Способ получения производных эритромицина или их солей

 

н

<и>682134

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6I) jl,0ïîëHèTåëüíûé к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 060476 (2 I) 2343016/23-04

07.04.75 (23) Приоритет — (32)

14.02.76

С 07 Н 17/08

Р 2515075. 8

Р 2606030.0

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 25. 08.79.Бюллетень ¹ 31

Дата опубликования описания 30.08.79 (53) УДК 547. 455.07 (088. 8) Иностранцы

Роланд Майер, Эбергард Войтун, Бернд Ветцель, Вольфганг Ройтер, Ганнс Гет и Уве Лехнер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Д-р Карл Томз ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

3 . 3

К-СН

3 (И)

CHç

3 3

Ж но

CH

R-CH

2 з о сн (а) @ з

ОН

ОСН

Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

lG

Это достигается путем синтеза укаэанных соединений, основанного на известной реакции конденсации (1) .

Предложенный способ получения производных эритромицина общей формулы

I а или I б где R означает оксигруппу, феноксигруппу, фенилалкоксигруппу с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, оксиалкокси-, алкоксиалкокси-, диалкиламиноалкокси- или алкоксикарбонилалкоксигруппы с 1-4 атомами углерода в алкиленовой части и 1-3 атомами углерода в алкильной части меркаптогруппу, фенилмеркаптогруппу, замешенную или незамещенную метил-, метокси-, этокси-, изопропокси- или пропоксигруппами, фенилалкилмеркаптогруппу с

1-3 атомами углерода в алкиленовой части, неразветвленную или разветвленную алкилмеркаптогруппу с 1-5 атомами

682134 углерода, циклогексилмеркаптогруппу, оксиалкилмеркапто-, диалкиламиноалкилмеркапто-, алкоксикарбонилалкилмеркапто- или цианоалкилмеркаптогруппы каждые с 1-3 атомами Углерода в алкиленовой и алкильной частях, аминогруппу общей фоРмУлы — ИВ Вэ, где R и R> 5 одинаковы или различны и означают атомы водорода, фенильные группы, фенилалкильные группы с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем 10 алкильные группы вместе с находящимся между ними атомом азота образуют 5— или 6-членное моноциклическое,гетероциклическое кольцо, которое может иметь

f дополнительный атом кислорода или серы или атом азота; ацилоксирадикал

О

П общей формулы К - С вЂ” 0-, где Й4 означает неразветвленную или разветвлен-ную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, бензиловую или фениловую группы; амидогрунпу общей формулы—

ИН-CO-R+, где R означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, незамещенную или эамещенную одним или двумя атомами галогена или цианогруппой, фенилалкильную группу с 1 — 3 атомами

УГлерода в алкиленовой части, незамещенную или замещенную в Фениловом ра- ЗО дикале одним или двумя атомами галогена или метоксигруппой и в алкиленовой части — атомом галогена, феноксиалкильный радикал с 1-3 атомами уг лерода в алкиленовой части, фенилал- 35 кениловую группу с 2 — 4 атомами углерода в алкениленовой части, Фениловую группу, замещенную или незамещенную одним или несколькими метиловыми, окси-, метокси- или нитрогруппами или 4О атомами хлора; пиридиловую, фуриловую, фторфуриловую или тиеииловую группы;

N — фенилкарбамоиловый радикал, карбоксамидометилоксирадикал общей Форму 1б

45 - >-C-СН -О- где В и р

R7 один аковы или различны и оз н ачают метиловую, этиловую, пропиловую или изопропиловую группы1 диалкилфосфоновую группу общей Формулы (Я О) = P — > где В означает нераз6 Е

О

S5 ветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, сульфонаминовую группу общей формулы

