Способ получения производных пирролидина

 

Союз Советских =

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 120876 (21)2388323/23-04 (23) Приоритет — (32) 13 ° 08. 75 (31) 26326 A/75 (33) Италия

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 15057g. БюллЕтЕнь №

Пата опубликования описания

Иностранцы

Джорджо Пиффери и Марио Пинца (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма И.С.Ф. С.п.A. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА, или эамещенным амином общей формулы

Мт

ИИ

3g где R и Вт имеют указанные значения, при 40-120 С. Указанные лактамы находят применение в препаративной химии (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пирролидина, обладающих биологической активностью. Сведения о получении таких соединений в литературе отсутствуют.

Поставленная цель достигается ниже описываемым способом получения производных пирролидина общей формулы где и

R u R

1 2 заключающийся кислоты общей (Си,)„-Сом"

Ят (Сн )„

С=о >

1 (СНт) СООЛ1к где R

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина, которые могут найти применение в медицине., Известен способ получения N-замещенных лактамов общей формулы (Снт)„, С=О

10 целое число 3-5; группа (СН ) СОИ <,, целое число от 0 до 2; водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил или арил, или вместе могут образовывать с атомом амидного азота гетероцикл, 20 в том, что сложный эфир формулы где и и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком 30 — водород, С -С,-ацил, насыщенный илй ненасыщенный С -С. -алкил1

66 330

R и Н вЂ” одинаковые или различ— ные и представляют собой водород С -С -ал3 кил; п — целое число 0-2, заключающимся в том, что соединение общей формулы но сооВ о (4„)„- соов1 где R — C -СЗ -алкил; и имеет указанное значение, подвергают нагреванию в соответствующем апротонном растворителе в присутствии воды, полученное при этом

2,4-дикетопроизводное общей формулы (Сн )„-соотг

1 где и имеет указанное значение,"" гидрируют комплексным гидридом в- сре де апротонного растворителя и образовавшееся при этом 4-оксипроизводное общей формулы (сн )„- c,îок где й* имеет указанное значение, или обрабатывают аммиаком.или моноили дизамещенным амином общей фор- 35 мулы НИ» где R и В имеют ука-. а занные значения с тем йсключением, что оба одновременно не могут быть водородом, й. полученный амид переводят известны- 40 ми приемами в целевой продукт, или сначала переводят в соответствующее

4-производное общей формулы (Сн,)„- t .oom .

1 где В, — С,-с,-ацил, насыщенный или йенасыщенный С -Сз алкил;

n, R имеют указанные значейия, и затем обрабатывают аммиаком или моно- или дизамещенным амином общей формулы

Ri к где R u R - имеют указанные значе2 ния.

Полученные таким образом соединения обладают высокой биологической активностью и могут найти примене- 65 ние в качестве лекарственных препаратов в медицинской практике.

Пример 2. 2-(4-Оксипирролидин-2-он-1-ил)ацетамид.

В смесь из 648 г этилиминодиацетата в 3600 мл безводного хлористого .метилена и 572 мл триэтиламина о при 0 С приливают по каплям и при перемешивании раствор 619 r 2-карбэтоксиацетилхлорида в 1100 мя хлористого метилена, не допуская повышения температуры выше 10-15 С. Смесь выдерживают 2 ч при комнатной температуре и оставляют до утра, после чего промывают водой, обезвоживают и упаривают под вакуумом, получают этил-N-(2-карбэтоксиацетил)-иминодиацетат в виде масла, который растворя-. ют в безводном бензоле и приливают при комнатной температуре к раствору 75,6 r натрия в 2700 мл абсолютного зтанола ° Раствор нагревают при температуре дефлегмации б ч, охлаждают до комнатной температуры, неоднократно экстрагируют водой, водные экстракты объединяют и подкисляют хлористым водородом до рН 1, выпавший 2-(3-карбэтокси-4-окси-ь -пирро лидин-2 он-2-ил) -этилацетат очищают перекристаллизацией, т.пл. 175-179 С.

20 r 2-(3-карбэтокси-4-окси-Ь -пирролидин-2-он-1-ил)-этилацетата вносят в 200 мл теплого безводного ацетонитрила, куда приливают 1,8 мл воды. Смесь нагревают при температуре дефлегмации 20 мин, затем охлаждают на ледяной бане и упаривают под вакуумом, получают 2-(пирролидин-2,4-дион-1-ил)-этилацетат о

1 т. пл. 87-91 С. К 22, 25 r 2- (пирролидин-2,4-дион-1-ил)-этылацетата в

445 мл безводного диметоксиэтана, охлажденного до 0 С, добавляют 1,52 r боргидрида натрия, смесь оставляют на 10 мин на ледяной бане и затем на 30 мин при комнатной температуре.

Раствор подкисляют 20%-ной соляной кислотой, фильтруют под вакуумом, упаривают под вакуумом, обрабатывают хлористым метиленом и обезвоживают над сульфатом магния. Фильтруют, упаривают под вакуумом и хроматографически выделяют 2-(4-оксипирролк» дин-2-он-1-ил)-этилацетат с т,кип. 180 С (при разложении) .

