Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей

 

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнх

Соцнапнстнческнх

Республик! н)6

К ПАТЕНТУ (8! ) Дополнительный к патенту

{51) М. Кл.

С 07 Н 17/08//

A 61 К 31/70 (22) Заявлено 29,1276 (21) 2342403/ /2433854/23-04 (23) Приоритет06.0476(32) 07.04 ° 75

19.02.76

Р 2515078.1

Р 2606662.6

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий

{$3) УДК 547,07 (088.8) Опубликовано050679. Бюллетень ЭЙ 21

Дата опубликования описания 050679 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роланд Майер, Эберхард Войтун, Бернд Ветцель, Вольфганг Ройтер, Ганнс Гет и уве Лехнер (ФРГ) Иностранная фирма Др.Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) {7.1) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АЛКИЛАМЙНОЭРИТРОМИЦИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕИ снъ м(сии} 2

ЦО

0 с сый

В;с.. н

Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции конденсации соединений, содержащих один или несколько подвижных атомов водорода, с аминами (1), предлагаемый способ получения 9-алкиламинозритромнцинов общей формулы к б-(сн2}„-си — сн — 1(н-е

R2 R1 где Е эритромициловая группа

ы

CliÚ

11 4

R< - водород, неразветвленный или раз ветвленный С< -С З- алкил, алкоксиалкил с 1-3 атомами углерода в алкилене и 1-5 атомами, углерода в алкоксигруппе, фенил, бензил1

R>- водород, оксигруппа, неразветвленный или разветвленный

С -C -алкил, фенил

R3 С -Св-моноалкиламиногруппа

С>-Сн-диалкиламиногруппа, неразветвленная илн разветвленная С2-С4-оксиалкиламиногруцпа, неразветвленная или разветвленная С4-С>-ди-(оксиалкил)-аминогруппа, алкоксиалкил-амино, диалкиламиноалкиламино- или карбалкоксиалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкиле и 2-4 атомами углерода в алкилене, бензиламино-, хлорбензнламннои метоксибензиламийогруппа и — 0 или 1 нли их солей заключается во взаимодействии аминоалкиламиноэритромицина общей Формулы

1(Н 2-{СЫ2 }Р- СН- 6Ы- МН-Е ! (112 1 где Н ° В2, Е и и имеют выщеукаэанные значения, с 1 или 2 молями альдегида общей. Формулы

3 66 714 где R3 — водород, C -C<-алкил, С -С

-окси алкил, фенил, хлорфенил, метоксифенил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил, или карбалкоксиалкил с 1-3 атомами углерода в алкиле и 1-3 атомами углерода в алкилене, в присутствии гидрида металла или активиро- 5 ванного водорода при температуре (-15)-120 С и давлении 1-100 атм с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 10

Реакцию обычно проводят в среде полярно о органического растворителя, такого, как метанол, этанол, диоксан или тетрагидрофуран.

Солеобразование проводят извест- 15 ным образом с применением неорганических или органических кислот, в качестве которых можно назвать, например, соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, лимонную, лаурилсульфоновую, яблочную. Исходные аминоалкиламиноэритромицины получают путем восстановления циан- или нитроалкиламиноэритромицинов общей формулы

W - СН- СН-1tH-Å 25

I i

Я2 Я1 где R«R> и Е имеют вышеуказанные значения; W — циано- или нитрогруппа, активированным водородом, например, 30 в присутствии тонкоизмельченных металлов, таких, как палладий, платина или никель Ренея. Соединения, в которых W — цианогруппа, можно получать путем присоединения ненасыщенных нит- 38 рилов общей формулы

1((!- ССН

Я R1 к эритромициламиí",.

Соединения, в <оторых W — нитро- 40 группа, получают путем присоединения ненасыщенных нитроалкиленов общей формулы

0 % С .

1 45

Я, R1 к эритромициламину.

Исходный эритромициламин можно получать путем каталитического гидрирования оксима эритромицина. 50

Пример 1. N-(2-Нитроэтил)эритррмициламина

7,34 r (0,,01 моль) эритромициламина растворяют в 100 мл абсолютного этанояа., при охлаждении льдом прикапывают 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл эта- * иола. Размешивают 0,5 ч при О С и затем в вакууме отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир — петролейный эфир (1: 3) . Выход 7,8 r (965) g т .пл, 120 С (разл. ) .

