Способ получения производных аминобензоциклогептена или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

{61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 230776 {21) 2382454/23-04

{23) Приоритет — {32) 28.07. 75

{31) 7523499 {33) Франция

Опубликовано250879. Бюллетень % 3 I

Дата опубликования описания 280879

СОюз СОВВтскни

СОЦНЭПНСТНЧЕСНЙМ

РЕСПУ6ЛИН! 68212!

С 07 С 87/40

Государственный ком нтет

СССР по делам нзобретеннй н открытн и () ИЖ 547.233. .07(088.8) Иностранцы

Люсьен Неделек, Андре Пьерде, Клод Домон и Иари-Элен Канненжессер (Франция) Иностранная фирма Руссель-!оклаф (Франция) P3) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИ ЗВОДНЫХ

АМИНОБЕНЗОЦИКЛОГЕПсЕНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ х — (Q, Изобретение относится к способу получении новых производных аминобейзоциклогептена общей формулы I

1 а!

Ь

Х N 2 где Х вЂ” водород, хлор, бром, иод< находящиеся в положении 2 или 4;

Y — водород или вместе с Е двойная связь;

Z — водород или вместе с Y двойная связЫ

R — водород;

Н! водород алкил С! СЬ алки лен С -С, R> — алкил С!-С>, алкилен Са-Св или R< и R> образуют вместе с N насыщейный гетероцикл, содержащий 4-6 атомов углерода, имеющий в случае необходимости другой гетероатом или замещенный С, -Са—

-а:.;<илом, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известны различные производные аминобензоцик: огептена, получаемые . при реакции аминирования и восстановленин (I), однако отсутствуют какиелибо сведения о способе получения соединений общей формулы 1, обладающих ценными свойствами.

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных соединений и получение соединений общей

Формулы I, обладающих фармакологической активностью.

Сущность предложенного способа за— ключается в том, что соединения общей Формулы 1Х где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином

NHR R, где R< и RZ имеют указанные

I значения, обычно в органическом растворителе, таком как бензол или этанол, в полученном соединении общей формулы III

R

Х Х в восстанавливают кетонную группу обычно комплексным гидридом металла, например боргидридом натри я, полученное

682121 соединение подвергают дегидратации при температуре кипечия реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот илн кипячением в гексаметаполе, образующийся целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, при необходимости гидрируют в 5 присутствии катализатора, например палладия на носителе °

Пример 1. Хлоргидрат 7-диметиламино-б,7-дигидро(5Н)бензоциклогептена. 10

А. Смешивают 8 г 7-диметиламино-5-гидрокси-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5H) бензоциклогептена и 80 см диоксана нагревают с обратным холодильйиком, прибавляют 16 смь 18 н. раствора серной 15 кислоты, кипятят в течение 30 мин, прибавляют 80 смз диоксана и кипятят еще в течение 30 мин, охлаждают, устанавливают рН выше 10 прибавлением концентрированного раствора гидрата 20 окиси аммония, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают соленой водой, затем сушат и упаривают досуха. Остаток хроматограФируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цик .огексан — этиловый эфир уксусной кислоты — триэтиламин (7-3-1) и получают 3,6 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире. Прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают выпавший хлоргидрат, перекристаллизуют из изопропанола и получают 2,8 г целевого продуктау т.пл. 172 С. 35

Найдено, Ъ С 70,0; Н 8,2; N 6,3;

СР 15,8.

С, Н, СЕМ.

Вйчислено В С 69 78; Н 8 10

К 6,25; С2 15,84. 40

Исходный 7-диметиламино-5-гидрокси-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5Н) бенэоциклогептен получают следующим образом.

Б . 7-диметиламино-5-оксо-б, 7, 8, 9тетрагидро (5Н ) бен зоциклогептен.

Растворяют 7 г 5-оксо-б, 7-дигидро (5Н)бензоциклогептена в 70 см этанола, прибавляют 12,2 r бензольного раствора диметиламина (33 вес. Ъ), перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают досуха. Получают 8,7 г целевого сырого продукта.

В. 7-диметиламино-5-гидрокси-б,7, 8,9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептен.

8,7 г полученного продукта растворяют в 435 см этанола, прибавляют раствор 8,7 г борогидрида натрия в

87 см> воды, перемешивают в течение

1 ч 30 мин при 20 С, выливают на ледяную воду, насыщают хлористым нат- 60 рием, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 8 г целевого продукта, используемого на следующей о5 стадии .

Пример 2. Хлоргидрат 7-диметиламино- б, 7, 8, 9-тетрагидро (5Н ) бензоциклогептена.

