Способ получения лактамов

 

О П И С А ) -е И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 566521

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

1891143/ (22) Заявлено 27.08. 75 (21) /2056246/

/2168158/04 (23) Приоритет02.03.7332) 03.03.72

30.08.74 (31) Р.2210166.2 (33) ФРГ (51) М. Кл.

С 07 3 207/24

С 07 Э 211/2 »

//А 61 К 31/445

Государственный комитет

Совета Министров СССР ео делам изобретений и открытий (531,:.УДК 547.745.07;

;547. 824. 07 (088.8) (43) Опубликовано 25,07,771»юллетень № 27 (45) Дата опубликования описании 16.08.77

Иностранцы

Иварс Граудумс, Хейнрих Мюктер и Эрнст Франкус (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Хеми Грюненталь ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМОВ со о! М вЂ” СН вЂ” С

80z I (сй )„; х

СО ,N — Сн — С 0

SÎi I (GHg) N-R

Предлагаемый способ получения новых лактамов обшей формулы

) де j7 — водород или алкил с 1-3 атомами углерода; .

rn = 244, которые могут найти применение в качестве лекарственных соединений.

Полученные соединения являются новы ми, они обладают лучшими фармацевтическими свойствами по сравнению с аналогами, например с 3-(о-сульфобензимидо) пиаеридиндноном-2,6 (1) . При этом соединения обшей формулы I обладают незначительной токсичностью.

Способ получения соединений общей формулы Z основан на известной реакции (2) н заключается в том, что соединения общей формулы где w имеет указанные значения; к и у — различные и означают оксиили аминогруппу, или У обозначает амино« группу,, а Х вЂ” атом галогена и аминоl5 группа может быть замешена радикаломЯ, причем Л имеет указанные значения, подвергают циклизации при 20- 110 С. о

Предпочтительно процесс вести в присутствии конденсируюших средств, в качестве которых используют хлористый тионил, хлористый ацетил, пентахлорид фосфора или уксус ный анги дри д.

При значении Х-галоген, процесс ведут в присутствии органических или неорганических оснований, например аммиака, 566521

55 ацетата или карбоната натрия, щелочных алкоголятов или аминов..

При этом амин может служить дополнительным растворителем, но можно применять также такие растворители, как бензол или толуол или спирты. Реакция протекает как при комнатной температуре, так и при повышенной температуре.

Соединение обшей формулы IT или оцио из его функциональных производных можно получить, например, каталптическим

I гидрированием; оС -(о-сульфобензимидо)Сд - циановой кислоты или ее сложногг эфира. При этом не требуется выделять соединение обшей формулы П . Образующийся при гидрировании сырой продукт

М может подвергаться, замыканию цикла при

"однокомпонентной реакции".

Для обработки .реакционного раствора можно проводить разбавление водой и извлечение соответствующими органическими растворителями такими как простые эфиры, углеводороды, галоидные углеводороды и другие, но можно также отгонять примененный растворитель и очищать остающийся как остаток продукт реакции повторной кристаллизацией.

Соединения обшей формулы Х содержат, ассиметрический замешенный атом углерода и могут поатому находиться в оптичес ки активных формах.

Изобретение распространяется на рацематы и оптически активные соединения и способы их получения.

Пример 1. 10 г этилового эфира

oC. -(о-с:ульфобензимидо) -о-амииоаалериановой кислоты растворяют в 250 мл этанола и нагревают в автоклаве в течение

3 час до 150 С. После охлаждения отсао сывают и остаток перекристаллизовывают.

Получают таким образом 3-(о-с;ульфобензимидо)-пиперидон-2 с т.пл. 246-248 С, о выход 45% от теоретического, Найдено, 7 С 51,32; 51,29; Н 4,41;

4,51; . N 9,83; 10, 10.

Вычислено, %: С 51,5; П 4,32;

И 10,00.

ИК-спектр (КВ 1", прессованный) см, N Н(ассоциированная) 3200, 3080; — С=О (циклический имид, 5-членный)

1740; -С= . О (лактам, 6-членный) 1690; .фенильное кольцо 1590, 1495; — 60а

-(асимметричная) 1330; -Я 0 -(симмет» ричная) 1 185.