-NH-S0>-R>, где R> означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода или 6О неэамещенный, или замещенный алкильной группой с 1-3 атомами углерода фениловый радикал, или.сульфогруппу общей формулы -SOg R Q где R< — алкильная группа с 1-3 атомами углеро-. да или незамещенная, или замещенная алкильной группой с 1-3 атомами углерода фениловая группа, или их солей с неорганическими или органическими кислотами заключается в том, что эритромициламин общей формулы II

СК

0 (И1 з

Н ск, ОН

ОСН, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III

В,-сН -с

Н где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В случае, если используют соединение формулы III, где R означает свободную или монозамещенную аминогруппу, то эти аминогруппы защищены отщепляемой группой, Реакцию проводят обычным для данных соединений способом предпочтительно в растворителе или суспендирующем агенте при температуре 0-150 С. В качестве растворителя или суспендирующего агента применяют предпочтительно полярные растворители, такие как вода, спирты, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, а также смеси этих растворителей. Для проведения реакции выгодно, если альдегид общей Формулы

III на месте образуют из соответствующих исходных веществ. К подобным исходным продуктам относятся, в част-. ности, ацетали общей формулы оа, К вЂ” СИ -СН

ОВ. 1Й (lV) где В имеет указанное значение и R и R4 оДинаковыЕ или различНые, означают алкильные группы, причем R и Rq вместе с находящимся между ни0ми радикалом С

Н 0членное кольцо.

Для образоваНия альдегида общей формулы III из ацеталей общей Формулы IV пригодны кислоты, в частности ионообменники. Если R в общих формулах III или IV означает свободную или монозамещенную а.миногруппу, то эта аминогруппа перед реакцией с эритромицилаы:ком защищена отщепляемой

682134 6 и т.пл, 145-148 C (разл ° ); выход 57Ъ от теоретического;

II продукт конденсации N-(фенилацес- тил) аминоацетальдегида и эритромициле амина; т.пл. 132-138 С (разл .); выход

48% от теоретического;

5 продукт конденсации диоутиламиноацетальдегида/эритромициламина; т.пл, 123-128 C (разл.); выход 63% от теоретического; и- продукт конденсации пирролидинаце- )О тальдегида/зритромициламина; т.пл.

129-132 C (разл.); выход 68% от теоретического; продукт конденсации пиперидиноацел тальдегида/эритромициламина; т.пл.

120-125 С (разл.); выход 43% от теоретического; продукт конденсации (N-бензил-N-метил)аминоацетальдегида/эритромициламина; т . пл. 11 8-12 1 С (разл. ); выход 51Ъ от теоретического; продукт конденсации метиламиноацет тальде гида/зри тромициламина; т. пл. в, 134 — 137 С (разл.); выход 62% от теоретического;

25 продукт конденсации N-(2-хлорацетил)аминоацетальдегида/эритромициламина; т.пл. 195 †2 С (разл.); выход

69% от теоретического; группой, которую по окончании реакци снова отщепляют. В качестве защитных групп пригодны известные н химии пе тидов защитные группы иэ аминовой ки лоты, например бен зилоные, три тилоны или карбобен зоксигруппы.

Соединения общих формул I а или

I б можно переводить в их физиологич ски переносимые кислотноадди тинные соли г неор га н ич ес ки)ли или ор ганиче с кими кислотами . В качестве кисло г)р годны, например, соляная, бромистово дородная, серная. уксусная, лимонная лаурилсерная кислоты.

Пример 1, Продукт конденсации из гликольальдегида и эритромици амина.

42 г зритромициламина и 4,2 г гли кольа яьцегица в 600 мл абсолютного этанола размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После упа ринания этанола остаток поглощают н

500 мл горячего ацетонитрила. Во вре мя охлаждения выделяется 35 г (79% о теоретического) бесцветных крглсталло ксторые сув)ат н вакууме при 80 С; т.пл, 210 †2 С (разложение).