Смешивают 11,2 г 7-диметиламиноб, 7-дигидро(5Н)бензоциклогептена, полученного согласно способу, описанному в примере 1, 800 см. метанола и

11,2 г палладия на угле (10% Pd/ÐÍ/ ) и выдерживают в атмосфере водорода в

2 течение 30 мин. После поглощения теоретического количества водорода смесь фильтруют и упаривают досуха фильтрат.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - бензол — триэтиламин (8-2-1), и полу ают 4,1 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире и прибавляют насыщенный раствор соляной ,кислоты в эфире, фильтруют и кристаллизуют продукт из смеси этиловый эфир уксусной кислоты — хлористый метилен.

Получают, 4,3 r целевого продукта; л 210îC

Найдено, Ъ: С 68,9; Н 8,9; С 15,9

N 6,3.

cf3 820 CeN.

Вычислено, В: С 69, 16; Н 8, 93;

Се 15, 70; N 6,20.

Пример 3. Хлоргидрат 7-диметиламино-9-фенил-б, 7-дигидро (5Н) бензрциклогепт ен.

Смесь 29,1 г 7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-б, 7, 8, 9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептена и 290 см диоксана нагревают с обратным холодильником в атмосфере ине;.тного газа, прибавляют 60 смз 18 н. раствора серной кислоты, перемешивают в течение

3 мин, а затем охлаждают, прибавляют лед, устанавливают рН выше 10 при помощи концентрированного раствора окиси аммония, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензолтриэтиламин (10-1) и получают 20, 2 г целевого продукта в виде основания.

4 r полученного продукта растворяют в 600 см3 этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают хлоргидрат. После перекристаллизации в изопропаноле получают 3,6 r целевого продукта1 т.пл. 270 С.

Найдено,Ъ| С 76 2; Н 7,4; СР 11 6;

N 4,8.

C(g Hp С0 >.

Вычислено,В: С 76,1; Н 7, 39;

С0 11,82; N 4,66.

Исходный 3,7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро(5H)— бензоциклогептен получают следующим образом.

Охлаждают до 0- плюс 5 С в азоте раствор 1,2М фениллития,добавляют в течение 1 ч 1 мин раствор 1,1ь г /-682121

-диметиламино-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро(5H)бензоциклогептена, полученного аналогично примеру 1А, в 488 см3 этилового эфиРа ° Перемешивают в течение 2 ч при 0-плюс 5 С, а затем медленно прибавляют при 0 — плюс 15 С

120 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, а затем 100 смЗ воды. Декантируют, промывают водой эфирный слой, сушат и получают 29,4 г сырого целевого продукта.

Пример 4. Хлоргидрат 7-диметиламино-5-фенил-б, 7, 8, 9-т етрагидро (5EI) бензоциклогептена.

Растворяют 5 r 7-диметиламино-9-фенил-б, 7-дигидро (5Н) бензоциклогептена, полученного в примере 3, э

250 cM этанола, прибавляют 5 г палладия на угле (10% Pd/GEI/ ) и перемеши в ают в атмосфер е водорода при

20 С до окончания поглощения. Фильтруют, упаривают Фильтрат досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (9-1-1) и получают О, 52 г изомера А (5Н экваториальный) и

2,9 г изомера В (5Н аксиальный) целевого продукта э виде основания.

Приготовление хлоргидрата изомера А.

Растворяют 0,47 г изамера А в

50 см этилового эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире ° Отсасывают хлоргидрат и перекристаллизовывают его из смеси этилового эфира уксусной кислоты и хлористого метилена и получают 0,44 г целевого продукта; т .п. 166 С .

Найдено,Ъ: С 75,4; Н 8,1; С8 11,6;

N 4,5.

С„Н, СЕЫ.

Вычислено, Ъ: С 75,59; Н 8,01

СР 11, 74," N4,,63.

Приготовление хлоргидрата изомера В.

Поступают аналогично исходя и з

2,8 г изомера В, и получают 2,9 г целевого продукта; т.пл. 202 С.

С„ц Н24 СЕИ.

Найдено,Ъ: С 75,8; Н 8,1;СР 11,9;

N 4,6.

Пример 5. Хлоргидрат 7-метиламино-б, 7-дигидро f 5H ) бензоциклогептена.

Нагревают с обратным холодильником смесь 50 r 7-метиламино-5-гидрокси-б, 7, 8,9-тетрагидро (5Н) бензоциклогептена и 500 см диоксана, затем вводят в течение 30 мин 50 см 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 1 ч, охлаждают, доводят до

РН 10 прибавкой концентрированного гидрата ок-: è аммони я, н асыщают сернокислым аммонием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают соленой водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси

65 кремния, элюируя смесью хлористый метилен — метанол — триэтнламин(95-5-2) и получают 22,8 г целевого продукта в виде основания.

