Способ получения ацилпроизводных эритромициноксима

 

Оп ИСАНИЕ

664568

Союэ Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 310768 (21) 1262024/23-04 (51) М. Кл. (32) 03.08.67

С 07 Н 17/08

//A 61 К 31/70 (23) Приоритет

Государственный комитет ссср ио делам изобретеинй и открытий (31) P 1540/6 7 (33) Югослави я (53) УДК.547.07. (088,8) Опубликовано 250579. БюллЕтень № 19

Дата опубликования описания 2805.79 (72) Авторы Иностранцы изобретений зринка тамурашев, Габриела Ваздар и слободан цьекич (Югославия) Иностранная фирма

{7l) заявитель плива, фабрика фармацевтических и химических продуктов . (Югославия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОИИЦИНОКСИХА

Йзобретение относится к способу получения новых производных эритромицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение но- 5 вых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции ацилирования (1) .----.-=- 10

Предложен способ получения ацилпроизводных эритромициноксима, заключающийся в том, что зритромициноксим подвергают взаимодействию с хлорангидридом алифатической или аромати- 15 ческой монокарбоновой кислоты общей формулы RCOCt где R — алкил С -Сд или фенил, или с галоидангидридом сложного эфира дикирбоновой кислоты общей формулы CCСО(СН,)„ CGOR, где 20

R — низший алкил q, и — целое число от 1 до 4, в среде инертного органического растворителя и в присутствии соли щелочного металла.

Целевой продукт выделяют извест- 25 ными приемами.

В качестве соли щелочного металла обычно применяют бикарбонат натрия.

Если это ацилирование проводится в инертном, безводном растворителе, Ъ

2 как например ацетоне, при применении эквивалентного количества или небольшого избытка средства ацилирования в присутствии соли щелочного металла прн комнатной температуре, то получают исключительно моноацилпроизводные. При применении небольшого избытка больше двух эквивалентов средства ацилирования в присутствии двухкратного количества соли щелочного металла в том же инертном растворителе при повышенной температуре получают бисацилпроизводные.

П р и и е р 1. Монопропионат эритромициноксима.

К суспензии 5 r (6,67 ммоля) эритромициноксима в 100 мл безводного ацетона прибавляют 2,5 г (29,7 ммоля) бикарбоната натрия, затем добавляют по каплям раствор

0,798 г (8,64 ммоля) пропионилхлорида в 25 мл безводного ацетона в течение часа. Затем еще перемешивают час и реакционную смесь фильтруют к фильтрату прибавляют раствор

2,5 r бикарбоната натрия в 130 мл воды, после этого экстрагируют один раз 100 мл и дважды по 50 мл прастого эфира. Эфирные экстракты сушат

,над безводным сульфатом натрия, 664568

3 фильтруют и простой эфир испаряют досуха в вакууме. Продукт кристалл0зуют из ацетона при прибавлении вовы, Выход 3,92 г (73%), т. пл.

126-129"С.

ВычисЛено,Ъ! С. 59,63; Н 6,02;

N 3,48

С46 Н„В,О,, Найдено,Ъ: С 59,23;,Н 6,18;

0 3,21.

Пример 2. Ионопальмитат эрйтромйциноксима.

)О йз 5 r (6,67 ммоля) эритромицин-". оксима, 2,375 г (8,64 ммоля) пальмитоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 1, 5,2 г (78,8%) монопальмитата,18 т.пл. 88-92ес.

Вйчислено,Ъ-. С 64,47; Н 10,01; и 2,84 с, ".веы о, Найдено, Ъ: С 64,28; Н 10,21;

0 2,48.:

Пример . 3. Ионостеарат эритро:мицййоксима.

Из 5 г (6„67 ммоля) эритромицинохсима, 2,616 г (8,64 ммоля) стеаронл-26 хлорида и 2,5 r бикарбоната натрия получают как описано в примере 1,.

5,24 r (77,49%) моностеарата, т.пл.

74-7Ц©С.

Вычислено,%: С 65,05; Н 10,12; З()

N 2,76

Сван,а, Н,О„

"Найдено, Ъ,: С 65, 32; Н 10, 33;

И 2,91.