Найдено, Ъ: С 60,00. Н 9,32;

N 3,58

С ЗЧ Н72 Иа043 (глол. вес 777,0)

Вычислейо, Ъ: С 60,30; Н 9,35;

N 3,61

Аналогично получают следующие сое- 30 динения (процесс проводят при 10—

60 С): продукт к онден саци и и з н-буток си— ацетальдегида и эритромициламина о

I т.пл. 92-90 С (разл. ); выход 43Ъ от 35 теоретического

) продукт конденсации бен зилок сиацетальдегида/эритромициламина; т. пл.

96-100 С (разл.); выход 54Ъ от теоретич еского; 40 продукт конденсации феноксиацеталь— дегида/эритромициламина; т . пл . 1 16—

122 С (разл. ); выход 48Ъ от теоретического; продукт конденсации метилсульфонил-45 ацетальдегида/эритромициламина; т.пл.

179 С (разл.); выход 59% от теоретического; продукт конденсации и-толилсульфонилацетальдегида/ эритромициламина; т.пл. 158 С (разл.); выход 73% от теоретического; продукт конденсации N-(бензоил) аминоацетальдегида/эритромициламина; т.пл. 148-153 C (разл.); выход 66Ъ от теоретического;

55 продукт конденсации N- (o-метоксибензоил) аминоацетальдегида/эритромициламина; т.пл. 148-150 С (разл.); выход 72% от теоретического; продукт конденсации N-(о-хлорбен60 зоил ) аминоацетальдегид/эритромициламина; т.пл. 150-160 С (разл.); выход 79% от теоретического; продукт конденсации N-(o-толуил) аминоацетальдегида/эритромициламина; продукт конденсации N-(2,2-дихлорацетил)аминоацетальдегида/эритромициламинаг т.пл. 144 †1 С (разл.); выход

79Ъ от теоретическогог продукт конденсации N-("-цианоацетил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 174 †1 С (разл.); выход

47% от теоретического; продукт конденсации N-{капроил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 125 †1 С (разл.); выход

52% от теоретического; продукт конденсации N((2-бром †2-фенил) -ацетил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 117-121 С (разл.); выход 59% от теоретического; продукт конденсации N-(2-феноксиацетил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 120 †125 (разл.); выход 43Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(2-(о-хлорфенил)ацетил)ами:оацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 135-140 С (разл.); выход 55Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(2-(о,о -дихлорфенил)ацетил)аминоацетальдегида . и эритромициламина; т.пл. 132-136 С (разл.); выход 63% от теоретическогог продукт конденсации N-(2-(и-метоксифенил)ацетил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 138-145 С (разл.); выход 62Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(о,о -диметоксибензоил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 145 †1 С

{разл.) 1 выход 77Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(м,м,и-триметоксибензоил)аминоацетальдегида и

682 134 эритромициламина; т. пл. 184-186о С (разл.); выход 51Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(п-метоксибензоил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 140-145 С (разл.); выход 49Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(и-толуил) 5 аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 150-155 С (разл.); выход

48Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(п-нитробензоил)аминоацетальдегида и эритромицил )0 амина; т.пл. 148-150 С (разл.); выход 73Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(2-фторфуроил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл . 134-138 С (разл.); выход 78Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(2-тиеноил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 150-152 С (разл.); выход

74Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(никотиноил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл..154-156 С (разл,); выход

63Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(циннамоил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 150 С (разл.); выход 65о от теоретического: продукт конденсации N-(о-оксибензоил)аминоацетальдегида и эритромицил амина; т.пл, 220-223 С (разл.); выход 30

59Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(и-толилсульфонил) аминоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 143-149 С (разл,); выход 68Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(метилсульфонил)аминоацетальдегида и эритромициламина; т,пл. 135-140 С (разл.); выход 56Ъ от теоретического; продукт конденсации пропиониламиноацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 137-140 С (разл.); выход 51Ъ от теоретического; продукт конденсации пивалоиламиноацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 122-126 С (разл,); выход 48Ъ от теоретического.

Пример 2, Продукт конденсации иэ метоксиацетальдегида и эритромициламина.