Продукт растворяют в 50 смЗ этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты и отсасывают образовавшиеся кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола. Получают 18 г целевого продукта; т.пл. 215 С.

Найдено,Ъ: С 68,8; Н 7,7; Ср 16,8;

N 6,4.

С!2 Н 32 Сри.

Вычислено,В: С 68,72; Н 7,69;

С1 16,91; N 6,68.

Хлоргидрат 7-метиламино-б, 7- дигидро (5Н)бензоциклогептена может быть разделен на era оптически активные изомеры следующим образом.

Хлоргидрат обрабатывают 2 н. Раствором едкого натра и полученное основание подвергают взаимодействию с левовращающей дибензоилвинной кислотой.

После фильтрования и обработки едким натром, а затем соляной кислотой получают целевой правовращающий хлоргидрат; т пл. 213 C; fck) +135 5

+ 2,5 (с = 0,9Ъ, метанол) .

Полученный фильтрат обрабатывают правовращающей дибензоилвинной кислотой, а затем обрабатывают согласно описанному способу и получают целевой леэовращающий хлоргидрат; т.пл ° 213 С; (gl) о -138,5 2,5 (с = 0,9Ъ, метанол).

Исходный 7-метиламино-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро(5Н) бензоциклогеп-, тен получают следующим образом.

7-метиламино-5-оксо-б, 7, 8, 9-т етрагидро (5Н ) бен з оциклогепт ен .

40 г 5-оксо-8, 9-ди гидро f 5Í) бензоциклогептена растворяют в 400 смЗ этанола, прибавляют раствор 22,7 г монометиламина в 160 смЗ бензола, перемешивают к:. течение 2 ч 30 мин, концентрируют досуха и получают 47, 5 r сырого продукта.

7-метиламино-5-гидрокси-б,7,8,9тетрагидро(5Н)бензоциклогептен.

47,5 г полученного продукта растворяют в 2,4 л этанола, медленно прибавляют раствор 47,5 r гидроборида натрия в 475 см воды, перемешивают в течение 2 ч, концентрируют до 500 смз, выливают в 2 л соленой воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой соленой водой, сушат и упаривают досуха. Получают 50 г сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии °

Пример б. Хлоргидрат 7-метиламин о-б, 7, 8, 9-т етра гидр о (5Н ) бен э оци клогептен а.

Смешивают 3,. 4 г 7- метиламино-б, 7дигидро (5H) бензоциклогептена, полученного в примере 3, 200 смЗ этанола

682121

50 и 3 4 г палладия на угле(10% Pd/ОН/ ), гидрируют до окончания поглощения водорода, фильтруют, отгоняют в вакууме растворитель и получают 2,9 r целевого продукта в виде основания.

Растворяют его в 300 см эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отсасывают образо вавшиеся кристаллы, перекристаллиэовывают их из смеси этиловый эфир уксусной кислоты -метанол (8-2) и получают

2,6 r целевого продукта; т.пл. 270 С.

Найдено Ъ| С 67 9; Н 8 5; С 16,7;

N 6,6, С, Н„СОН.

Вычислено,%: С 68, 07; Н 8, 57;

СР 16,74у N 6,62, 15

Пример 7. Хлоргидрат 7-метиламино-9-фенил-б, 7-ди гидро (5Н )бензоциклогептена.

4, 62 г 7-метиламнно-5-фенил-5гидрокси-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5Н) бенз о- 20 циклогептена растворяют в 90 см диоксана, нагревают с обратным холодильником, прибавляют 9,2 ñì 18 н, раствора серной кислоты, кипятят в течение 15 мин, охлаждают, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой соленой водой, сушат и выпаривают досуха, хроматографируют на двуокиси кремния, элюи- З( руя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (2-8-1), а затем хлороформ-метанол-триэтил,амин(95-5-1) и получают 3,3 г целевого продукта в виде основания.

Растворяют его в 500 см эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отсасывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают их из изопропанола и получают 2, 3 г целевого продукта; т пл. 244 С °

Найдено,%: С 75,4; Н 7,2;СР 12,2;

N 4,7.

С„, Н„c

Вычислено, Ъ: С 75,63; Н 7,05;

С 12,40 N 4,90, Исходный 8, 7-метиламино-5-фенил-5-гидрокси-б, 7, 8, 9-т етрагидро (5H ) бензоциклогептен получают следующим образ ом.