Вычислено,Ъ: С 57r97J Н 9 11!

N 5,20. сзэн, Н О„.

4 4

Найдено,Ъ| С 57,60 Н 9,12I

N 4,95.

Аналогично получа:от:

N-((1-Метил-2-нитро)-этил)-эритромициламин, т.разл. 110-115 С, из эритромициламина и 1-нитропропена

N-(2-Нитропропил)-эритромициламин т.разл. 120 С, из эритромициламина и 2-нитропропена

N-((2-Нитро-1-Фенил) -этил) -эритромициламин, т.пл. 145-150 С, иэ эритромициламина и нитростирола

Пример 2. N-(2-Аминоэтил)—

-эритромициламин.

1 г (0,0013 моль) N-(2-нитроэтил)-эритромициламина в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм гидрируют в присутствии 500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода.

Фильтруют и упаривают досуха, хроматографируют на колонне (основная окись алюминия; хлороформ — метанол

10:1) и получают кристаллический продукт., RI. 0,1. ВыХод 600 мг (60В); т.пл. 130-135 С (разл, ) .

Вычислено, Ъ: С 60,20; Н 9,721

N 5,40.

С Н NgOIg (778,05).

Найдено, Ъ | С 60,20 I Н 9,77;

N 5,08.

Аналогично синтетиэируют

И-((2-Амино-1-метил) -этил) -эритромициламин, т.пл. 127-130 С (раэл.)

N-(2-Аминопропил)-эритромициламин, т.пл. 135-140оС (разл.)

N-((1-Фенил-2-амино)-этил)-эритромициламин„ т.пл. 146-150 С (разл.)

Пример 3. N-(3-Аминопропил)-эритромициламин.

1,58 г (0,002 моль) N-(2-цианоэтил)-эритромициламина растворяют в

200 мл метанольного раствора аммиака и в присутствии 1,0 r никеля Ренея в течение 4 ч гидрируют в автоклаве при температуре .90 С и давлении водо " рода 100 атм. После фильтрования в вакууме удаляют растворитель и остаток растворяют в 50%-ной уксусной кислоте. Путем введения сероводорода в содержащий ацетат натрия раствор осаждают сульфид никеля, отсасывают

его, к фильтрату добавляют раствор едкого натра до рН 7,3, три раза экстрагируют метиленхлоридом и экстракт удаляют.Затем подщелачивают раствор до рН 10 и снова экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты соединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, Остаток перекристаллиэовывают из смеси эфир — петролейный эфир "и получают белые кристаллы. Выход 1,16 г (733) 1 т.пл. 120-125 С.

Вычислено,Ъ: С 60,65 Н 9,801

И 5,31.

С40 Н77 НЗО1 (792,08) °

Найдено,Ъ! С 60,50; Н 9,92 )

N 5,22.

Аналогичным методом получают

66 7144

5

N-((3-Амино-2-метил)-цропил)-эритромициламин, т.пл. 115-118 С, иэ

N-(2-цианопропил)-эритромициламина

N-((3-Амино-1-метил)-пропил)-эритромициламин, т.пл. 128-132 С, иэ

N-((2-циано-1-метил)-этил)-эритромициламина

N-((3-Амино-1-фенил)-пропил)-эритромициламин, т,пл. 135-140 С, из

N-((2-циано-1-фенил)-этил)-эритромициламина

Пример 4. N-(3-Диэтиламинопропил)-. эритромициламин. к раствору 0,79 r (0,001 моль)

N-(3-аминопропил)-эритромициламина к 0,09 г (0,002 моль) ацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола"добавляют 0,5 г паллация на угле и в автоклаве гидрируют при температуре 25 С и давлении вод рода 5 атм в течение

17 ч. После отделения катализатора спирт отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, подщелачивайт до

РН 9 добавкой 1 н.раствора едкого натра и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают. После хроматографии на колонне (основная окись алюминияг хлороформ-метанол, 20гl) и отгонки растворителя получают кристаллический продукт. Выход 0,40.г (47Ъ) т пл 146-148оС.