2,3 г (0,03 моля) эритромициламина и 1,2 r (0,01 моля) метоксиацетальдегиддиметилацеталя в 20 мл диоксана и 2 мл воды перемешивают с

12. г дауэкса 50 w при комнатной температуре. По истечении 6 ч ионообмен- 55 ник отфильтровывают и промывают диоксаном. Фильтрат выпаривают и остаток хроматографически очищают на колонне (основная окись алюминия, степень активности 3, хлороформ/метанол 6Q

40 .: 1) . Фракцию со значением R

0,6 выпаривают и путем обработки простым эфиром/петролейным эфиром доводят до кристаллизации, Получают

0,8 г (33% от теоретического) бесцвет-65 них кристаллов с т.пл. 191 С, Найдено, Ъ: C 60,63; Н 9,48

N 3,60

С Н N 0„(мол. вес 791, 05)

Вйчислейо, Ъ: С 60,73; Н 9,43;

N 3,54

Аналогично получают при 10-60 С следующие соединения: продукт конденсации (2-метокси) этоксиацетальдегида и эритромициламина из (2-метокси)этокоиацетальдегиддиэтилацеталя и эритромициламина; т.пл. 95-100 С; выход 63Ъ от теоретического; продукт конденсации (2-окси)этоксиацетальдегида и эритромициламина из (2-окси)этоксиацетальдегиддиэтилацеталя и эритромициламина; т.пл, 95-98 С; выход 68Ъ от теоретического; продукт конденсации (карбэтокси) метоксиацетальдегида и зритромициламина из (карбэтокси)метоксиацетальдегиддиэтилацеталя и эритромициламина; т.пл. 105-110 С; выход 57Ъ от теоретического; продукт конденсации N-(ацетил)аминоацетальдегида и эритромициламина из

N-(ацетил)аминоацетальдегиддиметилацеталя и эритромициламина; т.пл. 143О

147 С; выход 493 от теоретического.

Пример 3. Продукт конденсации из метилтиоацетальдегида и эритромициламина.

1,3 г (0,008 моля) метилтиоацетальдегиддиэтилацеталя в смеси из 20 мл диоксана и 4 мл воды перемешивают с

4,0 г амперлита ИК-120 (Н-форма) в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют раствор из

3,0 r (0,004 моля) эритромициламина в 10 мл диоксана и реакционную смесь размешивают edge в течение 4 ч при этой же температуре. Ионообменник отфиль тровывают и промывают диоксаном. Фильтрат упаривают, маслянистый остаток поглощают простым эфиром, раствор фильтруют и добавляют петролейный эфир до начала кристаллизации. Белый мелкокристаллический продукт отсасывают, промывают, смесью из простого и петролейного эфиров и высушивают, Выход 2,5 г (80Ъ от теоретического); т.пл, 100-105 С. (разл.);

Найдено, Ъ: С 59,18; Н 9,461

N 3,20; S 4,18

С40Н74И О, Я (молеsec 807,11)

Вычислейо, Ъ: С 59, 52; Н 9., 24;

N 3,47; S 3,96

Пример 4. Продукт конденсации из карбэтоксиметилтиоацетальдегида и эритромициламина, B эмульсию иэ 13 г (0 055 моля) карбэтоксиметилтиоацетальдегиддиэтилацеталя в 130 мл воды добавляют 55 г амберлита ИК-120 (Н-форма), и в течение 4 ч тщательно размешивают при комнатной температуре. Прозрачный раствор отфильтровывают от ионообмеыника, насыщают поваренной солью и

4 раза (ка:;,дьп1 раз с 100 мп простого

682134 10 эфира) энстрагируют. После сушки сульфатом натри я раствори тель отгоняют, Остающийся альдегид хроматографически чистый и используют его для дальнейшей реакции в сыром виде.