Растворяют 10, 8 г 7-метиламино-5-оксо-б, 7,8,9-тетраi идро.(5Н) бензbциклогептена в 200 см толуола, прибавляют 440 смз 1,35 М раствора фенилбромидмагния в толуоле (полученного, исходя из 26, 76 r магния, 105 см бромбензола, 600 см тетрагидрофурана и 600 смз толуола), нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч в атмосфере инертного газа, охлаждают, медленно прибавляют при максимум 15 С 200 см воды, насыщенной хлористым аммонием, фильтруют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты <9-1), смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-тризтиламин (2-8-1) и смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (95-5-10) и получают 8,7 г целевого продукта в виде смеси двух изомеров.

Пример 8. Хлоргидрат 7-метил- амин о-5-фенил-б, 7, 8, 9-т етрагидро(5Н) бензоциклогептена.

Смешивают 2, 47 г 7-метиламино-9-фенил-б, 7-ди гидро (5H ) б ен з оциклогепт полученного промежут очно, 130 смЗ этанола и 3, 67 г палладия на угле (10% Pd/OH/, . Выдерживают в атмосфере водорода до окончания поглощения, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Остаток хроматографируют и концентрируют фильтрат досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бенз ол-этиловый эфир уксусной кислотытриэтиламин (4-6-1) и получают 1, 82г целевого продукта в виде основания.

Растворяют его в 250 см З этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают их из изопропанола и получают 1, 35 r целевого продукта; т.пл. 265 C.

Найдено,В: С 75,0; Н 7,9; СР 12,5;

N 4,6.

С,z Н СР N.

Вычислено,Ъ: С 75,10; Н 7,70;

СР 12,31; N 4,86

Пример 9. Хлоргидрат 2- и

4 -хлор-7-мет илами но-б, 7-ди гидро (5H ) бензоциклогептена.

Нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником смесь 41,5 г 1- и

3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6, 7, 8, 9-тетрагидро (5H) бензоциклогептена и 800 см 2 н. раствора соляной кислоты, охлаждают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Срганический слой промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол - триэтиламин (8-2-1) и получают 14, 1 r целевого продукта в виде основания, состоящего из смеси 2-хлор- и 4-хлоризомеров. Эти изомеры разделяют хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол - триэтиламин (95-5-1) и получают 8,7 г изомера

4-хлор и 2,5 г изомера 2-хлор.

Хлоргидраты этих изомеров получают в эфире прибавлением насыщенного эфира раствора соляной кислоты и выделяют 1,5 г хлоргидрата изомера

2-хлор после перекристаллизации из изопропанола (т. пл. 195 C) и 9,6 г

682121

Вычислено, %: С 59,03; Н 6, 19;

CE29,04; N 5,74.

Исходную смесь 1- и 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б,7,8,9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептенов получают следующим образом.

Смесь 1- и З-хлорбензосуберонов.

400 г бензосуберона растворяют в 1600 см% 1,1,2,2-тетрахлорэтана и при 0 С в течение 20 мин добавляют

797 r хлористого алюминия, затем добавляют при 20 С в течение 5 ч 16бсм конденсированного хлора и оставляют на ночь. Смесь медленно выливают при

17 С в смесь вода — лед — соляная кислота, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой соляной кислотой, а затем водой и кислым углекислым натрием, сушат, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя бензолом. Получают 217 г целевой смеси изомеров.

Смесь 1- и 3-хлор-б-бромбензосуберон.

Нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин смесь 656 r дибрусида меди и 3200 см этилового эфира уксусной кислоты, затем с обратным холодильником и в течение 1 ч вводят раствор 328 г смеси изомеров, полученной в 1600 см хлороформа, кипятят в течение 3 ч и, заново прибавляя 151 г дибромида меди, охлаждают, фильтруют, промывают фильтрат соленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают 465 r сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии.

Смесь 1- и 3-хлор-5-оксо-8,9-дигидро(5H)бензоциклогептенов.

465 r полученной смеси растворяют в 5 л диметилформамида и прибавляют

459 г карбоната лития и 459 r бромид лития. Нагревают при 110 С в течение

2 ч 30 мин, охлаждают, фильтруют, разбавляют хлористым метиленом, промывают раствор =оленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают

397 г сырого целевого продукта.

Смесь 1- и 3-хлор-5-оксо-7-метиламино 6,7,8,9-тетрагидро(5H) бензоцик логептенов.

Перемешивают в течение 2 ч смесь

100 г полученного по примеру 15 продукта, 500 см этанола и 200 см1 насыщенного раствора монометиламина в этаноле, выпаривают растворитель, извлекают остаток 1 л этилового эфира уксусной кислоты, экстрагируют

1 н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислый слой едким натром и экстрагируют этиловым эфиром уксус ной кислоты. Промывают соленой водой

20

25 хлор гидр ат а из омера 4-хлор (т.гщ. 225 С) .