Вычислено,Ъ г С 62,31г Н 10,10;

N 4,95.

С4д НЪ6 03012 (848,19) .

Найдено,Ъг С 62,24;. Н 10,12г

N 4,98.

Аналогичным образом получаютг

N-(3-Диметиламинопропил)-эритромицилаьегн, т.пл. 125-135 С, путем конденсации N-(3-аминопропил)-эритромициламина и формальдегида в молярном соотношении lг2 и восстановления образовавшегося аэометина каталитиI чески активированным водородом при температуре 40 С и давлении 1 атм в течение 25 ч

N-(3-Этиламннопропил)-эритромициламин, т.пл. 100-120 С, путем конденсации N-(3-аминопропил)-эритромициламина и ацетальдегида в молярйой соотношении 1:1 и восстановления полученного аЗометкна каталитически N<- >тивированным водородом при тейперату-" ре 50 С и давлении 50 атм в течение о

6 ч й- (3- (2-Оксиэтиламино) -пропил)-эритромициламин, т. пл.. 133-135 С, путем конденсации N-(3-аминопропил)-эритромйциламина и гликолевого альдегида в молярном соотношении lгl и восстановления полученного азометина каталитически активированным водородом

N-(3-Бутиламинопронил)-эритромициламин, т.пл. 119-123 С .(Разл.), путем конденсации N-(3-аминопропил)эритромициламина и бутиральдегида в молярном соотношении lгl в присутствии каталитически активированного водорода при температуре 120 С и давлении 100 атм в течение б ч

N- (3-Изопентиламинопропил) -эритромнциламин, т. пл. 110-115 С (разл ° ), путем конденсации N- (3-аминопропил)—

- эритромициламина и изовалерианового

5 альдегида в молярном соотношении lsl в присутствии каталиткчески активн-. рованного водорода.

Пример 5. N-.(З-Бензиламинопропил)-эритромициламин. г0 Раствор 0,79 r (0,,001 моль) N-(3-аминопропил)-эритромициламина и

О,ll r (0,001 моль) бензальдегнда в

l0 мл абсолютного метанола нагревают

5 ч с обратным холодильником. Охлаа1 дают до 0 С, добавляют 0,5 г борана натрия и размешивают 15 ч при температуре 25 С и атмосферном давлении.

Метанол удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют три раза 0 метиленхлоридом. Затем 1 н.раствором едкого натра водную фазу подщелачивают до РН 10 и снова экстрагируют три раза метиленхлоридом. Соединенные экстракты сушат сульфатом натрия и

25 упаривают. ТвеРдый остаток перекрис- таллизовывают из смеси эфир — петролейный эфир и получают белые кристаллы. Выход 0,54 г (61.Ъ)г т.пл,.125140 С.

М Вычислено,Ъг С 63,99; Н 9,48>

N 4,76.

С47 Н8 Ж О г (882 207) °

Найдено,Ъ: С 64,14г Н 9,68>

К 4,69.

35 Аналогично получают:

N-(2-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т. пл. 120-130 С, из N- (2-аминоэтил)-эритромициламина

N-(3-(и-Хлор)-бензиламинопропил)40 -эритромициламин, т.пл. 135-142 С (разл.), из И-(3-аминопропил)-эрит ромициламина и п-хлорбензальдегида

В-(3-(и-Метокси)-бензиламннопропил)-эритроьыциламин, т.пл. 13145 136 С (разл ), из п- етоксибенз ьдегида и N-(3-аминопропил)-эритромициламина

N-(2-Бензиламиноэтил)-эритромициламин, т.пл. 120-130 С, из N-(2-аминоэтил)-эритромициламина и бензальдегнда в присутствии борана лития при 30 C

N-(-Бензиламиноэтил)-эритромицил-, амин, т.пл. 120-130 С, из N-(2-амгноо этил) -эритромициламина н бензальде55 гида в присутствии цианборгидрида лития при 40оС

Пример 6. N-(2-(2-этоксиэтнламино)-этил)-эритромициламин.