Выход 7,6 г (85k от теоретического) ° 5

5, 5 г (0,0075 моля) -;.Ритромициламина и 7,5 r (0,45 моля) карбзтоксиметилтиоацетальдегида растворяют в 50 мл метанола и в течение 24 ч размешивают при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме остается темно-коричневое масло, из которого путем обработки смесью из хлороформа и простого эфира отделяют темноокрашенные побочные продукты. РаствоР Упа-)5 ривают, светло-коричневый жидкий остаток поглощают хлороформом, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат смешивают с простым эфиром до начинающейся кристаллизации. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают на нутче, промывают простым эфиром и высушивают.

Выход 6„2 г (64% от теоретического); т.пл. 150-155 С (разл.);

Найдено, %: С 59,01; Н 9,06;

N 3,11; S 3,54

С43Н Х С)„+ S (мол,вес 879, 14)

Вычислено, Ъ | С 58,75; Н 8,94;

N 3,19; S 3,.65

Следующие соединения получают ана- 30 логично примерам 3 и 4: продукт конденсации тиогликольальдегида и эритромициламина; т.пл. 120125 С (разл,); выход 73% от теоретического; 35 продукт конденсации фенилтиоацетальдегида и эритромициламина; т ° пл.

117-120 С (разл.); выход 77% от теоретического; продукт конденсации и-метилфенил- 4() тиоацетальдегида и эритромициламина; т.пл, 110-112 С (разл.); выход 80% от теоретического; продукт конденсации о-метоксифенилтиоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 107-110 С (разл.); выход 73% от теоретического; продукт конденсации бензилтиоацетальдегида и эритромициламина; т.пл, 100-105 С (разл.); выход 74% от теоретического; продукт конденсации (3-фенил)пропилтиоацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 99-103 С (разл.); выход 68% от теоретического; 55 продукт конденсации изопропилтиоацетальдегида и эритромициламина; т. пл. 100-115 C (разл. ); выход 57Ъ от теоретического;

60 продукт конден сации н-пентилтиоацетальдегида и эритромициламина; т, пл.

107-112 С (разл.); выход 66Ъ от теоретического; продукт конденсации циклогексилтиоацетальдегида и эритромициламина; т. пл, 100-105 Ñ (разл. ) > 53% от теоретического; продукт конденсации (2-окси)зтилтиоацетальдегида и эритромициламина; т ° пл. 114-117 С (разл.) > выход 72% ат теоретического; продукт конденсации (2-диэтиламино) этилтиоацетальдегида и эритоомициламина; т.пл, 103-108 С (разл,) I выход 79% от теоретического; продукт конденсации (2-карбметокси) этилтиоацетальдегида и эритромициламина; т.пл, 118-121 С (разл); выход

72Ъ от теоретического; продукт конденсации цианометилтиоацетальдегида H эоитромициламинаt т.пл. 120-125 С (разл.); выход 80% от теоретического.

II р и м е р 5. Продукт конденсации из ацетилгликольальдегида и эритромициламина.

2,3 r (0,003 моля) эритромициламина и 1,1 г (0,006 моля) ацетилгликольальдегиддиэтилацеталя в 20 мл диоксана и 2 мл воды перемешивают с 12 г дауэкса 50 ж при комнатной температуре .

По истечении б ч отфильтровывают ионообменник и промывают диоксаном.

Фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографией на колонне (окись алюминия — основная, степень активности

3, хлороформ/метанол 4 : 1) . Фракция со значением R y = 0,6 упаривают и путем обработки хлороформом/эфиром доводят до кристаллизации. Получают

2,4 г бесцветных кристаллов с т.пл.

105-110 С.

Найдено, %: С 60,83; Н 9,05;

N 3,12

С4 Н7aN20

Вычислено, %: С 60, 55; Н 9, 20;

И 3,36

Пример 6. Продукт конденсации из бензоилгликольальдегида и эритромициламина.