ИК :пектр (раствор x .îðîôîðìà), см

N Н (неассопиированная ) 3400; — С=О (циклический имид, 5-члегный) 1740;

-С=О (лакт .л, 6-членный) 16 90; фениль20

60 ное ядро 1600, 1490, - 602 -(асимметричная) 1340, Указанный атиловый эфир с -(о-сульфобензимидо)-о-аминоь алериановой кислоты, примененный в качестве исходного продукга, получают следующим образом, 51,5 г этилового эфира ос -бром- g - циано— масляной кислоты растворяют в 150 мл абсолютного диметилфорйамида и смешивают с 51,5 г высушенной натриевой соли ими да о-сульфобензойной кислоты.

При перемешивании реакционную смесь нагревают в течение 45 мин до 110 С. о

После охлаждения доливают до 600 мл воды и акстрагируют несколько раз эфиром, Соединенные эфирные растворы сушат над сульфатом магния и фильтруют, Растворитель удаляют путем отгонки в вакууме.

Маслянистый остаток после. растворения в 120 мл абсолютного атанола и охлаждения дает этиловый афир — +.-(о-сул фобензимидо)- -цианомасляной кйслоты с т. пл. 67-71 С Выход составляет 45% от теоретического.

Найдено, lo С 52>20; 51,84; Н 4,10;

4,40;, И 8,5 9; 8,6 9.

Вычислено, !o. .С 52,20; Н 4Ä38;

М 8,70, ИК-с:пектр, см: -С=- и (валентные колебания) 2250, -С=О (циклический амид, 5-членный) 1750, -С=О (сложный эфир)

1 750.

14 г этилового афира оС -(о-сульфобензимид)- g - цианомасляной кислоты ра створяют в смеси 2,5 мл концентрированной серной кислоты и 240 мл ледяной ук сусной кислоты, смешивают с 1 г окиси .п.,атины и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощения водорода катализатор отсасывают, фильтруют и отгоняют растворитель путем пере1онки в вакууме максимально при 40 С. Остаток растворяют о в 90 мл абсолютного этанола. При стоянии при охлаждении кристаллизуется, суль» фат этилового эфира -(о-сульфобензи миде)-о-аминовалериановой кислоты в виде белых крчсталлов с т.пл. 165-167 С, выход 93% от теоретического.

Найдено, А: С 40,10; 39,76; Н 4,86;

4,51; М 15,13.

Вычислено, %: С 39,60; Н 4,75;

N 15,08.

14 г этого соединения растворяют в

120 мл дистиллированной воды и обрабатывают гидрокарбонатом калия, акстрагируют хлороформом, сушат над сул фатом магния и удаляют растворитель путем пе566521

1О регонки в вакууме. Остаток перекристаллизовывают иэ абсолютного этанола.

Таким образом получают этиловый эфир оС -(о-сульфобенэимидо)- Д - аминовалериановой кислоты в виде белых кристаллов, выход 6 г. Вещество плавится при 182 183оС с разложением.

Найдено, %: С 51,82; 51,74; Н 5,20;

529; g 966.

Вычислено, %: С 51,60; Н 5,56;

g 9,84.

Пример 2. 37,5 г монометиламида аС -(о-сульфобензимидо) о -6)эомвалериа новой кислоты растворяются в 400 мл хсилола. При добавке 14,2 г этилдиизопропиламина нагревают смесь 2 час до температуры флегмы., После охлаждения (в данном Случае после сгущения,) производят фильтрование. Остаток перекристаллизовывается из н -бутанола. Получают

1 — метил:-3«(о ульф обе нэими до ) пи пери дон-2 о т.пл. 160-162 С выход 71% от теоретического.

Найдено,%: С 53,28; 52,89; Н 4,75

4,51; g 9,88; 9,77. ,Вычислено, %: С 53,10; Н 4,80;

Н 9,53, Инфракрасный спектр, (КВ црессованный)

1 см.:, С=0 (циклический имид, 5-членный)

1735; -С О. (лактам, 6-членный) 1670; фенильное ядро 1595, 1500; - 80 »

-(асимметричная, удлинение) 1335;

g0 -(симметричная, удлинение) 1180,.

Пример 3. 28,4 г амида сС " (о-сульфобензоимидо)- g окаимасляной

35 кислоты растворяют в 250 мл ксилола и нагревают на водоотделителе несколько часов до температуры флегмы.