Найдено,%: С 59,1; Н 6,4;С1 29,2;

N 5,7, (изомер 2-СР ) С, Н СР N.

45 а

65 органический слой, сушат его и упаривают досуха. Получают 67,2 г сырого маслянистого целевого продукта.

Смесь 1- и 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б,7,8,9-тетрагидро(5Н) бензоциклогептенов.

67,2 г полученного продукта растворяют в 2 л этанола, вводят раствор

67, 2 г боргидрида натрия в 8.00 см> воды, выдерживают при 20 С в течение 4 ч при перемешивании, прибавляют 2 л этилового эфира уксусной кислоты, дек антируют, концентрируют органический слой до 1 л, экстрагируют

2 н . раствором соляной кислоты, подщелачивают кислый слой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Упаривают досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты -метанол-триэтиламин (8-1-1) и получают 41,5 г целевого продукта.

Пример 10. Хлоргидрат 4-хлор-7-метиламино-б, 7-дигидро (5Н)— бензоциклогептен а.

Растворяют 14 г 1-хлор-5-гидрокси— 7-метил амино-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5H )бензоциклогептана в 280 см гексаметилфосфотриамида, нагревают в течение 50 мин при 220 С, концентрируют до 50 см, охлаждают, прибавляют 500 см> воды и льда, затем прибавляют концентрированный гидрат окиси аммония до рН 10, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой водой и сушат. Концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью этиловый эфир уксусной кислоты — метанол триэтиламин (95-5-10) и получают

2,2 г целевого продукта в виде основания.

2, 19 г основания растворяют в

260 см этилового эфира, прибавл яют (2 см насыщенного соляной кислотой эфира, отсасывают хлоргидрат, перекристаллизовывают его в смеси метанол — этиловый эфир уксусной кислоты и получают 2,1 г целевого продукта; т.пл. 228 С.

Найдено,%: С 58,9; Н 6, 3; СЕ 28,7;

N 5,7, С< Н С(И.

Вычислено, %: С 59, 02; Н 6, 19;

CP 29,04; N 5,73, Исходный 1-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5H) бензоциклогептен получают аналогично примеру 5, причем хлсрирование ведут при 0 С и получают изомер 1-хлор.

Продолжают синтез идентично описанному .

Пример 11. Хлоргидрат 7-этиламино-б, 7-дигидро (5Н) бензоциклогептен .

Растворяют в колбе с обратным холодильником 2, 3 г 7-этиламино-5oc.—

11 6821

-гидрокси-б, 7, 8,9- тетрагидро(5Н)бензоциклогептена в 46 смэ диоксана и прибавляют 4, б см 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение

30 мин, концентрируют до 15 смэ, охлаждают, прибавляют 100 смЗ ледяной воды, а затем концентрированного

5 гидрата окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха. Пспучают 1,85 г целевого продукта в виде основания. 10

Растворяют б, 32 г 5-оксо-8, 9-дигндро(5Н)бензоциклогептена в 40 смз этанола, прибавляют н течение 5 мин раствор 8 г N-метилпиперазина в

80 см3 этанола, перемешивают н течение 4 ч при 20 С, упаривают досуха, растворяют н 0,5 н. Растноре соляной кислоты, промывают раствор зтиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавкой концентрированного гидрата окиси аммония, зкстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаринают растноритель. Получают 8,8 г целевого продукта.

7-(4-метилпиперазин-1-ил) -5-гидрокси-б,7,8 9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептен.

8,8 г полученного продукта растворяют н 88 см зтанола и 8,8 смЗ воды при 22-26 С и н течение 20 мин прибавляют 8,8 r боргидрида натрия, перемешивают в течение 1 ч при 20ОС, выпаривают э т ан ол, прибавляют воду, экстрагнруют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают

9 г сырого целевого продукта. Полученный продукт состоит из смеси изомерон 5 и 5Р-ОН.

Основание растворяют в 5 смЭ насыщенного раствора соляной кислоты в этилоном эфире уксусной кислоты, отсасывают хлоргидрат, перекристаллиэ о- 15 вывают его в смеси метанол - этило.вый эфир уксусной кислоты и получают

1, 7 г целевого продукта; т.пл. 180 С, НайденорЗг C 69,8; Н 8,3у СЯ 15,9;

N 6,2, С Ну, Сгн, Вычислено, Ъу С 69,78у Н 8,11у

CP 15,85у И 6,26, После обработки в описанных условиях изомера 5Р-ОН получают соответствующий продукту т.пл. 180 С.