2,3 г (0,003 моля) эритромициламина и 1,0 г (0,006 моля) бензоилгликольальдегида в 60 мл абсолютного диоксана размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, После угаривания диоксана остаток поглощают в хлороформе и добавляют простой эфир, Выделяются 0,8 г бесцветных кристаллов которые сушат при 20 С в вакууl о ме; т.пл. 110-115 С (разл.);

Найдено, Ъ: С 62,95; Н 8,42;

N 3,35

Сщ Н ь N O 4 (мол. вес 881, 08)

Вычислейо, %: С 62,70; Н 8,69;

И 3,18

Пример 7, Продукт конденсации из диэтилфосфоноацетальдегида и зритромициламина.

2„3 г (0,003 моля) эритромициламина и 1,4 r (0,,006 моля) диэтилфосфоно-. ацетальдегидадиметилацеталя в 20 мл диоксана и 2 мл воды размешивают с

12 r дауэкса 500 w при комнатной тем,пературе. По истечении 6 ч отфильтро682134 вывают ионообменник и промывают диоксаном. Фильтрат смешивают с водой до начинающейся кристаллизации. Белый продукт отсасывают, промывают водным диоксаном и сушат. Выход 1,4 r (52% от теоретического); т,пл. 110-113 C (разл.) °

Найдено, %: C 57,21; Н 9,19;

N 3,08

С43НВ Ы Ою Р (мол.вес 897,11)

Вычислейо, %: С 57,50; Н 9,10;

N 3,12

Следующие соединения получают аналогично примерам б и 7: продукт конденсации бутирилгликоль альдегида и эритромициламина; т.пл.

65 С; выход 63% от теоретического; продукт конденсации фенилацетилгликольальдегида и эритромициламина; т.пл ° 70-75 С; выход 59% от теоретического; продукт конденсации N-фенилкарбамо- 0 илацетальдегида и эритромициламина; т.пл. 90-95 С; выход 78% от теоретического; продукт конденсации диметилкарбоксамидометоксиацетальдегида и эритроми- 5 циламина; т.пл. 160-165оС; выход 49% от теоретического.

Пример 8. Продукт конденсации из диэтилфосфоноацетальдегида и эрйтромициламина.

23 r (0,03 моля) эритромициламина и 10 r (0,055 моля)диэтилфосфоноацетальдегида перемешивают в 300 мл абсолютного диоксана в течение 24 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток поглощают ,в 150 мл горячего ацетонитрила и раствор смешивают с 750 мл воды. Во время 4 охлаждения выделяется 13 г (43% от теоретического) бесцветных кристаллов, которые сушат в вакууме при 80 С; т .пл . 1.10-113 С (раэл.) .

Формула изобретения

1,. Способ получения производных эритромицина общей формулы I а или 50 б "3 . "з

КО и сК

1 ь-сн4

СК (Ia) 60 сн

0Н

CH OCH

12

СН СН сн з (1Р

0 сн

3 н осн где R означает оксигруппу, феноксигруппу, фенилалкоксигруппу с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовой части, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, оксиалкокси-, алкоксиалкокси-, диалкиламиноалкокси- или алкоксикарбонилалкоксигруппы с 1 — 4 атомами углерода в алкиленовой части и 1 — 3 атомами углерода в алкильной части, меркаптогруппу, фенилмеркаптогруппу, замешеннуюю или незамещенную метил-, метокси-, этокси-, изопропокси- или пропоксигруппами, фенилалкилмеркаптогруппу с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, неразветвленную или разветвленную алкилмеркаптогруппу с 1 — 5 атомами углерода, циклогексилмеркаптогруппу, оксиалкилмеркапто-, диалкиламиноалкилмеркапто-, алкоксикарбонилалкилмеркапто- или цианоалкилмеркаптогруппы каждые с 1-3 атомами углерода в алкиленовой и алкильной частях, аминогруппу общей формулы -NR R3, где

R2 и R — одинаковы или различны и означают атомы водорода, фенильные группы, фенилалкильные группы с 1—