К раствору 1,64 r (0,002 .моль)

60 N-(2-(2 -зтоксиэтиламино)-этилиден)— .- эритромициламина "в"50 мп мзтанола добавляют .боран натрия при охлаждении льдом до полной конверсии (no данным тонкослойной хроматографии).

Растворнтель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и экстра,, х

; с с

7 667144 гируют метиленхлоридом.. После сушки сульфатом натрия и упаривания целевой продукт очищают хроматографией на колонне (основная окись алюминия метиленхлорид-метанол, 15 1). Выход

0,92 r (56%) 1 т.пл. 124-127 С (разл. )

Вычислено,%: С 62,97у Н 10,20у

N 3,41.

С НИ Н2012 (820,.15) .

Найдено,%> С 63,0бу 1 10,27у

N 3,29.

Аналогично получаЪт

N- (2- (2-Диметиламиноэтиламино)t

-этил)=ритромициламин, т.пл. 127132 С (раэл.), путем восстановления

N-(2-(2 -диметиламиноэтиламино)-этилиден)-эритромйциламина

N-2-(Карбометоксиметиламино)-этил)—

-эритромицилаьян, т.пл. 131-134 С (разл.), путем восстановления N-(2-нарбометоксиметиламнно)-этилиден)—

-эритромициламнна при -15 C разветвленная С4 -С8-ди-(оксиалкил)-аминогруппа, бензиламино-, хлорбензиламино-, метоксибензиламино-, алкоксналкиламино-, диалкиламиноалкиламино- или карбалкок5 сиалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкиле и 2-4 атомами углерода в алкилене; и — 0 или 1, jp иHл и H иHх с оoл е и, отличающийся тем, что аминоалкиламнноэромнцин общей формулы ян -(eH ) — сн — сн — мн-E

2 2 h

15 ! в которой

Е и и имеют вышеуказанные значения, 0 под «ергают взаимодействию с 1 или

2 молями альдегида общей формулы

Формула изобретения к — (ви,)„-(н- Сн-хв-z

Н2

СН

HO

НО

М

Нф-Н2

0 СНз

Е и С 0СН> — водород, неразветвленный-или разветвленный C(-C>-алкил, алкоксиалкил с 1-3 ато- 45 мамй углерода в алкилене и

1-5 атомами углерода в алкок сигруппе, фенил, бензйл водород, оксигруппа, нераз-,. ветвленный или разветвлен- 50 ный С -С -алкил, фенил — С -С -моноалкиламиногруппа, С2-Св-диалкиламиногруппа, неразветвленная или разветвленная С2-С4-оксиалкйламино-,ц группа, нераэветвленная или

Составитель Г.Коннова

Редактор Т.шарганова техред э. Фанта Корректор N. Вигула

«

Эакаэ 3244/48 Тйраж 512 Подписное

ЦНИИПИ Гбсударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

« «Й «.««««« ««««« «м ««м

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

Способ получения 9-алкиламиноэритромицинбв общей формулы где Š— эритромицнловая группа

М(СНЪ) 2

Н

Н в которой

R> — водород, С -С4-алкил, С вЂ,С3I

-оксиалкил, фенйл, хлорфенил, метоксифенил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксиалкил с 1-3 атомами углерода в алкиле и 1-3 атомами углерода в алкилене, в присутствии гидрида металла или активированного водорода при температуре (-15)-120 С и давлении 1-100 атм с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

07.04.75 при R< и R2. — все указанные значения;

Rg — С -Сб-моноалкиламиногруппа, С2-С -диалкиламиногруппа, Неразветвленная или разветвленная С2-С4-оксиалкиламйногруппа, неравветвленная илн разйетвленная С4 -СВ-ди-(оксиалкил)-аминогруппа, бенэиламино-,. хлорбензиламино-, метоксибензиламиногруппа.

19.02.76 при R8 — алкоксиалкилами- но-, диалкиламиноалкиламино- или карбалкоксиалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкиле и 2-4 атомами углерода в алкилене.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1..Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии, И., 1962, с. 180.