Исходные Sd.-ÎH и 5Р-ОН 7-этиламино-б, 7р8,9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептены получают следующим образом. оргидрат 7-этиламино-5-оксо-бр7,8 9-Te pä läðo(5Н)бензоциклогептена.

Растворяют 4,74 г 5-оксо-8,9-дигидро(5Н)бензоциклогептена в 20 смз этанола, прибавляют 20 смз раствора этиламина в этаноле (13%), перемеши- 35 вают в течение ЗО мин при 20 С, упаривают досуха, остаток извлекают метанолом и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в метаноле. упаривают растворительр остаток растворяют в ацетоне и отсасывают полученные кристаллы, получают 5,2 г целевого продукта; т.пл. 212 С.

Найдено,Ъу С 65,2у Н 7,8; С1 15,1;

N 5р8- 45

С„Н Сг ИО.

Вычислено,%: С 65,12; Н 7,57;

CO 14 79; N 5 84.

7-этиламино-5-гидрокси-б,7,8,9тетрагидро(5Н)бензоциклогептен.

Растворяю" 0,96 г полученного про5О дукта в=ар".еси 10 сМ> зтанола и 2 смэ

2 н.. раствора едкого натра, затем медленно прибавляют 1 г боргидрида натрия и перемешивают в течение

30 мин при 20оС. Прибанляют 30 см воды, выпаривают этанол, охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом.

Промывают водой органический слой, сушат его и упаринают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом эфире и отсасывают полученные кристаллы.

Получают Ор5 r 9 -ОН изомера целевого продукта; т.пл. 131 С.

Полученные маточные растворы после кристаллизации упаривают досуха и 65 получают 9,4 г с<.-0H изомера целевого продукта в аморфном виде.

Пример 12. Дифумарат 7-(4-метилпипераэин»1-ил)-6,7-дигидро(SH)бензоциклогептена.

Растворяют 9 г 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-гидрокси-б,7,8,9-тетрагидро(5н)бенэоциклогептена в 180 смэ диоксана, нагревают с обратным холодильником и прибавляют 18 смз18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 30 мин, концентрируют, охлаждают до 20 ср прибавлшот 100 смэ смеси вода - лед, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, цодщелачивают водный слой, прибавляя концентрированный гидрат «киси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой и выпаривают растворитель. Получают 6,2 r целевого продукта в виде основания.

Основание растворяют в 80 смЗ метанола, прибавляют б г Фумароной кислоты, кристаллизуют в течение нескольких часов, отсасывают кристаллы, перекристаллизовывают их из метанола и получают 9 г целевого продуктау т.пл. 210 С.

Найдено,Ъ: С 60,6; Н 6,4; N 5,7.

Сд Hgg Ng O8 °

Вычислено,%: С 60,75; Н 6,37;

N 5,90, Исходный 7- (4- метилпиперазин-1-ил) -5-гидрокси-б, 7, 8, 9-тетрагидро (5H) бензоциклогептен получают следующим образом.

7-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро(5H)бензоциклогептен.

68212

Пример 13. Хлоргидрат 7-аллиламино-б,7-дигидро(5Н)бензоциклогептена.

Растворяют 6,2 г 7-аллиламино-5-гидрокси-б,7,8,9-тетрагидро(5H) бензоциклогептена в 124 смэ диоксана при кипячении, прибавляют 12,4 смз

18 н. раствора серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в ,течение 30 мин. Охлаждают, концентрируют до 40 см>, прибавляют 100 см> ледяной воды, промывают водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают

4,5 г целевого продукта в виде основания.

Основание растворяют в 5 смэ этилового эфира уксусной кислоты и прибавл яют при 15-20О С насыщенный раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты. Затем выпаривают растворитель, кристаллизуют остаток из изопропанола, перекристаллизовывают его из метилэтилкетона и получают 3,6 r целевого продукта; т.пл. 148 С.

Найдено,Ъ: С 71,2; H 7,9; CC 14,8;

С< Н„ CE N.

Вычислено, Ъ: С 71, 32; Н 7, 69;

СР 15,04; N 5,94.

Исходный 7-аллиламино-5-гидрокси-б, 7, 8,9-тетрагидро (5H) бензоциклогеп- 35 тен получают следующим образом.

Хлоргидрат 7-аллиламино-5-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро(5Н)бензоциклогептена.