Пример 4. Ионобензоат эритро- мициноксима.

Йз,5 r (6,67 ммоля) эритромицин оксима, 1,26 г (8,64 ммоля) бензоилхлорида и 2,5 г бикарбоната натрия ййучают как описано в примере 1, 4,15 r (73%) монобензоата, т.пл. 40

150 152 С..

Вычислено,%t С 61,95; Н 8,53, И 3,28

С44 Н12 М20И

Зайдено,%: С 61,72 H 8,28; 45

N. 3i 36.

Пример 5. Ионометилсукцинат эритромициноксима.

Из 5 r (6,67 ммоля) эритромицин-, оксима, 1,008 r (6,67 ммоля) хлор" И) ангидрйда сложного метилового эфира янтарной кислоты и 2,5 r бикарбоната

:натрия получают как описано в примере 1, 4,1 г (70,9В) монометил сукцината, т.пл. 108-ll24C;

Вычислено,oã :С 58,45; Н 8,76;

N 3,25

С4 Н„И О 6

Найдено, Ъ С. 58, 80 > Н. 8, 70

N 3,54

Пример, 6. Моноэтилсукцинат

" эрйтромициноксима.

Из 5 г (6, 67 ммоля) эритромициноксима, 1,098 r (6,67 смоля) хлорангидрида сложного этилового эфира янтарной кислоты и 2,5 r бикарбонат натрия получают как описано в приме- ре 1, 4,23,r (72,53) моноэтилсукцината, т.пл. 99-102 С.

Вычислено,%: С 58,83, Н 8,76;

И 3,19 с н76 и,о„ь

Найдено,Ъ: С 58,57; Н 9,14;

N 3,38

П р и и е р 7. Ионометиладипат зритромициноксима.

Нз 5 r (б, б 7 ммоля) эритромициноксима, 1, 19 г (6, б 7 ммоля) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 r бикарбоната натрия получают как описано в примере 1, 4,5 r (76%) монометиладипата, т.пл. 89-94 С, Вычислено,Ъ: С 59,30; Н 8,82;

N 3/14

r,„Н.,8 Ы,О„

Найдено,Ъ: С 59,06; Н 8,60;

N 3,24

Пример 8. Ионозтиладипат эритромнциноксима.

Иэ 5 г (6,67 ммоля) эритромициноксима, 1„28 г (6,67 ммоля) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 2,5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 1, 4,8 r (79,38) мотоэтил- . адипата, т.пл. 82-.86 С °

Вычислено,Ъ: С 59,71; H 8,91;

N 3,10

С Нв,ИО„

Найдено,Ъ: С 59,52; Н 8,661

N 3,01

П р и и е р 9. Биспропионат эритромициноксима.

К суспензии 5 г (6,67 ммоля) зритромициноксима в 100 мл безводного ацетона прибавляют 5 г (59,4 ммоля) бикарбоната натрия, добавляют rio каплям 1,596 г(17,29ммоля) пропионилхлорида в 50 мл безводного ецетона в течение часа. Эатем перемешивают 8 час и кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры и фильтрования к Фильтрату прибавляют раствор 5 r бнкарбоната натрия в 250 мл воды, экстрагируют один раз 100 мл и два раза по 50 мл эфира. Эфирные экстрак-. ты сушат над безводным сульфатом натрия Фильтруют и простой эфир испа ряют в вакууме досуха.

Кристаллизуют продукт из ацетона при добавлении воды. Выход 4,49 г . (78,2В), т.йл. 196-202 С.

Вычислено,В: С 59,97; Н 8,90;

N 3,25

° С и- 6 Nq Oig

Найдено,%: С 59,36; Н 8,71;

N 3,34

Пример 10. Биспальмитат эритромициноксима.

Нз 5 г (6,67 ммоля) зритромициноксима, 4,5 r (16,38 ммоля) пальмитоилхлорида и 5 r бикарбоната натрия

664568

Сбо 4р@ Нг Ол

Найдено,Ъ: С 68,11; Н 10,41; 5

N 2,66

Пример 11. Бисстеарат эритромициноксима.