3 атомами углерода в алкиленовой части, алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем алкильные группы вместе с находящимся между ними атоМоМ азота могут образовывать 5- или б-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, которое может иметь дополнительный атом кислорода или серы или атом азота ацилоксирадикал

Н общей формулы  — 0 0- > где R4 означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, бензиловую или фениловую группы; амидогруппу общей формулы — NH — СО - R5, где R5 означает Разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-5 атомами углерода, незамещенную или эамещенную одним или двумя атомами галогена или цианогруппой, фенилалкильную группу с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, незамещенную или замещенную в фениловом радикале одним или двумя атомами галогена или метоксигруппой и в алкиленовой части — атомом галогена, феноксиалкильный радикал с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, фенилалкениловую группу с 2-4 атомами уг13

682134

Н О

О ОЛСН 35 " {и) ОН

ОСН, 3 с альдеги— подвергают взаимодействию дом общей формулы III, О

В,— СН вЂ” С

Ф

-"5

III где R имеет укаэанные значения,.

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Загребельная Техред И.Асталош КорректорР. Лукач

Заказ 4940/55

Тираж 513

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. .Ужгород, ул. Проектная, 4 лерода в алкиленовой части, фениловую группу, замещенную или незамещенную одним или несколькими метиловыми, окси-, метокси- или нитрогруппами или атомами хлора; пиридиловую, фуриловую, фторфуриловую или тиениловую группу;

N-фенилкарбамоиловый радикал, карб- 5 оксамидометилоксирадикал общей формуо

R6 и

N-C CH -0 д, R

2 и

В„ 10 одинаковы или различны и означают метиловую, этиловую, пропиловую или иэопропиловую группы; диалкилфосфоновую группу общей формулы (Ь О)

2 и

О 15 где Re означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 15 атомами углерода; сульфонаминовую группу общей формулы — NH — $0 - R9, где Ry означает алкильную группу с

1-4 атомами углерода или незамещенный 20 или замещенный алкильной группой с

1 — 3 атомами углерода фениловый радикал, или сульфогруппу общей формулы — $0

Reo где R р — алкильная группа с 13 атомами углерода или неэамещенная или замещенна я алкильной группой с

1 — 3 атомами углерода фениловая группа, или их солей отличающийся тем, что эритромициламин общей формулы II

СН3 l4(CH>) " с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

СОЛИ °

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в случае, если используют соединение формулы III где R означает свободную или монозамещенную аминогруппу, то эти амино« группы защищены отщепляемой группой, Приоритет по признакам:

14.02.76 при R — меркаптогруппа, фенилмеркаптогруппа, которая может быть замещена метил-, этокси-, иэопропокси- или пропоксигруппой, фенилалкилмеркаптогруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, неразветвленная или разветвленная алкилмеркаптогруппа с 1-5 атомами углерода, циклогексилмеркаптогруппа, гидроксиалкилмеркапто-, диалкиламиноалкилмеркапто-, алакоксикарбонилалкилмеркапто- или цианоалкилмеркаптогруппа, каждая с

1-3 атомами углерода в алкйльной части; ацилоксирадикал общей формулы

0 и

К вЂ” С-0 — в которой Rp — неразветф

1 вленная или разветвленная алкильная группа с 1-5 атомами углерода, бензильная или фенильная группы, N-фенилкарбамоильный радикал, карбоксамидометилоксирадикал общей формулы

0 п

М-С-СН -0г 2

KoTGPGA Еб H R 7 MQI JT быть одинаковыми или различными, метильная, этильная, пропильная или изопропильная группы или диалкилфосфоновая группа общей формулы (К О) = Р—

Р,2 1 к

О в которой R — неразветвленная или в разветвленная алкильная группа с 1-5 атомами углерода;

07.04.75 при всех остальных значениях радикала R, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CILIA М 3681322, кл. 260-210, опублик. 1974.