Растворяют 6,33 r 5-оксо-8,9-ди- 40 гидро(5Н)бензоциклогептена в 30 см этанола, затем прибавляют раствор

4,6 г аллиламина в 46 см3 этанола, перемешивают в течение 1 ч при 20 С и упаривают досуха. Полученное масло 4 растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты, при бавл яют н асыщенный раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают кристаллы и получают 7,3 г целевого продукта; т.пл. 170 С.

7-аллиламино-5-гидрокси-б, 7, 8, 9тетрагидро(5И)бензоциклогептен.

7,3 г полученного продукта растворяют в 73 см этанола и 7,3 см воды, охлаждают и прибавляют в течение

30 мин при 15 С 7,3 г боргидрида натрия. Перемешивают в течение 1 ч при

20 С, нейтрализуют соляной кислотой, а затем подщелачивают прибавлением концентрированного едкого натра. Вы- 60 пари вают э тан ол, при бавл яют воду, экстрагируют хлористым метиленом, промыв ают водой ор ган и ческий слой, сушат и упаривают досуха. Получают

6, 2 г целевого продукта. Полученный

1 14 продукт представляет смесь 5Ф- и 5Д

-ОН изомеров.

Пример 14. Фумарат ди-(7— (пирролидин-1-ил) -6, 7-дигидро (5H ) бензо) циклогептена.

Смесь 5 г 5-гидрокси-7- (пирроли дин-1-ил ) -6, 7, 8, 9-тетрагидро (5H ) бензоциклогептена и 5 r безводного кислого сернокислого калия перемешивают

5 мин при 220 С. Охлаждают до 25 С, добавляют воду, промывают эфиром, подщепачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Получают

3,3 г сырого продукта.

3, 3 г полученного продукта растворяют в 25 см > изопропанола и прибавляют 870 мг фумаровой кислоты. Нагревают до растворения, а затем выдерживают 2 ч при 20 C, отсасывают, промывают изопропанолом, а затем эфиром.

Получают 1,75 г целевого продукта; т.пл. 200 С.

Найдено,Ъ: С 75,0; Н 8,2; N 5,1, С о Н>е М, С1На 04

Вычислено, Ъ: C 75,24; Н 7,80„

N 5,16.

Исходный 5-гидрокси-7- (пирролидин—

-1-ил ) -6, 7, 8, 9-тетрагидро (5Н ) бенз оциклогептен получают следующим образом.

5-оксо-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8, 9-тетрагидро(5H)бензоциклогептен.

Растворяют 7,9 г 5-оксо-б,7-дигидро(5Н)бензоциклогептена в 30 смЗ этанола и прибавляют раствор 7,1 r пирролидина в 30 см> этанола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, упаривают досуха и получают 11,5 г целевого продукта.

5-гидрокси-7-(пирролидин-1-ил)—

-6,7,8,9-тетрагидро(5H)бензоциклогептен.

11, 5 r полученного продукта растворяют в 11, 5 см этанола и 11, 5 см воды, охлаждают до 10 С и медленно прибавляют 5,75 г боргидрида натрия.

Перемешивают в течение 1 ч при 20 С, выпаривают этанол и прибавляют 100см3 воды. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упари— вают досуха. Получают 11,35 r целевого продукта.

Пример 15. Хлоргидрат 2—

-хлор-7-метиламино-б,7-дигидро(5Н)бензоциклогептена.

Нагревают с обратным холодильником раствор 3,7 г 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б,7,8,9-тетрагидро(5H)бензоцнклогептена в 37 см диоксана, прибавляют 7, 4 смЗ концентрированной серной кислоты, кипятят в течение

20 мин, охлаждают до 20 С и прибавляют 50 см воды, а затем подщелачивают прибавлением раствора едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 3,5 г продукта, ф ор мул а и з об рет ени я

Rj к"

Н2 где Х вЂ” в одор од, хл ор, бром, и од, находящиеся в положении 2 или 4;

Y — водород или вместе с 2 двойная связь;

2 — водород или вместе с У двойная связь;

R — водород;

R — водород, алкил С -С, алки1 лен С -C>,.

R — алкил С -Сз, алкилен С -Cs и или R u R вместе с N образуют йасыщенный гетероцикл с числом атомов углерода

4-6, имеющий в случае необходимости другой гетероатом или замещенный С, -C -алкилом или их солей, отличающийся тем,что соединение общей формулы II

15 68212

I который растворяют в 5 см этилового эфира уксусной кислоты. При 10 С при-. бавляют раствор газообразного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 3,3 r цег евого продукта (т. пл. 195 C), ко- 5 торый идентичен продукту, описанному в примере 5.

Исходный 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6, 7, 8, 9-тетрагидро f 5Н ) бензоциклогептен получают следующим обра- 10 эом.