После осаждения теоретического коли40 чества производят охлаждение и получают (в данном случае после сгущения) 3-(о-сульфобензоимидо) пирролидон-2 в виде белых кристаллов. После перекристаллизации из,в -бутанола соединение имеет пл 21 9-223 оС

Найдено, %: С 49,18; 49,53; Н 3,74;

4,04;,К 11,08; 10,83.

- Вычислено, %. С 4 9, 70; Н 3, 79; . Н10,52, Инфракрасный анализ (КВ t прессованный), см: Н Н (ассоциированная) 3350, 3400; -С=О (циклический имид, 5-член« ный). 1755; -С=О (лактам, 5-членный)

1710; фенильное ядро 1590, 1490;

- 60 q -(асимметричная, удлинение) 1 330;

60 > -(симметричная, удлинение) 1185.

Пример . 4. 33,4 г гидрохлорида ос -(о-сульфобензимидо)- Д -аминовалериа новой кислоты суспендируют в 200 мл аб- щ солютного диоксана и смешивают с 13 т тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до окончания выделения соляной кислоты до 80 С, При охлаждении получают о

3-(о-сульфобензимидо) пиперидон-2, после перекристаллизации из нбутанола выход 67% от теоретического. Продукт является идентичным веществу, полученному по примеру 1.

Гидрохлорид oC»(.î-сульфобензимидо)- Д -аминовалериановой кислоты, примененный в качестве исходного продукта получают в результате 6 час перемешивания этилового эфира с -(о-сульфобензимидо)-о -аминовалериановой кислоты, с концентрированной соляной кислотой при 8090оС. Кислота плавится при 165-168 С при разложении.

Найдено, %: С 42,55;!42,83; Н 4,53;

4,72; Н 8,31; 8,34; СР- 10,08; 10,15.

Вычислено, %: С 43,15; Н 4,52;

8,38; СЯ 10,58.

Пример 5. 33,4 г гидрохлорида д -(o-сульфобензимидо)- Д -аминовалериановой кислоты суспендируют в смеси 150 мл уксусного ангидрида и 15 мл тионилхлорида-и перемешивают при комнатной температуре. Первоначально суспендированное вещество переходит при этом в раствор. Черезнекотороевремявыпадает ос -(о-сульфобензимидо) пиперидион-2 в виде белых кристаллов. Продукт идентичен веществу, чолученному по примеру 1, Пример 6. Опыт проводят, как описано в примере 5, и применяют в качестве средства конденсации уксусный ангидрид. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 час при 60-70 С. При охлажо денни получают с -(о-сульфобенэимидо) пиперидон-2, идентичный полученному по примеру l.

Формула изобретениа

l. Способ получения лактамов обшей формулы со

I ысн — e o

30 I I (сн ) g — к. где Р» водород или алкильный радикал с 1-3 атомами углерода; ги = 2+4, 566521

Составитель P. Марголина

Техред М. Левицкая Корректор А. Лакида

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1838/49 Тираж 553 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113О35, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличаюшийс я тем, чтосоеаинеиие обшей формулыгде rrf имеет указанные значения;

Х и У - различные и означают окса» или аминогруппу или У обозначает1ами ногруппу, а Х - атом галогена и аминб группа может быть замещена радикалом

Я, причем Я имеет указанные значения, подвергают циклизации при 20-114оС, 2. Способ, по и,. 1, о т л.и ч а юшийся тем, что процесс ведут в при сутствии конденсируюших средств.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве конденсируюших средств используют хлористый тионил, хлористый ацетил, пентахлорид фосфора или уксусный ангидрид.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с м тем, что при значениях Х-га» логен процесс ведут в присутствии opi àнических или неорганических оснований.

1О 5. Способ по пп, 1 и 4, отличаю

m и и с я тем, что в качестве оснований используют аммиак, ацетат или карбонат натрия, шелочные алкоголяты или амины, Источники информации, принятые во вни.

15 думание при акспертизе:

1. Патент США ¹ 3314960, кл.

260-261, 1967.

2. Робертс 0., Касерио, М., Основы органической химии", М., Мир, 1968, ч. 2, с. 68,