В раствор 8,9 г 2-(4-ойсипирролидин-2-он-1- ил)-этилацетата в 300 мл метанола подают при О С газообразный аммиак и оставляют на 10-15 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают метанолом, фильтруют через активированный уголь и медленно приливают к 200 мл изопропилового эфира. Выпадает 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид, т.пл. 161163 С, Пример 2. 2-(4-йцетоксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид.

66 3302

Смесь 5,53 г 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамида и 44,3 мл ацетилхлорида нагревают 15 мин при температуре дефлегмации. Затем охлажда- ют, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток в виде масла обрабатывают небольшим количеством водного где В бикарбоната натрия и добавляют также твердый бикарбонат натрия при перемешивании до нейтральной реакции. Большую часть содержащейся в смеси воды удаляют обработкой под вакуумом ме- 10 тилизобутилкетоном, остаток обрабатывают хлористым метиленом, обезво-. живают над сульфатом натрия и упарио т л вают под вакуумом. Остаток в виде соеди масла взбалтывают в изопропаноле/этиловом эфире и кристаллизуют из изопропанола/изопропилового эфира (20:80) и получают 2-(4-ацетоксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид, который очищают хроматографированием, где R т.пл. 84-86,5 С. 20 и

Пример ы 3-8. Предлагае)жм способом получают: ще м а . 2- (4-метоксипирролидин-2-он-1-ил) - сутст

-ацетамид, т.пл. ° 104-109 С; 2,4-д

2- (4-аллилоксипирролидин-2-он-1- 25

-ил)-ацетамид, т.пл 111-112 С;

2-(4-бензоилоксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид, т.пл.. 155-156 С; этил-(4-бензоилоксипирролидин- где R

-2-он-1-ил)-карбоксамид, т.пл. 79- 30 гидри

80 с; ДЕ aII

2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)- вавше пропионамид, т..пл. 98-100 С; . общей этил-(4-оксипирролидин-2-он-1-HJI)вЂ,ацетамид, т.пл. 84-86 C

П .р и м е р 9. 2-(4- щетоксипирролидин-2-он-1-ил)-этиловый эфир ук-

;сусной кислоты, или об

К раствору, содержащему 2 r 2-(4-oKcHIIHppoJIH+HH-2-Он-1-ил)-этилово- 40 мулы го эфира уксусной кислоты в 20 мл безводного пиридина, добавляют 0,9 мл

ХЛОраНГИДРИДа УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ СМЕСЬ где В оставляют перемешивать при комнатной температуре в течение 10-15 ч и затем . „н, 50 мл воды, содержащей 14 мл концен- и и трированной серной кислоты, вливают в смесь, а затем экстрагированную с этиловым эфиром уксусной кислоты органическую фазу собирают и прбмывают насыщенным водным раствором сер- 50 нокислого аммония, после этого просушивают и подвергают выпариванию до сухого состояния ° Полученный остаток хроматографируют на силикагеле с разбавлением этиловым эфиром. Полу- 55 чают 2 г 2-(ацетоксипирролидин-2- Il .

-он-1-ил) этиловый эфир уксусной кислоты, т.пл. 158 С (при давлении

0 1 мм рт.ст.), Rg 0,36 (разбави- Формул тель — этиловый эфир уксусной кисло- 60 ты).

Формула изобретения

Способ. получения производных пирролидина общей формулы о .1 К) (СН2)Ä- Сам.

11 2

Мй — водород, С2-С -ацил, насыщенный илй ненасыщенный С(-С -алкил)

3 и R — одинаковые или различные и представляют собой водород, С -С -алкил; . — целое число 0-2, и ч а ю шийся тем, что нение общей формулы

Н0 Сааб о (Ск))„- СоаК

С -СЭ-алкил; имеет укаэанное значени6, ргают нагреванию в coîòâåòñòâóâ- протонном растворителе в привии воды, полученное при этом икетопроиэводное общей формулы (СН2)„- Саай имеет указанйое значение, руют комплексным гидридом в среротонного растворителя и образоеся при этом 4-оксипроизводное фор улы На и О У

1 ) (С11))„- воок имеет указанное значение, рабатывают аммиаком или моно-, замещенным амином общей форя,,»

R) и R> имеют указанные значения исключением, что оба одноврене могут быть водородом, ченный амид переводят извест-, риемами:в целевой продукт, ачала переводят в соответствуюпроизводное общей формулы

) (6Z2) ОООЙ вЂ” С2-С -ацил, насыщенный или

) ненасыщенный С -С -алкил)

R имеют указанные значения, м обрабатывают аммиаком или или дизамещенным амином общей

К)

Н12

И2 где R u R имеют укаэанные значения. источнйки информации, принятые, во

: внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 243516, кл. С 07 D 201/02, 1969.