3-хлор-5-оксо-8, 9-дигидро (5Н ) бенэоциклогептен.

Раствор 7, 1 г 3-хлорбензосуберона в 10,5 см диметилформамида прибавляют при 80 С в течение 10 мин к 12 r пербромида пиридина в 10 см диметил3

Формамида, выдерживают при 80 С в течение 15 мин, вводят э этот раствор в течение 20 мин при 120 С смесь

7 см> диметилформамида, 12, 4 г карбон ат а ли ти я и 10 г бромида ли ти я.

Выдерживают при перемешивании при

120 С в течение 2 ч 20 мин, охлаждают до 50 С, выливают на смесь

60 см воды, 120 r льда и 23 см соЪ ляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, Фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 7 г целевого сырого продукта.

ЗО

Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремни я, элюируя смес ью ци кло ге к с ан — эт ило вый э фир уксусной кислоты (8-2) и перекристало лизовывают Hs эфира; т.пл. 55 С. 35

Хлоргидрат 3-хлор-5-оксо-7- метиламино-6 7, 8, 9-тетрагидро(5Н ) бенз оциклогептана.

При 20 С прибавляют 60 см 5 н. этанольного раствора. монометиламина 40 к раствору 9 г полученного продукта в 50 смэ этанола. Перемешивают в течение 1 ч, упаривают досуха,,растворяют в 1 н. растворе соляной кислоты и промывают эфиром. Охлаждают до 10 С, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют-и упаривают досуха.

Получают 7; 6 г продукта, который растворяют в 5 смз метанола. Охлаждают до 10 С, прибавляют раствор га зообразного хлористого водорода в этиловом эФире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 4,6 r целевого продукта) т.пл. 218 С.

3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6, 7, 8, 9-тетрагидро (5H) бензоциклогептен.

Суспензию 4,6 r полученного продукта в 100 см воды охлаждают до

10 С и прибавляют раствор едкого н ат ра Эк стра гируют хлористым мети- б5 леном, сушат и упаривают досуха. По1 16 лучают 4 rмаслянистого продукта,,которые растворяют в 40 см этанола и

4 см> воды. Затем прибавляют при

20еС 2 r боргидрида натрия и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч.

Упаривают досуха, извлекают хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Промывают изопропиловым эфиром и nonywamT 3, 7 о целевого продукта; т.пл. 90 С.

Пример 16 . Фумарат 2-хлор-7-диметиламино-6, 7-ди гидро (5Н ) бензоциклогептена.

4,7 г хлоргидрата 2-хлор-7-метиламино-6,7-дигидро(5H)бензоциклогептена, полученного в примере 11, вводят в 47 см З ацетонитрила. Прибавляют

7,7 смз 403-ного водного раствора формальдегида, а затем 4,5 г цнаноборгидрида натрия. Перемешивают

15 мин при комнатной температуре, прибавляют уксусную кислоту до рН 7, перемешивают 45 мин при комнатной температуре и упаривают досуха э вакууме.

Получают 2,6 г 2-хлор-7-,диметил— амино-6 7-дигидро(5Н)бенэоциклогептена в виде масла.

Прибавлением Фумаровой кислоты э метаноле получают 3,3 г фумарата

2-хлор-7-диметиламийо-6, 7-дигидро— (5Н)бензоциклогептена; т.пл. 160 С.

Найдено Ъ: С 602 Н 60; Н 4,1;

CC 10,7.

С э Н 5 СЕЯ, С Н404 (мол.вес 337,795).

Вычислено, 5: С 60, 44; Н 5,97; и 4,14> СЕ 10,50.

Способ получения производных амин о 6ен з оци кло ге пт ен а общей формулы

682121 полученное соединение подвергают дегидратации при температуре кипения реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот или кипячением в гексаметаполе, образующийся целевой продукт выделяют в свободном

5 виде или в виде соли, при необходимости гидрируют в присутствии катализатора, например п,.лладия на носителе.

Источники информации, принятые во

10 внимание при экспертизе

1. BezocycIocepteues and hetего—

cycIic anaIogs as poteutiaI drunks Z.

VeideIek, M. Protina,CoIIect. Czech.

Chem. Commun. 1971, 36, Р 4, 1611.

О где Х имеет укаэанные значения, подвергаютт в з аимодействию с амином

NHR R2, в полученном соединении общей формулы III х

Н

RZ где X, R „и R имеют укаэанные значения, восстанавливают кетонную группу, Заказ 4939/54

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул . Проектная, 4

Ссставитель A. Анисимов

Редактор Т. Загребельная Техред Э.Чужик Корректор Ю. Макаренко