Из 5 г (6,67 ммоля) эритромициноксима, 5,0 г (16,62 ммоля) стеароил- )0 хлорида и 5 r бикарбоната натрия получают как описано в примере 9, 6,2 г (72,6%) бисстеарата, т.пл. 63,566,5 С .

Вычислено,%: С 68,40; Н 10,70

N 2,18

20

С И„, И,О,, Найдено,Ъ: С 60,25; Н 8,30;

ЗО N 290.

Формула изобретения

Составитель, Г. Коннова

Редактор Р. Антонова Техред Л. Рлферова Корректор A. Гриценко

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Заказ 2853/57

Филиал ППП Патент". г. Ужгород, ул. Проектная, 4 получают как описано в примере 9, 6,31 г (77%) биспальмитата, т.пл.6872 С, Вычислено,Ъ: С 67,61; Н 10,52;

N 2,29

С7 Н в НдО з

Найдено,Ъ: С 68,57; Н 10,55;

N 2,22

Пример 12. Бисбензоат эритромициноксима.

Из 5 r (6,67 ммоля) эритромициноксима, 2,52 г (17,28 ммоля) бензоилхлорида и 5 r бикарбоната натрия получают как описано в примере 9, 4,75 г (74%) бисбензоата, т.пл. 193196 С.

ВычисленоуЪ С 64рOOJ Н 8у01у

Н 2,92

С, Ны 1,О„

Найдено,Ъ: С 64,21; Н 8,19;

ы 2,86.

Пример 13. Бисметилсукцинат эритромициноксима.

Из 5 r (6,67 ммоля) эритромициноксима 2,424 г (16,1 ммоля) хлорангидрида сложного метилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 9, 5,18 г (79,5Ъ) бисметилсукцината, т.пл. 173-176 С.

Вычислено,Ъ: С 57,74„ Н 8,25;

N 2,86

С41 Нзо И,О,е

Найдено,Ъ: С 57,55; H 8,55;

N 3,16.

Пример 14. Бисэтилсукцинат эритромициноксима.

Из 5 г (6,67 ммоля) эритромициноксима 2,649 r (16,1 ммоля) хлорангидрида сложного этилового эфира янтарной кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 9, .4,92 г (73,4Ъ) бисэтилсукцината, т.пл. 160-162 С.

В

Вычислено,%4 С 58,54 Н 8,42

И 2,78

С4,Н@а И,О,в

Найдено,%: С 58,31; Н 8,204

N 2,93.

Пример 15. Бисметиладипат эритромициноксима.

Из 5 r (6,67 ммоля) эритромициноксима 2,86 r (16,1 ммоля) хлорангидрида сложного метилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают как описано в римере 9, 5 25 г {76,2%) бисметил-. адипата, т.пл. 78-83 С.

Вычислено,4: С 59,28; .Н 8,59<

N 2,71

Csi NasNzO

Найдено,%: С 59,23; Н 8,83;

N 3,00.

Пример 16. Бисэтиладипат эритромициноксима.

Из 5 г (6,67 ммоля) эритромициноксима 3,1 r {16,1 ммоля) хлорангидрида сложного этилового эфира адипиновой кислоты и 5 г бикарбоната натрия получают как описано в примере 9, 5,68 г (80,1%) бисэтиладипата, т.пл. 72-76 С.

Вычислено,%: С 59,89; Н 8,17;

N 2,64.

1. Способ получения ацилпроизвод- ных эритромициноксима, о т л и ч а юшийся тем, что эритромициноксим подвергают взаимодействию с хлорангидридом алифатической или ароматической монокарбоновой кислоты общей формулы RCOCI, где R, — алкил

С - Сд или фенил, или хлорангидридом сложйого эфира дикарбоновой кислоты общей формулы CICO (CH )„ COOR где

R — низший алкил и n — целое чйсло от 1 до 4, в инертном органическом растворителе в присутствии соли щелочного металла.

2. Способ по п. 1, î I л и ч а юшийся тем,, что в качестве соли щелочного металла используют бикарбонат натрия °

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии, Л., 1960, с. 245.