл метансульфонилхлорида в 81 мл хлористого метилена.
По окончании приливания раствор перемешивают и .взбалтывают 1 ч, лриливают
6,65 мл триэтила яна, нагревают до утра при темпера-уре дефлегмации, затем еще приливают 3,8? мл триэтиламина и нагревают еще 4 ч при температур"= дефлегмации. Затем охлаждают, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, обезвоживают и фильтруют через активирозанный уголь. Упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 500 мл метанола и затем газообразным амьжакам при 0 С 3 ч. Оставляют до утра, растворитель отгоняют под вакуумом, oc.-.àòîê перекристал-: лизовывают, получают 2-{Ь -пирролинЬ
-2-он-1-ил) -ацетамид, .". пл. 149-151 C, .
IT р и м е р 2. Таким же путем получают И-этил- (ь -пирролин-2-он-1-ил)Д
-карбоксайид, т.пл: 85-86 С, Формула изобретения
Способ получения производных пирролидина общей формулы . где и и 8> — одинаковые или различ( Составитель И.Бочарова Техред И. Асталош Корректор A.Гриценко Редактор Е.Хорина Заказ 3918/60 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент., г.ужгород, ул .Проектная,4 ные и означают водород или алкил n — 0-2, отли чающийc я тем, что соединение общей формулы Н0 COOL о ( ) где 2 — алкил С -С ) 3 и имеет указанные значения, подвергают нагреванию в апротонном поЛярном растворителе в присутствии воды, полученное при этом 2,4-дикет о прои з в одн ое общей формулы I где B имеет указанные значения, гидрируют комплексным гидридом в апрот онн оМ э фирн ом растворителе, 674671 6 на образовавшееся соответствующее 4-оксипроизводное общей формулы (Сщ„— Соотг ! где R, n имеют указанные значения, действуют в безводных условиях при температуре от -10 . . до +25 С хлорангидридом кислоты в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, полученное 4-ацилоксипроизводное нагревают до температуры кипения реакционной смеси с последующей обработкой последней аммиаком или моно- или дизамещенным амином НМ2 2 где Rq u RZ имеют указанные значения за тем исключением, что оба не могут быть одновременно в одородом. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР 9 243516, кл. С 07 D 201/02, 1969..
